加替沙星片溶出度測(cè)定條件的研究

北京市房山區(qū)藥品檢驗(yàn)所（102400）吳小霞 李靈

加替沙星(Gatifloxacin) 是新一代的氟喹諾酮類抗生素，主要有注射劑和口服片劑兩種劑型。片劑在體內(nèi)吸收受到溶出速度的限制，即溶解是吸收的限速過程。溶出度也常作為間接控制生物有效性的指標(biāo)，因此，筆者對(duì)所抽取品種加替沙星片進(jìn)行了溶出度測(cè)定方法的評(píng)價(jià)與探索研究。

1 材料

1.1 儀器ADFC-8MC自動(dòng)溶出取樣系統(tǒng)（天津天大天發(fā)科技有限公司）；TU-1800PC型紫外分光光度儀（北京普析通用儀器有限責(zé)任公司）；CP225D電子天平（賽多利斯）。

1.2 試藥 加替沙星片（四川珍珠制藥有限公司，批號(hào)100201017），加替沙星對(duì)照品（中國(guó)藥品生物制品檢定所，130518-200402，97.2%）。

2 方法與結(jié)果

2.1 溶出度測(cè)定方法[1]采用國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的WS1-（X-100）-2006Z 中的方法進(jìn)行測(cè)定：取加替沙星對(duì)照品制成每1ml含加替沙星10μg 的溶液，在波長(zhǎng)325nm處測(cè)定吸光度A標(biāo)；加替沙星片溶出后制成每1ml含加替沙星10μg 的溶液，在波長(zhǎng)325nm處測(cè)定吸光度A樣，（若最大吸收波長(zhǎng)發(fā)生改變，則改為采用測(cè)定最大吸收波長(zhǎng)處的吸光度），采用以下公式進(jìn)行計(jì)算：W標(biāo)的單位為mg

附表1 加替沙星片溶出條件三種因素水平設(shè)定表

附表2加替沙星片溶出條件優(yōu)選正交設(shè)計(jì)方案結(jié)果

附圖 加替沙星片溶出因素水平趨勢(shì)

2.2 因素水平設(shè)定[2]設(shè)定了轉(zhuǎn)速、取樣時(shí)間、溶出介質(zhì)三種因素，考察其對(duì)溶出度的影響，與標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行比較，對(duì)每種因素取三種水平，因素水平設(shè)定見附表1。

2.3 溶出條件優(yōu)選正交設(shè)計(jì)方案及結(jié)果 根據(jù)因素水平設(shè)定條件，采用L3/3正交設(shè)計(jì)表設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案，以加替沙星片溶出度做為評(píng)價(jià)指標(biāo)，結(jié)果見附表2。

從附表2可見，實(shí)驗(yàn)8 A3B2C1（轉(zhuǎn)速100min，取樣時(shí)間45min，溶出介質(zhì)為鹽酸溶液（9→1000）最好，溶出度值最高。按照極差值R越大，該因素的影響越大，由上表可以看出各因素影響次序由大至小為A>B>C，即轉(zhuǎn)速影響最大，取樣時(shí)間次之，介質(zhì)影響最小。

2.4 加替沙星片溶出因素水平趨勢(shì)分析 根據(jù)附表1結(jié)果繪制加替沙星片溶出因素水平趨勢(shì)圖，見附圖1。

從各因子的水平平均值看，最優(yōu)方案應(yīng)該為A3B3C1，即轉(zhuǎn)速100轉(zhuǎn)/min，取樣時(shí)間60min，溶出介質(zhì)為鹽酸溶液（9→1000），與現(xiàn)行方法（轉(zhuǎn)速100轉(zhuǎn)/min，取樣時(shí)間45min，溶出介質(zhì)為鹽酸溶液（9→1000）相比僅取樣時(shí)間有所不同。

根據(jù)趨勢(shì)圖可以看出轉(zhuǎn)速在50～100轉(zhuǎn)/min范圍內(nèi)，溶出效果越來越好。100轉(zhuǎn)/min明顯優(yōu)于80轉(zhuǎn)/min和50轉(zhuǎn)/min；取樣時(shí)間方面，45min和60min差別不大，而且比30min有明顯提高，考慮到實(shí)驗(yàn)操作的方便性，采用45min取樣是比較合理的；對(duì)于溶出介質(zhì)方面，三種溶出介質(zhì)中，0.1mol/L NaOH效果最差，鹽酸溶液（9→1000）和十二烷基硫酸鈉（1%）-鹽酸溶液（9→1000）效果相差甚微，但是后者于前者相比增加了十二烷基硫酸鈉，這就增加了實(shí)驗(yàn)成本和操作步驟，所以選用鹽酸溶液（9→1000）作為溶出介質(zhì)是更為合理。

綜上所述，從三個(gè)因素的考察結(jié)果來看目前現(xiàn)行加替沙星片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中溶出度的測(cè)定方法（A3B2C1）是科學(xué)合理的，進(jìn)一步改進(jìn)的意義不大。

3 討論

溶出度試驗(yàn)裝置是模擬人體消化道器官，轉(zhuǎn)籃和漿板及轉(zhuǎn)速是模擬胃部和小腸的蠕動(dòng)，溶出介質(zhì)就是模擬人體內(nèi)體液。

本實(shí)驗(yàn)中，除附表1所列三種溶出介質(zhì)，還考察了水和pH6.8磷酸緩沖溶液。水、0.1mol/L NaOH和pH6.8磷酸緩沖鹽中加替沙星的最大吸收波長(zhǎng)發(fā)生改變，推測(cè)是由于pH影響造成的，因?yàn)楸緦?shí)驗(yàn)沒有將波長(zhǎng)作為一個(gè)因素加以考察，所以在此不再深入探討。

本實(shí)驗(yàn)溶出介質(zhì)涵蓋了酸性、堿性、和在酸性介質(zhì)中添加表面活性劑的情況。

從前面所得結(jié)論中不難發(fā)現(xiàn)介質(zhì)0.1mol/L NaOH中加替沙星片溶出度很低，另一方面實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)以0.1mol/L NaOH為介質(zhì)的溶出實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，在轉(zhuǎn)藍(lán)中加替沙星片呈團(tuán)塊乳狀物，因此推斷加替沙星片在堿性條件下溶解度最差，不易制成腸溶衣片。