mTOR在記憶功能中的作用

隨 力，任 杰

(上海理工大學(xué)醫(yī)療器械與食品學(xué)院，上海 200093)

哺乳類(lèi)動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)是調(diào)控蛋白質(zhì)翻譯起始階段的一種蛋白激酶。mTOR參與機(jī)體的一系列生理、病理過(guò)程，和衰老、腫瘤發(fā)生、表觀(guān)遺傳調(diào)控等都有著密切的聯(lián)系［1－3］，因此，mTOR 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子和相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的作用引起了廣泛關(guān)注。腦的學(xué)習(xí)和記憶功能中，特別是腦的長(zhǎng)期記憶功能中，有蛋白質(zhì)的翻譯過(guò)程和新的蛋白質(zhì)合成的參與［4］，同時(shí)由于mTOR處于腦信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的中間環(huán)節(jié)上，和腦內(nèi)的許多信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子有著密切的相互作用，這些又決定了mTOR作為一種蛋白激酶在腦記憶功能中起到了重要作用。本文闡述了近年來(lái)mTOR在腦記憶功能中的作用方面的研究進(jìn)展。

1 mTOR的結(jié)構(gòu)和組成

mTOR是分子量約250 ku(由2 549個(gè)氨基酸殘基組成)的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，分子結(jié)構(gòu)相對(duì)復(fù)雜，內(nèi)含數(shù)個(gè)各自獨(dú)立且保守的結(jié)構(gòu)域，類(lèi)似于酵母的TOR結(jié)構(gòu)［5－6］。其結(jié)構(gòu)示意圖如Fig 1所示。

Fig 1 Schematic of mTOR structure

mTOR分子的氨基端存在20多個(gè)串聯(lián)重復(fù)序列(repeats)，這些序列形成了一個(gè)大的螺旋型蛋白質(zhì)的二級(jí)結(jié)構(gòu)，這樣的結(jié)構(gòu)有利于介導(dǎo)mTOR蛋白家族之間的相互作用。mTOR分子的羧基端包含幾種重要的蛋白結(jié)構(gòu)域，其上游為FRB域(FKBPl2-rapamycin binding)，為FKBPl2(FK506 binding protein 12，F(xiàn)K506結(jié)合蛋白 12)-雷帕霉素復(fù)合物與mTOR相互作用的區(qū)域，該區(qū)域發(fā)生突變后可以完全阻斷雷帕霉素對(duì)mTOR的抑制作用。距離FRB域500個(gè)氨基酸殘基處為FAT域(the focal adhesion targeting domain)，其作用是與mTOR分子羧基末端的FATC域(the focal adhesion targeting domain of C-terminal)構(gòu)成的空間結(jié)構(gòu)共同決定了mTOR的催化功能。FATC域和NRD域(negative regulatory domain)位于mTOR分子的羧基末端，NRD域位于FATC和其他激酶催化域之間，是mTOR的負(fù)性調(diào)節(jié)域，NRD域中的蘇氨酸2446位點(diǎn)、絲氨酸2448位點(diǎn)及絲氨酸2481位點(diǎn)的磷酸化水平都和整個(gè)mTOR的活性成正相關(guān)。

mTOR在體內(nèi)功能的行使是以復(fù)合物的形式來(lái)完成的［7］。mTOR形成了兩種不同的復(fù)合物，分別為mTOR復(fù)合物1(mTOR complex 1，mTORC1)和mTOR復(fù)合物2(mTOR complex 2，mTORC2)。mTORC1包含mTOR和Raptor(regulatory associated protein of mTOR)，mTORC2包含 mTOR和Rictor(rapamycin-insensitive companion of mTOR)。Raptor分子結(jié)構(gòu)保守，相對(duì)分子量為150 ku，mTOR分子的N端能緊密地和Raptor相結(jié)合，而C端與Raptor的結(jié)合相對(duì)較弱［8］。Raptor能和mTOR下游的效應(yīng)蛋白，如S6K1(S6 kinase 1)和真核起始因子4E結(jié)合蛋白1(eukaryotic initiation factor 4E binding protein l，4E-BPl)相結(jié)合，

目前認(rèn)為，Raptor是mTOR的一個(gè)調(diào)節(jié)蛋白，能夠?qū)TOR的激酶域和底物連接起來(lái)，Raptor對(duì)于mTOR磷酸化并激活下游效應(yīng)分子S6K1和4E-BPl是必需的。雷帕霉素能夠破壞mTOR和Raptor之間的相互作用，使mTOR激酶的催化域失去接近并磷酸化下游靶蛋白的能力。mTOR-Raptor復(fù)合物在細(xì)胞中發(fā)揮著廣泛而重要的作用，能夠通過(guò)調(diào)節(jié)下游靶蛋白的活性，來(lái)影響包括蛋白質(zhì)翻譯、核糖體合成等一系列代謝過(guò)程。Rictor在真核生物中的保守性相對(duì)較低，其分子由1708個(gè)氨基酸殘基組成，相對(duì)分子量為192 ku，mTOR-Rictor復(fù)合物的特點(diǎn)是對(duì)雷帕霉素不敏感［9］。體外實(shí)驗(yàn)研究表明，Rictor具有調(diào)節(jié)蛋白激酶 Cα(protein kinase Cα，PKCα)［10］和蛋白激酶 B(protein kinase B，PKB，又名Akt)的作用，而Akt又是mTOR-Raptor上游的效應(yīng)分子，因此推斷Raptor和Rictor之間可能通過(guò)Akt的溝通存在相互作用(crosstalk)。Rictor的發(fā)現(xiàn)晚于Raptor，其結(jié)構(gòu)和功能的研究仍在進(jìn)一步的深入進(jìn)行中。

2 mTOR與腦信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，mTOR的功能受神經(jīng)元膜上很多受體或通道的調(diào)控，如受到N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA-R)、α-氨基羥甲基惡唑丙酸受體(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor，AMPA-R)、多巴胺能受體(Dopamine receptor，DR)及代謝性谷氨酸能受體(metabotropic glutamate receptor，mGluR)的影響。目前已經(jīng)明確，mTOR處于上述受體和幾種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中，是磷酸肌醇依賴(lài)性蛋白激酶1(phosphoinositide dependent kinase 1，PDK1)、磷酸肌醇 3 激酶(phosphatidylinositol 3 kinase，P13K)、Akt和節(jié)性腦硬化綜合癥蛋白1和2(tuberous sclerosis complex proteins 1 and 2，TSC1/2)信號(hào)通路上的重要的分子［11－13］。簡(jiǎn)化后的mTOR在腦信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的關(guān)系如Fig 2所示。

Fig 2 Schematic of mTOR signal transduction in the brain

神經(jīng)元膜上的受體或通道，如NMDA-R、mGluR、多巴胺D1受體(D1R)和多巴胺D2受體(D2R)等可激活下游信號(hào)分子，進(jìn)而激活mTOR-Raptor，目前尚不清楚神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)mTOR-Rictor是如何被激活的。mTOR-Raptor被激活后，在神經(jīng)元的胞體和樹(shù)突區(qū)調(diào)控和蛋白質(zhì)翻譯過(guò)程相關(guān)的一系列的效應(yīng)分子，如S6K、4E-BP及真核延長(zhǎng)因子2激酶(eukaryotic elongation factor-2 kinase，eEF2K)。研究發(fā)現(xiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，mTOR-Raptor和mTOR-Rictor之間存在著相互作用(crosstalk)［14］，mTOR-Rictor可直接(主要通過(guò)絲氨酸2448位點(diǎn))或間接(主要通過(guò)Akt、PKC和S6K)調(diào)控mTORRaptor的活性，而mTOR-Raptor又可以通過(guò)S6K來(lái)磷酸化mTOR-Rictor。mTOR-Raptor和 mTOR-Rictor的協(xié)同作用共同調(diào)控神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，在腦功能和腦疾病中起到了重要作用。

3 mTOR與腦的突觸可塑性改變

腦的突觸可塑性改變是腦記憶功能的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。在無(wú)脊椎動(dòng)物中，如海兔(aplysia)中，長(zhǎng)時(shí)程易化(long-term facilitation，LTF)是檢測(cè)突觸可塑性變化的指標(biāo);在脊椎動(dòng)物中，常用長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(long-term potentiation，LTP)和長(zhǎng)時(shí)程抑制(long-term depression，LTD)來(lái)評(píng)價(jià)腦的突觸可塑性改變。mTOR在腦突觸可塑性和腦記憶功能中的作用多是通過(guò)mTOR的拮抗劑雷帕霉素而進(jìn)行研究的，有試圖通過(guò)敲除mTOR或mTOR復(fù)合體中的成分來(lái)研究mTOR在突觸可塑性和腦記憶功能中的作用，但沒(méi)有成功［15］，究其原因，是因?yàn)閙TOR在組織、細(xì)胞的發(fā)育及成長(zhǎng)階段起到了重要的作用，敲除了mTOR，動(dòng)物存活的時(shí)間很短。

大量的通過(guò)雷帕霉素來(lái)研究mTOR和腦的突觸可塑性改變之間關(guān)系的研究表明mTOR在腦突觸可塑性改變中起到了重要作用。在無(wú)脊椎動(dòng)物的海兔和龍蝦上進(jìn)行的研究表明:雷帕霉素能阻斷LTF過(guò)程中eEF2的磷酸化［16］。脊椎動(dòng)物上進(jìn)行的研究同樣表明mTOR在LTP和LTD中起到了重要作用。在腦的不同區(qū)域，如海馬的CA1區(qū)［17］、齒狀回(dentate gyrus，DG)區(qū)［18］、紋狀體［19］等腦區(qū)的研究均表明mTOR參與了LTP維持階段，對(duì)晚時(shí)相LTP是必不可少的。作者在腦前額葉皮層進(jìn)行的研究表明［20］，伴隨著前額葉皮層LTP的誘導(dǎo)過(guò)程，mTOR的磷酸化水平升高了，并且mTOR的下游效應(yīng)分子p70 S6K和4E-BP1的磷酸化水平也升高;在LTP誘導(dǎo)前施加mTOR的拮抗劑雷帕霉素，對(duì)前額葉皮層LTP的誘導(dǎo)沒(méi)有影響，但抑制了LTP維持階段LTP的幅度。所有這些研究都表明，mTOR，尤其是mTOR-Raptor，對(duì)晚時(shí)相LTP是必需的，其在突觸可塑性中的作用是通過(guò)調(diào)控蛋白質(zhì)的合成而進(jìn)行的。LTP的誘導(dǎo)可以激活依賴(lài)于PI3K和胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinases，ERK)/促分裂素原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPK)［21－24］的 mTOR-Raptor，mTOR-Raptor既而激活mRNA 5'帽狀結(jié)構(gòu)中的核糖體蛋白和延長(zhǎng)因子等，調(diào)控者蛋白質(zhì)翻譯起始階段［25］。同時(shí)，mTOR-Raptor激活一系列在突觸可塑性中起重要作用的蛋白質(zhì)，如NMDA-R亞型NR1、鈣/鈣調(diào)素依賴(lài)性蛋白激酶Ⅱ α亞型(calcium/calmodulin-dependent protein kinaseⅡ α subunit，CamKⅡα)、突觸后致密物蛋白質(zhì)95(postsynaptic density-95，PSD95)和蛋白激酶 M zeta 亞型(protein kinase M zeta，PKM zeta)等［26－27］。

mTOR不僅在LTP中起到了重要作用，在LTD中也起到了重要作用。LTD作為突觸可塑性的一種形式，和LTP一樣，也依賴(lài)于蛋白質(zhì)的合成。已有的研究表明mGluR1/5的激動(dòng)劑DHPG(dihydroxyphenylglycine)可以誘導(dǎo)出LTD，在此過(guò)程中伴有mTOR-Raptor的激活和下游的S6K磷酸化水平的升高;阻斷mTOR-Raptor上游的PI3K，降低了DHPG誘導(dǎo)的LTD的幅度［28］。至今尚不完全清楚為什么mTOR-Raptor的激活在NMDA-R激活狀態(tài)下可誘導(dǎo)出LTP，而在mGluR激活條件下可誘導(dǎo)出LTD，這其中可能存在新合成蛋白質(zhì)的特異性轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制。

4 mTOR與腦記憶功能

腦短時(shí)記憶轉(zhuǎn)變?yōu)殚L(zhǎng)時(shí)記憶過(guò)程中需要新的蛋白質(zhì)合成的參與，mTOR作為調(diào)控蛋白質(zhì)翻譯起始階段的蛋白激酶，在腦長(zhǎng)時(shí)記憶的形成中起到重要作用。mTOR的拮抗劑在幾種記憶的行為學(xué)任務(wù)中能夠干擾長(zhǎng)時(shí)記憶的形成，依賴(lài)于海馬的空間記憶［29］、依賴(lài)于杏仁體的線(xiàn)索條件恐懼(cued fear conditioning)記憶［30］、依賴(lài)前額葉皮層的痕跡性條件恐懼(trace fear conditioning)記憶［20］、依賴(lài)味覺(jué)皮層的味覺(jué)厭惡(taste aversion)［31］等不同的行為學(xué)任務(wù)中，雷帕霉素都損傷了長(zhǎng)時(shí)記憶功能，對(duì)短時(shí)記憶沒(méi)有影響。這些研究均是集中在mTOR-Raptor在腦記憶行為任務(wù)中的作用，至于mTORRictor在記憶行為任務(wù)中的作用，至今尚未見(jiàn)相關(guān)的研究報(bào)道。

抑制mTOR的活性可損傷長(zhǎng)時(shí)記憶功能，那么，增強(qiáng)mTOR的活性是否能提高腦記憶功能呢?有研究表明增強(qiáng)mTOR-Raptor的功能能提高腦長(zhǎng)時(shí)記憶功能［32］，但是，mTOR-Raptor的過(guò)度升高不僅不能提高腦記憶功能，反而干擾了記憶功能，損害了記憶，此時(shí)應(yīng)用小劑量的雷帕霉素反而可以逆轉(zhuǎn)受損的記憶功能［33］。因此，目前認(rèn)為 mTORRaptor的激活在腦長(zhǎng)時(shí)記憶形成中是必須的，但失控的mTOR-Raptor的改變，無(wú)論是減低還是升高，對(duì)長(zhǎng)時(shí)記憶都是有害的。

mTOR-Raptor不僅對(duì)正常腦的長(zhǎng)時(shí)記憶功能的形成是必須的，而且在腦疾病狀態(tài)下和腦記憶功能也有著密切的聯(lián)系。在老年癡呆癥(Alzheimer’s disease，AD)的轉(zhuǎn)基因小鼠模型上，雷帕霉素可以提高AD所導(dǎo)致的記憶功能的損傷，但同等劑量的雷帕霉素對(duì)正常非轉(zhuǎn)基因小鼠的記憶功能沒(méi)有影響，沒(méi)有干擾正常狀態(tài)下長(zhǎng)時(shí)記憶功能的形成［34］。同樣，在泛自閉癥(Autism spectrum disorders)［35］、帕金森病(Parkinson’s disease)［36］、亨廷頓舞蹈癥(Huntington’s disease)［26］及正常腦衰老過(guò)程中，適量的雷帕霉素可以延緩這些疾病和衰老所導(dǎo)致的記憶功能的損傷或喪失，目前認(rèn)為，雷帕霉素提高受損的腦記憶功能的機(jī)制在于雷帕霉素能阻斷或減緩導(dǎo)致腦疾病和腦衰老過(guò)程中一些相關(guān)蛋白質(zhì)的合成。

5 總結(jié)

在正常的神經(jīng)元內(nèi)，mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對(duì)神經(jīng)內(nèi)、外的刺激作出神經(jīng)反應(yīng)，在特定的時(shí)間窗口內(nèi)、特定的神經(jīng)部位引起新的蛋白質(zhì)的合成，在腦的突觸可塑性改變和腦的長(zhǎng)時(shí)記憶功能形成中起到了重要作用。人們?cè)谡J(rèn)識(shí)到mTOR，特別是mTOR-Raptor在長(zhǎng)時(shí)記憶鞏固中的重要作用的同時(shí)，也越來(lái)越認(rèn)識(shí)到mTOR的活性和一些腦疾病、腦衰老密切相關(guān)。采用雷帕霉素或類(lèi)似物來(lái)降低mTOR的活性對(duì)改善一些腦疾病、腦衰老所導(dǎo)致的腦認(rèn)知功能，包括腦記憶功能的損傷都是有益的。mTOR拮抗劑作為腦疾病、腦衰老的潛在治療藥物及其相關(guān)的作用機(jī)制的研究現(xiàn)都處于深入、細(xì)致的研究中。對(duì)這些問(wèn)題的研究有望能夠全面揭示出mTOR在腦記憶功能中的作用，以及糾正mTOR的功能異常，以期在治療腦疾病、腦衰老中發(fā)揮重要作用。

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