蚓激酶國(guó)內(nèi)研究文獻(xiàn)回顧

華北電網(wǎng)有限公司北京電力醫(yī)院（100073）唐亞娟

首都醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)?fù)興醫(yī)院（100038）陶天偉

百奧蚓激酶作為中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所自主研制的國(guó)內(nèi)第一個(gè)口服降纖生物藥品，國(guó)內(nèi)臨床用藥已有20多年。大量的臨床研究表明，蚓激酶具有較好的臨床價(jià)值，目前已廣泛應(yīng)用于臨床，并越來(lái)越多地用在心腦血管、內(nèi)分泌、呼吸系統(tǒng)等疾病的預(yù)防和治療中。筆者通過(guò)收集1994年以來(lái)國(guó)內(nèi)醫(yī)學(xué)期刊發(fā)表的有關(guān)蚓激酶的研究文章，對(duì)其進(jìn)行回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 1994年1月～2009年6月所有發(fā)表在醫(yī)學(xué)期刊CHKD的有關(guān)蚓激酶文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)篩選 納入標(biāo)準(zhǔn)：所有關(guān)于蚓激酶的病例報(bào)告、臨床研究性文獻(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室研究性文獻(xiàn)，并必須在文獻(xiàn)標(biāo)題或文章中有“百奧蚓激酶”字樣的文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；在標(biāo)題或文章中注明是其他廠家生產(chǎn)蚓激酶的文獻(xiàn)；沒(méi)有注明生產(chǎn)廠家的文獻(xiàn)。

1.3文獻(xiàn)資料收集 首先對(duì)收集到的文獻(xiàn)進(jìn)行分類：分實(shí)驗(yàn)室研究性文獻(xiàn)、臨床綜述性文獻(xiàn)、臨床觀察性文獻(xiàn)、回顧性文獻(xiàn)；再閱讀全文，記錄每篇文獻(xiàn)的發(fā)表期刊、年限、第一作者、回顧性研究文獻(xiàn)、臨床觀察性文獻(xiàn)、觀察病例數(shù)、患者年齡、性別、疾病病程、用藥療程、合并用藥情況、觀察指標(biāo)、結(jié)果和有效率、不良反應(yīng)發(fā)生情況等資料。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果與分析

2.1 文獻(xiàn)納入情況 共檢索到174篇文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀標(biāo)題、治療方法或文中，排除49篇注明使用的蚓激酶是其他生產(chǎn)廠家的文獻(xiàn)，33篇沒(méi)有注明使用的蚓激酶生產(chǎn)廠家的文獻(xiàn)，共獲得文獻(xiàn)92篇使用的是百奧企業(yè)生產(chǎn)的蚓激酶文獻(xiàn)，并按性質(zhì)分類（見(jiàn)附表1）；再對(duì)92篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，因本次主要研究臨床用藥治病的療效，所以又將實(shí)驗(yàn)性研究文獻(xiàn)和臨床綜述文獻(xiàn)排除。對(duì)臨床觀察和回顧性文獻(xiàn)共54篇進(jìn)行詳細(xì)資料統(tǒng)計(jì)分析。針對(duì)文獻(xiàn)研究的用藥治療的疾病進(jìn)行分類。見(jiàn)附表2。

2.2 54篇文獻(xiàn)資料

2.2.1 發(fā)表期刊及年限情況 54篇文獻(xiàn)共發(fā)表在核心期刊7篇，省、市級(jí)期刊41篇，學(xué)院學(xué)報(bào)4篇，醫(yī)學(xué)導(dǎo)報(bào)1篇，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)資訊1篇。其中首都醫(yī)藥雜志27篇，中國(guó)新藥雜志2篇，中國(guó)基層醫(yī)藥雜志2篇，其余均為1篇。發(fā)表年限見(jiàn)附表3。

附表1 根據(jù)文獻(xiàn)性質(zhì)分類 （單位：篇）

附表2 根據(jù)用藥治療的疾病對(duì)文獻(xiàn)分類（單位：篇）

2.2.2 病例資料 納入病例的文獻(xiàn)中治療急性腦梗死文獻(xiàn)最多共27篇，基本上在控制顱內(nèi)壓、血壓基礎(chǔ)上，在急性期內(nèi)除與1～2種活血化瘀中藥制劑聯(lián)合用藥外，只應(yīng)用百奧蚓激酶膠囊一種抗凝、降纖酶制劑，經(jīng)過(guò)最少14天的治療后，總有效率在80%以上，神經(jīng)功能受損情況得到明顯改善。對(duì)于過(guò)了急性期的腦梗死病例，最長(zhǎng)病程為發(fā)病3年，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加針灸治療，服用蚓激酶膠囊，與服用阿司匹林片對(duì)比，經(jīng)過(guò)最長(zhǎng)3個(gè)月的治療，有效率在78%以上（見(jiàn)附表4）。蚓激酶膠囊輔助治療其他心血管疾病的文獻(xiàn)有13篇，主要針對(duì)不穩(wěn)定心絞痛疾病，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加服蚓激酶膠囊，與對(duì)照組比較，心絞痛發(fā)作次數(shù)和服用硝酸甘油片的量都有明顯減少，總有效率達(dá)95.24%；對(duì)冠心病心絞痛、慢性肺源性心臟病急性發(fā)作期患者高凝狀態(tài)等疾病的治療也能得到有效改善（見(jiàn)附表5）。

附表3 1996年～2009年6月文獻(xiàn)年度發(fā)表量

蚓激酶膠囊輔助治療糖尿病患者合并并發(fā)癥的文獻(xiàn)有10篇，以治療合并下肢動(dòng)脈閉塞癥、糖尿病足和糖尿病性周圍神經(jīng)病變?yōu)橹?，一般需要用藥一個(gè)月以上，但療效還是顯著的，最高可達(dá)到97%（見(jiàn)附表6）。

3 討論

3.1 對(duì)急性腦梗死及其他心血管方面疾病的作用 蚓激酶屬于一種具有纖溶活力的絲氨酸蛋白酶，其抗栓作用機(jī)制為：①與纖維蛋白原有選擇性親和力，可直接水解纖維蛋白原，產(chǎn)生可溶性纖維蛋白原降解產(chǎn)物，降低纖維蛋白原含量。②通過(guò)促進(jìn)纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，激活纖溶系統(tǒng)，增強(qiáng)內(nèi)源性纖溶活力。③能降低血小板聚集率，改變血液流變學(xué)指標(biāo)[1][2]。而血漿內(nèi)皮素是新近發(fā)現(xiàn)的一種血管收縮肽，具有強(qiáng)烈而持久收縮血管作用，對(duì)冠狀動(dòng)脈的收縮作用最強(qiáng)[3]。不穩(wěn)定性心絞痛患者在心絞痛發(fā)作時(shí)，其血漿內(nèi)皮素水平顯著升高，隨著癥狀的改善，內(nèi)皮素也趨于下降。血漿內(nèi)皮素升高反映UAP患者血管內(nèi)皮受損[4]。雖然蚓激酶使內(nèi)皮素下降的機(jī)理尚不清楚，可能是因缺氧、兒茶酚胺水平增高而引起，均可促使內(nèi)皮素前體mRNA的表達(dá)[5]。

納入本病例的27篇治療急性腦梗死的文獻(xiàn)和13篇治療其他心血管疾病的文獻(xiàn)，通過(guò)1488名患者服用百奧蚓激酶膠囊的臨床觀察和研究證實(shí)了上述觀點(diǎn)，說(shuō)明蚓激酶膠囊口服作用肯定，能在腦梗死后干預(yù)凝血，并在一定程度促進(jìn)纖溶活性，糾正腦梗死后凝血和纖溶異常；可改善缺血區(qū)的供血、供氧，可有效減少心絞痛發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時(shí)間、減少硝酸甘油的用量，從而提高心血管疾病患者的生活質(zhì)量。

附表4 蚓激酶膠囊治療急性腦梗死患者詳細(xì)資料

附表5 蚓激酶膠囊輔助治療其他心血管疾病詳細(xì)資料

3.2 對(duì)糖尿病并發(fā)癥治療的作用 糖尿病下肢動(dòng)脈閉塞癥、糖尿病足等疾病均是糖尿病慢性并發(fā)癥，主要由外周神經(jīng)病變、微循環(huán)障礙以及下肢動(dòng)脈粥樣硬化閉塞缺血所致，微血管病變的特點(diǎn)主要為毛細(xì)血管基底膜增厚、微血管瘤形成造成的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)運(yùn)輸和利用障礙等；大血管病變主要表現(xiàn)為內(nèi)膜粥樣硬化和中層鈣化[6]。早期主要表現(xiàn)為足冰涼、麻木、行蟻感、痛溫覺(jué)和觸覺(jué)減退、膚色改變等，后期可有足背動(dòng)脈不能捫及、間歇性跛行、下肢肌肉痙攣萎縮等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)靜息痛、潰瘍、壞疽等，致殘、致死率高[7]。據(jù)報(bào)道，5%的患者在確診為糖尿病1年內(nèi)有周圍神經(jīng)血管病變出現(xiàn)，隨訪12年患病率增加到23%。早期診治，可以有效的改善周圍血管和神經(jīng)病變，延緩糖尿病足的發(fā)生發(fā)展，使致殘率降低[8]。有研究表明，蚓激酶具有顯著的降低血小板聚集、降低血粘度、溶栓和改善微循環(huán)的作用[9]。

納入本病例的10篇關(guān)于治療糖尿病并發(fā)癥的文獻(xiàn)，通過(guò)395例患者口服百奧蚓激酶膠囊的臨床觀察和研究表明，蚓激酶對(duì)早期干預(yù)治療糖尿病并發(fā)癥，延緩其發(fā)展，減少致殘率，具有重要的臨床意義。

3.3 對(duì)其他疾病的治療作用 納入本病例的治療其他疾病文獻(xiàn)：治療急性胰腺炎1篇[10]、治療原發(fā)性腎病綜合癥1篇[11]、治療動(dòng)脈閉塞癥1篇[12]、聯(lián)合尼莫地平治療血管性癡呆1篇[13]，在常規(guī)治療下，分別口服蚓激酶膠囊、與強(qiáng)的松片比較、與尼莫地平聯(lián)合，療程6周以上，均受到良好效果。

3.4 不良反應(yīng) 在文獻(xiàn)中明確指出發(fā)生不良反應(yīng)的有8篇共20例：8例惡心不適、嘔吐3例、皮疹5例、皮膚瘙癢3例、頭暈1例。54篇文獻(xiàn)共觀察病例2530例，不良反應(yīng)發(fā)生率為0.7%，但這個(gè)數(shù)字不準(zhǔn)確，因大多數(shù)文獻(xiàn)沒(méi)有提到不良反應(yīng)，還有5篇文獻(xiàn)只提到有輕微不良反應(yīng)發(fā)生、或患者可耐受、或不影響治療等，沒(méi)有具體數(shù)字，沒(méi)有肝腎功能損害、沒(méi)有出現(xiàn)出血傾向。今后在臨床觀察中，應(yīng)注意準(zhǔn)確觀察、統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)的發(fā)生，這樣對(duì)臨床用藥研究更有實(shí)際意義。

總之，多年的臨床觀察和研究表明，蚓激酶對(duì)腦梗死、冠心病心絞痛、糖尿病并發(fā)癥、腎病綜合征、肺心病等常見(jiàn)病的治療作用是肯定的，且不良反應(yīng)小，是一種安全、有效的降纖藥品。

附表6 蚓激酶膠囊治療糖尿病并發(fā)癥資料