腦利鈉鈦在多種疾病進(jìn)程中的綜合評(píng)估作用

武彩娥

利鈉肽是心血管系統(tǒng)分泌的肽類，其主要功能是調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)的穩(wěn)定，隨著利鈉肽類基礎(chǔ)研究的深入和其臨床應(yīng)用的拓展，人們發(fā)現(xiàn)利鈉肽系統(tǒng)的作用并不僅局限于利尿、利鈉、舒張血管，還具有抗心肌纖維化、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、脂肪生成等多種作用。

利鈉肽系統(tǒng)起碼由3個(gè)配體及其受體組成［1］:心房利鈉肽(atrial natriuretic peptide，ANP)，腦利鈉肽或B型利鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)和 C型利鈉肽(C－type natriuretic peptide，CNP)，及其利鈉肽受體(natriuretic peptide receptor，NPR)，包括鳥苷酸環(huán)化酶A受體(guanylate cyclase A，NPR－A)，鳥苷酸環(huán)化酶B受體(guanylate cyclase B，NPR－B)和清除作用 C 受體(NPR－C)。ANP、BNP 和 CNP 這 3個(gè)配體都有受體選擇性。ANP為鈉尿肽的原型，主要由心房，也可以由心室及中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生，并分泌入循環(huán)，作為一種心臟激素。CNP主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和垂體［2］，心臟和血漿難以測(cè)量。BNPs是近年來研究及應(yīng)用較為廣泛的心臟激素，越來越多的資料表明，血漿BNPs水平是集血流動(dòng)力學(xué)異常、炎癥和預(yù)后狀態(tài)的綜合指標(biāo)。下面就BNPs基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用方面進(jìn)行綜述。

1 BNPs的基礎(chǔ)研究

BNPs包括了BNP及其代謝產(chǎn)物BNP前體(proBNP)、氨基末端proBNP(NT－proBNP)。BNP 首先是從豬腦分離而出，因物種不同其分子大小不同。在人和鼠類，產(chǎn)生BNP最重要的位置是心室，BNP也可作為心臟激素釋放入循環(huán)系統(tǒng)。BNP的基因存在于1號(hào)染色體短臂的末端，它包括3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)顯子。BNP通過與內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞、腎臟內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞上的NPR－C結(jié)合發(fā)揮作用或被清除。proBNP由108個(gè)氨基酸組成，存在于心室肌的一些分泌顆粒中。通常當(dāng)心室肌受到牽張或室壁壓力增大時(shí)，儲(chǔ)存的proBNP即分泌釋放，并很快分解為無活性的由76個(gè)氨基酸組成的NT－proBNP和有內(nèi)分泌活性的32個(gè)氨基酸組成的BNP。多種因素調(diào)節(jié)BNP基因表達(dá)和分泌，如血管緊張素Ⅱ、內(nèi)皮素、細(xì)胞因子尤其是白細(xì)胞介素 1β(interleukin－1beta)、促心肌素1以及白血病抑制因子等。NPR－A大量存在于大血管，BNP通過與具有高度親和力的靶細(xì)胞表面受體NPR－A相互作用，發(fā)揮利鈉、利尿、降壓及舒張平滑肌的作用，是腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)的天然拮抗劑，也可抵制后葉加壓素及交感神經(jīng)的保鈉、保水、升壓作用。除此之外，BNP還通過細(xì)胞外信號(hào)相關(guān)酶的信息系統(tǒng)抑制纖維化反應(yīng)，如抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的細(xì)胞分化和膠原、纖連蛋白的產(chǎn)生，對(duì)心肌纖維化有直接的抑制作用。

生理狀態(tài)下，正常人群的血漿BNP水平大約為血漿ANP水平的1/6，BNP從循環(huán)中清除的速度也明顯慢于ANP。年齡、性別、遺傳因素均可以影響B(tài)NP的水平。NT－proBNP主要在腎臟清除。由于BNP分子量小、體內(nèi)半衰期短(22 min)、體外穩(wěn)定性差，在EDTA抗凝血漿中，室溫2 h下降20%、4 h就迅速降解、4℃ 24 h降解、－20℃半衰期可以延長(zhǎng)至48 h。因此標(biāo)本采集后應(yīng)立即冰浴送檢、4℃離心、上機(jī)后0.5 h完成檢測(cè)。

2 BNPs在心血管疾病中的臨床意義

在心力衰竭(心衰)、腎功能衰竭(腎衰)、高血壓、感染和炎癥等病理狀態(tài)下，不僅BNP分泌顯著，而且BNP從循環(huán)中清除的速度也受到不同程度的影響，從而導(dǎo)致其血漿水平的顯著升高。近年來，隨著BNP臨床應(yīng)用的擴(kuò)展，發(fā)現(xiàn)許多影響心臟整體功能、心肌功能的疾病，均伴隨有 BNP或其代謝產(chǎn)物NT－proBNP 的升高。

2.1 BNPs與冠心病 BNP的水平可以作為評(píng)價(jià)冠心病、心絞痛患者冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度、心絞痛危險(xiǎn)分層和心功能分級(jí)的輔助指標(biāo);當(dāng)發(fā)生心肌梗死時(shí)，血漿BNP升高，楊躍進(jìn)等［3］隨訪了264例急性心肌梗死(AMI)，同時(shí)評(píng)價(jià)肌酸激酶同工酶(CK－MB)、BNP等指標(biāo)作為預(yù)測(cè)死亡的價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與傳統(tǒng)指標(biāo)相比，BNP水平能夠預(yù)測(cè)AMI患者心源性死亡的風(fēng)險(xiǎn)，且預(yù)測(cè)作用最佳。最近的證據(jù)也表明:血漿BNP水平微小的升高是冠心病患者心臟事件和死亡的長(zhǎng)期危險(xiǎn)因子。

2.2 BNPs與充血性心衰 BNPs在心功能不全患者的診斷、治療和進(jìn)展評(píng)估方面發(fā)揮著越來越廣泛的作用。BNPs與血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)［4］，心衰存活分?jǐn)?shù)、心衰患者再住院的風(fēng)險(xiǎn)等顯著相關(guān)。充血性心功能不全患者，由于壓力及容量負(fù)荷的增加，心室壁受到拉伸，心房和心室的心肌細(xì)胞合成和釋放ANP、BNP增多，使循環(huán)中 ANP、BNP以及 N－末端的 NT－proBNP、NT－proANP 均增加。但是經(jīng)質(zhì)譜法檢測(cè)到的急性失代償心衰患者血液循環(huán)中BNP，與內(nèi)源性BNP的分子結(jié)構(gòu)略有差異，提示心衰患者血漿BNP活性可能下降或是已經(jīng)失活。急性心衰患者循環(huán)BNP水平不僅與心室壓力、容積負(fù)荷有關(guān)，而且也與NYHA功能分級(jí)有關(guān)，盡管通過BNP水平尚難以辨別心衰是失代償性還是代償性的。

基于BNP水平的心衰相關(guān)癥狀鑒別診斷表明:一系列非心臟因素也能夠?qū)е翨NP中度升高(血漿100～400 pg/ml)，因此，當(dāng) BNP或NT－proBNP升高時(shí)，仍然需要通過超聲心動(dòng)圖明確心衰的病因?qū)W。Bettencourt等［5］研究結(jié)果顯示，在心臟舒張功能不全缺乏合適診斷標(biāo)準(zhǔn)的情況下，檢測(cè)血漿BNP水平將有助于心臟舒張功能不全的診斷。但是，由于它對(duì)收縮性心衰和舒張性心衰兩者無鑒別意義，只有在排除了收縮性心衰的基礎(chǔ)上，BNP濃度的升高對(duì)舒張性心功能不全才有一定的診斷價(jià)值，故BNP應(yīng)與超聲心動(dòng)圖等其他檢查手段結(jié)合起來應(yīng)用。研究結(jié)果顯示:同對(duì)照組相比較，充血性心衰患者，尿液NT－proBNP分泌降低，并且與血漿NT－proBNP負(fù)相關(guān)。在充血性心衰患者，尿液NT－proBNP與腎血流量相關(guān)而不是與估測(cè)的腎小球?yàn)V過率相關(guān)。充血性心衰患者 NT－proBNP抬高需要從心肌負(fù)荷的增加和尿排泄的減少兩方面來解釋。

一般來說，急性呼吸困難病人BNP血漿水平＜100 pg/ml可以作為診斷急性心衰的負(fù)向預(yù)測(cè)值，然而，在＞20%的長(zhǎng)期穩(wěn)定的慢性心衰病人，可以觀測(cè)到正常水平的標(biāo)記物，也就是說，對(duì)心臟病人BNP水平升高并無嚴(yán)格特異性，同樣在慢性代償?shù)某溲孕墓δ懿蝗?，血漿BNP的變化缺乏敏感性［5］。

2.3 BNPs在圍手術(shù)期心腎功能狀態(tài)的預(yù)后評(píng)估 BNPs在圍手術(shù)期心腎功能預(yù)測(cè)方面有很大的價(jià)值［6］。在外科進(jìn)行心肺轉(zhuǎn)流術(shù)(cardiopulmonary bypass，CPB)病人，其術(shù)前及術(shù)后第3天BNP與CI有顯著的負(fù)相關(guān)，術(shù)前高水平的BNP是圍手術(shù)期心腎功能損害的潛在的危險(xiǎn)因子，術(shù)前及術(shù)后測(cè)量利鈉肽類能夠幫助預(yù)測(cè)心臟手術(shù)病人術(shù)后心臟功能和預(yù)后不良事件，而且，能夠進(jìn)一步提高常規(guī)危險(xiǎn)評(píng)估手段預(yù)測(cè)預(yù)后的水平。

2.4 BNP在心律失常發(fā)生及轉(zhuǎn)復(fù)中的預(yù)測(cè)價(jià)值 術(shù)前BNP或NT－proBNP水平能夠預(yù)測(cè)心臟外科手術(shù)后房顫發(fā)生的概率;聯(lián)合BNP、C反應(yīng)蛋白及前膠原還能夠評(píng)估心肌梗死后置入埋藏式心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫器患者發(fā)生室速的危險(xiǎn)。

Wozakowska－Kaplon 等［7］共 觀察了43例成功進(jìn)行電轉(zhuǎn)復(fù)的無心衰患者，與無房顫的對(duì)照組相比較，持續(xù)房顫患者的基礎(chǔ) NT－proBNP和BNP水平升高，電轉(zhuǎn)復(fù)24 h后，血漿BNP水平下降，而 NT－proBNP無明顯降低。在隨后的18月隨訪期間，21例(49%)患者仍維持竇性節(jié)律;在持續(xù)性房顫患者血漿NT－proBNP和BNP水平升高;竇性節(jié)律轉(zhuǎn)復(fù)和血漿BNP降低相關(guān)，而與NT－proBNP無關(guān)?；€水平的BNP和NT－proBNP并不能預(yù)測(cè)長(zhǎng)期竇性節(jié)律的保持［7］。

2.5 BNPs與瓣膜性疾病 早期瓣膜性疾病患者往往缺乏臨床癥狀，而BNPs能夠較早地反映瓣膜性疾病可能存在及其嚴(yán)重程度，升高的BNPs水平與心功能的代償能力、瓣膜疾病的嚴(yán)重程度以及臨床預(yù)后有關(guān)［8－9］。BNP 水平與主動(dòng)脈瓣狹窄的嚴(yán)重程度指標(biāo)如跨瓣壓差、瓣口面積等相關(guān)，同樣與左室后負(fù)荷相關(guān)(如收縮末室壁厚度、左室肥厚的程度)，與左室射血分?jǐn)?shù)(EF)呈負(fù)相關(guān)。Gerber等［10］研究了跨瓣壓差＞25 mmHg的主動(dòng)脈瓣狹窄患者，其狹窄程度、左室腔、右室大小、右室壓力與 BNP、NT－proBNP 密切相關(guān)。二尖瓣狹窄患者血漿BNP濃度升高，而在成功地球囊擴(kuò)張后血漿水平下降;而在二尖瓣關(guān)閉不全患者血漿BNP水平升高，但是無法區(qū)分缺血還是非缺血引起，在可疑左室功能減退患者的血漿BNP水平與二尖瓣關(guān)閉不全的嚴(yán)重程度相關(guān)［11］。

目前對(duì)孤立性重度三尖瓣反流(TR)患者的血漿BNP水平的決定因素，以及BNP水平變化在瓣膜修復(fù)手術(shù)后轉(zhuǎn)歸的預(yù)測(cè)價(jià)值了解很少。Yoon等［12］研究小組前瞻性地選擇了39例進(jìn)行瓣膜修復(fù)術(shù)的重度孤立TR患者，線性回歸分析顯示左室EF和右室舒張末容積是BNP水平最重要的決定因素(P＝0.002，R2＝0.315)。根據(jù)受者作用特征(ROC)曲線，以截?cái)嘀?00 pg/ml來預(yù)測(cè)術(shù)后心性死亡，其敏感度為80%，特異性為85%，BNP＜200 pg/ml患者的1年生存率為96%，而BNP≥200 pg/dl患者的生存率為53%(P＝0.001)。升高的BNP預(yù)示著修復(fù)術(shù)后不良事件發(fā)生的增加，因此，BNP水平應(yīng)該納入孤立性TR病人臨床評(píng)估和危險(xiǎn)分層過程中。

2.6 BNPs與心肌炎癥 在心肌炎癥反應(yīng)過程中，炎癥反應(yīng)產(chǎn)生相對(duì)特異性的細(xì)胞因子，導(dǎo)致了心臟ANP和BNP產(chǎn)生失調(diào)，而這一進(jìn)程是血管緊張素Ⅰ受體依賴的［13］。心臟BNP產(chǎn)生與炎癥及血管緊張素Ⅱ相關(guān)，一系列的體內(nèi)試驗(yàn)表明在心肌炎癥反應(yīng)過程中BNP上調(diào)。在心臟同種異體移植排斥反應(yīng)中，心肌炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的BNP升高顯著不同于心肌炎容量或壓力負(fù)荷增加導(dǎo)致的BNP上調(diào)，因?yàn)樵诤髢烧叩牟±磉^程中，心臟ANP、BNP的產(chǎn)生、血漿水平均是增加的，而選擇性的血漿BNP增加，可能是炎癥的常見特征。事實(shí)上，血漿 ANP和BNP的檢測(cè)可能用于區(qū)分病人是由于激素水平升高還是容量負(fù)荷過重(可以導(dǎo)致上述兩種激素的增加)，在無血流動(dòng)力學(xué)變化的膿毒血癥病人，僅顯示BNP血漿水平的升高，提示炎癥反應(yīng)。

3 BNP在非心血管疾病中的臨床意義

3.1 BNPs與呼吸系統(tǒng)疾病 右心室是BNP的產(chǎn)生場(chǎng)所，而肺循環(huán)的內(nèi)皮細(xì)胞又是BNP的主要代謝場(chǎng)所。在呼吸系統(tǒng)疾病過程中，肺臟對(duì)BNP清除能力降低，因此 BNP可表現(xiàn)為不同程度的升高。

BNPs與原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓(PPH):PPH是一進(jìn)行性疾病，最終導(dǎo)致右心衰和死亡。血漿BNP水平與PPH病人的功能降低密切相關(guān)，并平行于肺動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)的變化及右心衰的進(jìn)展，連續(xù)監(jiān)測(cè)血漿BNP濃度有助于我們提高對(duì)PPH病人的管理。通過對(duì)特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪［14］，測(cè)量其肺動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)改變、功能指標(biāo)，包括6 min步行距離，以及基礎(chǔ)及平均(12.6±1.5)月隨訪期后的血漿BNP水平，發(fā)現(xiàn)隨著BNP水平的升高，平均肺動(dòng)脈壓和肺阻力指數(shù)增加，平均6 min步行距離減少，表明疾病的進(jìn)展平行于BNP水平的升高，BNP可以作為特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者隨訪評(píng)估的指標(biāo)。通過應(yīng)用超聲心動(dòng)圖及 BNP、NT－proBNP來監(jiān)測(cè)肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生及進(jìn)展，能夠保證早期治療的及時(shí)性［15］。

BNPs與睡眠呼吸暫停綜合征:Sariman等［16］前瞻性研究了 16例睡眠呼吸暫停綜合征患者和10例對(duì)照者(無過敏性疾病)，測(cè)量其血漿 proBNP、纖維蛋白原、D－dimer等指標(biāo)，結(jié)果表明夜間氧非飽和的間期長(zhǎng)短同樣與proBNP、纖維蛋白原相關(guān)。

BNPs與胸水的鑒別:胸水NT－proBNP對(duì)區(qū)別心源性和非心源性胸水有較高的精確性，是一個(gè)有用的生物標(biāo)志物。Janda等［17］的meta分析表明:胸水 NT－proBNP 6140 pg/ml是判斷心源性的標(biāo)準(zhǔn)。

BNPs不僅可作為評(píng)估慢性肺心病患者右心室功能不全嚴(yán)重程度的指標(biāo)之一，而且升高的BNP水平可能預(yù)示著肺心病急性加重期。

3.2 BNPs與膿毒血癥 膿毒血癥致炎細(xì)胞因子上調(diào)、心肌功能異常等因素都可導(dǎo)致血漿BNP水平升高。Kandil等［18］將 49 例患者分成3組，其中包括13例膿毒血癥性休克患者，18例早期膿毒血癥患者和18例年齡相一致的健康對(duì)照受試者。在排除感染性休克合并充血性心衰或腎衰患者后，應(yīng)用序貫性器官衰竭評(píng)估評(píng)分系統(tǒng)決定膿毒血癥的程度。隨后對(duì)膿毒血癥患者進(jìn)行了21 d的隨訪期，在膿毒血癥確診時(shí)、患者病情改善或惡化時(shí)測(cè)量血漿BNP水平。同另外2組相比較，入院時(shí)膿毒血癥性休克患者已有顯著升高的BNP水平，而單純膿毒血癥患者，其早期BNP水平并無顯著升高。感染性休克患者血漿BNP水平與序貫性器官衰竭評(píng)分成正相關(guān)，另外，BNP水平還能夠預(yù)測(cè)膿毒血癥生存，因此作者認(rèn)為，BNP不僅是獨(dú)立于充血性心衰、預(yù)測(cè)膿毒血癥嚴(yán)重性的指標(biāo)，而且也是膿毒血癥休克死亡的預(yù)測(cè)因子。

多數(shù)研究表明，嚴(yán)重?cái)⊙Y及感染性休克患者的 BNP或 NT－proBNP水平升高伴隨有左室功能降低。也有研究表明:膿毒血癥時(shí)血漿BNP水平升高并不總是伴有左室功能減退。最新的一項(xiàng)關(guān)于嚴(yán)重?cái)⊙Y及感染性休克的前瞻性研究顯示，住院第1天、第2天和第4天，BNP顯著升高，而唯獨(dú)嚴(yán)重?cái)⊙Y患者在診斷第2天BNP水平顯著升高并且與血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)如右房壓、肺動(dòng)脈壓、肺毛細(xì)血管楔壓、左室搏出作功指數(shù)、不良預(yù)后顯著相關(guān)。揭示了膿毒血癥患者血漿BNP與血流動(dòng)力學(xué)變量之間可能并不存在一個(gè)可預(yù)測(cè)的相互關(guān)系。另一項(xiàng)研究比較了敗血癥、感染性休克和急性心衰3組患者proBNP的水平，他們發(fā)現(xiàn)3組之間腦鈉肽的水平是相近的，盡管3組有不同的血流動(dòng)力學(xué)類型。

因此，多個(gè)病理生理學(xué)機(jī)制而非僅僅心肌功能障礙影響了BNPs的變化，尤其是前炎癥因子可能使BNP的水平升高，去除細(xì)胞因子能夠降低血漿BNP;此外，在膿毒血癥患者，內(nèi)皮參與BNP清除的途徑被抑制;膿毒血癥過程中，治療干預(yù)中機(jī)械通氣對(duì)血管系統(tǒng)有多方面的影響，如BNP水平和呼吸參數(shù)的相關(guān)性，如呼氣末正壓(PEEP)和PaO2/FiO2比值、BNP和 PEEP負(fù)相關(guān)等?？傊瑖?yán)重膿毒血癥和感染性休克患者BNPs水平升高，當(dāng)解釋嚴(yán)重膿毒血癥和感染性休克血循環(huán)中的BNPs抬高時(shí)，不僅應(yīng)該注意血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，也應(yīng)該注意是否伴隨有感染的發(fā)生及治療干預(yù)的影響。

3.3 BNPs與風(fēng)濕活動(dòng) 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與心衰的發(fā)生率增加有關(guān)。一項(xiàng)對(duì)90例風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者和31例健康對(duì)照者的研究表明:風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者DAS28評(píng)分和血漿BNP顯著相關(guān)［19］;在這項(xiàng)研究中，根據(jù)DAS28評(píng)分將風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者分成3組，DAS28極活動(dòng)組(DAS28＞5.1)，較中度活動(dòng)組(3.2＜DAS28＜5.1)或非風(fēng)濕活動(dòng)組(DAS28＜3.2)有顯著升高的BNP水平(均 P＜0.01)。非風(fēng)濕活動(dòng)的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者BNP的中位數(shù)與對(duì)照組無顯著差異;提示無心臟疾病的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者較健康對(duì)照者有顯著升高的血漿BNP水平，而風(fēng)濕活動(dòng)越明顯，BNP水平越高，提示炎癥細(xì)胞因子可能對(duì)心肌細(xì)胞有直接的效應(yīng)。

3.4 其他 另外甲狀腺功能亢進(jìn)等疾病狀態(tài)下可能出現(xiàn)BNPs水平升高［20］。BNPs在非充血性心臟衰竭模型中的描述和應(yīng)用見圖1［21］。

圖1 BNPs水平升高的原因和機(jī)制

綜上所述，BNPs水平升高是威脅生命狀態(tài)包括全身炎癥狀態(tài)的共同標(biāo)志，而不僅是心臟功能狀態(tài)的標(biāo)志;血漿BNPs水平是集血流動(dòng)力學(xué)異常、炎癥和預(yù)后狀態(tài)的綜合評(píng)估指標(biāo)。

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