雙環(huán)醇治療非酒精性脂肪性肝病療效觀察

廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（530021）廖柏明

近年來，由于飲食結(jié)構(gòu)和生活方式改變，非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）發(fā)病率迅速上升。美國、西歐、日本等國和地區(qū)的普通人群NAFLD患病率為10%～24%，肥胖癥患者患病率高達(dá)57%～74%[1]，NAFLD已成為西方發(fā)達(dá)國家慢性肝病的首要病因，在我國已成為僅次于慢性病毒性肝炎的第二大肝病[2][3]。本研究采用雙環(huán)醇片治療NAFLD患者，取得較好效果，現(xiàn)報(bào)道如下:

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合2006 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組《非酒精性脂肪性肝病診療指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.2 一般資料 60 例符合非酒精性脂肪性肝病患者均為2008年1月～2010年10月廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診或病房患者。按入選順序以隨機(jī)數(shù)目表隨機(jī)分為兩組，觀察組30例，男23例，女7例，年齡15～66歲，平均42. 8歲。對(duì)照組30例，男25例，女5例，年齡16～ 68歲，平均41.9歲。兩組間性別、年齡、肝功能、血脂水平等經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理無顯著性差異，組間均衡性良好，具有可比性。

1.3 治療方法 兩組均予適當(dāng)休息和運(yùn)動(dòng)；控制飲食，以低脂肪、低碳水化合物、高蛋白質(zhì)飲食為主等基礎(chǔ)治療。治療組口服雙環(huán)醇片（百賽諾，北京協(xié)和藥廠）每次2粒（每粒25mg），tid；對(duì)照組給予維生素C（廣西南寧百會(huì)藥業(yè)），每次2片（每片100mg），tid，療程均12周。

1.4 觀察指標(biāo) 癥狀變化：肝區(qū)脹痛或刺痛，右上腹不適，乏力等；血脂變化：甘油三脂（TG）、總膽固醇（TC）；肝功能指標(biāo)變化：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）。

1.5 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 顯效：臨床癥狀及體征好轉(zhuǎn)或基本消失，TC下降≥20%，TG下降≥30%，肝功能恢復(fù)正常；有效：臨床癥狀或體征好轉(zhuǎn)，TC下降10%～20%， TG下降20%～30%和（或）肝功能恢復(fù)正常標(biāo)準(zhǔn)；無效：未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS13.0 統(tǒng)計(jì)分析軟件，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 治療組3 0 例中，顯效16例（53.33%），有效10例（33.33%），無效4例（13.33%），總有效率86.66%；對(duì)照組30 例中，顯效7例（23.33%），有效4例（13.33%），無效19例（63.33%），總有效率36.66%。兩組總有效率有顯著性差異（P<0.05）。

2.2 兩組治療前后血脂變化和肝功能比較 見附表1。

2.3 不良反應(yīng) 治療過程中，各組均無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是指除酒精和其他明確損害因素所致的，以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合征，包括單純性脂肪肝以及由其演變的脂肪性肝炎（NASH）和肝硬化。近年來隨著人們生活習(xí)慣和飲食結(jié)構(gòu)的改變，其發(fā)病率逐漸升高[6]。

附表1 兩組治療前后血脂變化和肝功能比較(x±s)

NAFLD目前發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，大多數(shù)學(xué)者接受的是“二次打擊”假說[7]：第一次打擊指各種原因如肥胖、2 型糖尿病或胰島素抵抗等導(dǎo)致游離脂肪酸（FFA）增加，當(dāng)肝臟FFA 轉(zhuǎn)出甘油三酯的功能達(dá)到飽和時(shí)，過量的FFA 使肝內(nèi)脂肪酸利用減少，甘油三酯的合成能力增強(qiáng)，極低密度脂蛋白（VLDL）的合成分泌障礙，導(dǎo)致甘油三酯在肝細(xì)胞內(nèi)沉積，引起脂肪肝。第二次打擊是由于氧化應(yīng)激所致，氧化應(yīng)激引起肝細(xì)胞膜脂質(zhì)的過氧化，隨后通過炎癥因子及激活星形細(xì)胞而啟動(dòng)纖維化。

臨床上針對(duì)第一次打擊曾使用降脂藥物來治療NAFLD，但由于大多數(shù)降脂藥物本身具有一定的肝損作用，且不能有效改善肝內(nèi)脂質(zhì)沉積，而且停藥引起反彈，因而限制了其在NAFLD中的應(yīng)用[8]。雙環(huán)醇片（商品名: 百賽諾） 系中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所研制的具有國際自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的國家一類化學(xué)新藥。研究表明[9]，雙環(huán)醇可誘導(dǎo)肝臟乙醇脫氫酶( ADH )活性，加速乙醇乙醛代謝，且能增加肝臟中抗氧化物谷胱甘肽( GSH )含量，提高機(jī)體抗氧化能力，保護(hù)肝細(xì)胞；雙環(huán)醇可調(diào)控高密度脂蛋白( HDL） 、低密度脂蛋白( LDL） 水平，加速脂肪轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)脂肪降解，達(dá)到治療脂肪肝的作用。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中[10]，雙環(huán)醇可使四環(huán)素誘發(fā)的小鼠脂肪肝肝臟小泡性脂肪變和水樣變明顯改善，明顯改善肝臟脂質(zhì)堆積和血脂異常，可通過提高肝線粒體脂肪酸氧化速率，促進(jìn)脂質(zhì)的氧化代謝，可通過提高VLDL自肝臟的分泌速率，從而減少肝中TG 堆積。本研究中治療組使用雙環(huán)醇治療12周后，TG和TC明顯改善（P<0.05），而對(duì)照組治療前后TG和TC無明顯改善（P>0.05），說明雙環(huán)醇對(duì)脂肪性肝病的治療是有效的。

針對(duì)由于氧化應(yīng)激而啟動(dòng)肝纖維化的第二次打擊，雙環(huán)醇也是有良好的效果。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，雙環(huán)醇對(duì)刀豆蛋白A（Con A）引起的小鼠肝細(xì)胞核DNA損傷有保護(hù)作用[11]，對(duì)四氯化碳、D-氨基半乳糖胺、對(duì)乙酰氨基酚引起的小鼠急性肝損傷的轉(zhuǎn)氨酶升高、小鼠免疫性肝炎的轉(zhuǎn)氨酶升高均有降低作用，肝臟組織病理形態(tài)學(xué)損害有不同程度的減輕作用[12][13]。研究表明[14]，雙環(huán)醇可通過調(diào)控肝細(xì)胞中相關(guān)基因的表達(dá)，在維持細(xì)胞穩(wěn)定、促進(jìn)損傷細(xì)胞修復(fù)及提高機(jī)體免疫力方面有一定的作用。雙環(huán)醇可減輕慢性肝臟炎癥，保護(hù)肝臟細(xì)胞免受損傷而使膠原合成和分泌減少，同時(shí)促進(jìn)膠原降解和吸收來抑制纖維化的形成和發(fā)展[15]。因此，雙環(huán)醇能有效緩解NAFLD中氧化應(yīng)激及脂質(zhì)過氧化的第二次打擊，起到保護(hù)肝細(xì)胞的作用。另外，雙環(huán)醇可通過清除氧自由基等毒性物質(zhì)維持肝細(xì)胞膜與線粒體的穩(wěn)定，抗正常肝細(xì)胞的凋亡與壞死，從而降低血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶、減輕肝組織的炎癥壞死和脂肪變性[16]。本資料中治療組使用雙環(huán)醇治療12周后，ALT和AST較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

結(jié)果顯示：雙環(huán)醇不僅能降低TG和TC，減輕肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的脂肪貯積，達(dá)到降脂和糾正糖脂代謝紊亂的作用；還能降低ALT和AST，促進(jìn)受損肝細(xì)胞的修復(fù)。 改善患者的臨床癥狀，對(duì)于NAFLD 有較好療效，且無明顯不良反應(yīng)發(fā)生，可作為治療NAFLD的藥物。由于本研究納入病例數(shù)有限，仍有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。