人胰島素過(guò)敏患者脫敏治療2例及文獻(xiàn)回顧

北京市通州區(qū)潞河醫(yī)院（101149）張寶玉 趙冬 王旭紅 陳靜 姚艷麗

糖尿病已成為一種全球流行的非傳染性疾病。新的研究顯示，盡早應(yīng)用胰島素治療，可改變糖尿病進(jìn)程，取得更好的血糖控制，減少長(zhǎng)期并發(fā)癥的發(fā)生[1～4]。但是胰島素治療也會(huì)帶來(lái)一些不良反應(yīng)，胰島素過(guò)敏就是其中一個(gè)問(wèn)題。蛋白純化技術(shù)的發(fā)展，降低了動(dòng)物胰島素制劑過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn)?；蛑亟M人胰島素與天然人胰島素具有相同的氨基酸序列，大幅度降低了胰島素制劑過(guò)敏的發(fā)生率，但是并不能完全避免。研究證實(shí)，胰島素治療的患者中，大約有2%對(duì)胰島素制劑過(guò)敏，其中不足1/3是由于對(duì)胰島素分子本身過(guò)敏，其余是對(duì)胰島素中的一些添加劑、防腐劑過(guò)敏，包括：魚精蛋白、鋅、間甲酚等[5][6]。胰島素過(guò)敏為I型、Ⅲ型或IV型變態(tài)反應(yīng)，I型變態(tài)反應(yīng)最常見。本研究中，一例患者常規(guī)脫敏治療成功，應(yīng)用胰島素類似物治療；另一例患者常規(guī)脫敏治療失敗，改用持續(xù)皮下胰島素輸注（Continuous subcutaneous insulin infusion CSⅡ）脫敏治療成功，應(yīng)用胰島素類似物繼續(xù)治療。兩例患者均達(dá)到良好的血糖控制。

1 病例摘要

例1：患者女，43歲，確診2型糖尿病6年，口服降糖藥物治療，血糖控制差，2008年9月改用胰島素（優(yōu)泌林70/30）治療。2009年1月患者開始出現(xiàn)胰島素注射部位瘙癢、風(fēng)團(tuán)，直徑2～8cm，高出皮面，質(zhì)硬，約48～72小時(shí)消退，未重視。2009年4月，逐漸出現(xiàn)全身散在風(fēng)團(tuán)，約48～96小時(shí)消退，患者就診多家醫(yī)院，予抗組胺藥物治療，無(wú)好轉(zhuǎn)。2010年1月，懷疑胰島素過(guò)敏，換用胰島素（諾和靈70/30）治療，皮疹無(wú)明顯好轉(zhuǎn)?；颊吲加袗盒?、嘔吐，無(wú)嘔吐咖啡色物，無(wú)腹痛、腹瀉，無(wú)紫癜，偶有胸悶，無(wú)明顯呼吸困難，無(wú)皮下脂肪萎縮。2010年10月就診于北京市通州區(qū)潞河醫(yī)院，患者對(duì)頭孢類抗生素及海鮮過(guò)敏。查體：BP 120/80mmHg，BMI 28.60kg/m2，胸部、背部、腹部及四肢散在風(fēng)團(tuán)，直徑2～5cm不等，高出皮面，質(zhì)硬，伴有瘙癢，心肺無(wú)明顯異常，雙下肢無(wú)水腫。輔助檢查：GLU 13.47mmol/L、CHO 5.49mmol/L、HDL 1.06mmol/L、LDL 3.87mmol/L、CRP 27.17mg/L、糖化血紅蛋白 9.6%、GADA陰性、ICA陰性、IAA陰性，肝腎功能正常?？紤]患者對(duì)胰島素過(guò)敏，于入院當(dāng)天停用胰島素治療，繼續(xù)應(yīng)用抗組胺藥物（西替利嗪 10mg 1/晚，氯雷他定 10mg 1/日，皿治林 10ug 1/日）治療，予格列美脲5mg 1/日，二甲雙胍 0.5g 3/日降糖治療，F(xiàn)BG為9～12mmol/L，2PBG為10～15mmol/L。入院第4天皮疹較前明顯減少，進(jìn)行胰島素皮膚試驗(yàn)。選取常規(guī)重組人胰島素注射液（優(yōu)泌林R）、精蛋白鋅重組人胰島素注射液（優(yōu)泌林N）、生物合成人胰島素注射液（諾和靈R）、精蛋白生物合成人胰島素注射液（諾和靈N）、甘精胰島素注射液（來(lái)得時(shí)）、賴脯胰島素注射液（優(yōu)泌樂(lè)）、門冬胰島素注射液30（諾和銳30）各2U及生理鹽水進(jìn)行皮試。第7天選取引起局部反應(yīng)較輕的門冬胰島素注射液30行常規(guī)脫敏治療。起始濃度0.01U/ml，起始劑量0.5ml，間隔30分鐘，依次注射如下胰島素劑量（胰島素U/劑量ml）：起始0.005U/0.5ml，30分鐘 0.01U/0.1ml，60分鐘 0.02U/0.2ml，90分鐘 0.04U/0.4ml，120分鐘 0.08U/0.8ml，150 分鐘0.16U/0.16ml，180分鐘0.32U/0.32ml，210分鐘0.64U/0.64ml，240分鐘 1.00U/1.00ml，在試驗(yàn)4小時(shí)胰島素注射劑量為1U/ml，注射部位未出現(xiàn)瘙癢及皮疹?？紤]脫敏成功，開始應(yīng)用門冬胰島素30治療，早餐前22U，晚餐前16U，皮下注射聯(lián)合二甲雙胍 0.5g 3/日，F(xiàn)BG為5～7mmol/L，2PBG為6～10mmol/L。隨訪3月后，糖化血紅蛋白6.7mmol/L?；颊呷砥ふ钕?，偶有注射局部輕度瘙癢，無(wú)明顯皮疹。

例2：患者女，60歲，確診糖尿病12年，血糖控制差，曾應(yīng)用二甲雙胍、格列美脲、阿卡波糖等藥物聯(lián)合治療，2010年11月，患者改用胰島素（諾和靈70/30）聯(lián)合二甲雙胍治療，2011年2月，患者出現(xiàn)皮膚注射部位風(fēng)團(tuán)，2～5cm大小不等，高出皮面，伴有瘙癢，無(wú)呼吸困難，惡心、嘔吐等，48～72小時(shí)后皮疹消退。2011年3月就診于本院。查體：BP 130/80mmHg，BMI 22.30kg/m2，心肺無(wú)明顯異常，腹部散在風(fēng)團(tuán)，直徑約3～5cm，高出皮面，質(zhì)硬，少量抓痕。雙下肢無(wú)水腫。既往否認(rèn)食物及藥物過(guò)敏史。入院后生化：GLU 12.30mmol/L、CHO 4.02mmol/L、CRP 15.17mg/L，糖化血紅蛋白 9.2%。GADA陰性、ICA陰性、IAA陰性，肝腎功能正常。入院后停用胰島素（諾和靈70/30），先后換用精蛋白鋅重組人胰島素混合注射液（優(yōu)泌林70/30）聯(lián)合二甲雙胍、門冬胰島素注射液30（諾和銳30）聯(lián)合二甲雙胍患者均出現(xiàn)上述反應(yīng)。停胰島素，加抗組胺藥物，予格列美脲 4mg 1/日，二甲雙胍 0.5g 3/日聯(lián)合阿卡波糖 50mg 3/日治療，F(xiàn)BG為8～10mmol/L，2PBG為10～15mmol/L。于入院第5天局部皮疹完全消退。對(duì)各種胰島素進(jìn)行皮膚試驗(yàn)后，選用局部反應(yīng)最輕的賴輔胰島素，開始常規(guī)脫敏治療，方法同前一例患者。當(dāng)脫敏治療150分鐘，即皮下單次胰島素注射劑量為0.16U時(shí)，患者出現(xiàn)注射部位皮疹、瘙癢，癥狀同前，停止常規(guī)脫敏治療。待患者皮疹消退后采用CSⅡ脫敏治療，仍選用賴輔胰島素。胰島素泵的基礎(chǔ)率設(shè)定為第1天0.05U/h，第2天0.05U/h，第3天0.01U/h，第4天0.2U/h，第5天根據(jù)血糖情況調(diào)整基礎(chǔ)率。前5天患者餐后血糖服用瑞格列奈控制。第6天啟用CSⅡ的餐前大劑量泵入功能，逐漸增加餐前大劑量至臨床治療劑量。用皮下注射胰島素代替餐前大劑量泵入，患者耐受良好，停用CSⅡ，皮下注射餐前胰島素。最終劑量為三餐前皮下注射賴輔胰島素12U、8U、10U，聯(lián)合二甲雙胍0.5g 3/日格列美脲 4mg 1/日，患者FBG為5～7mmol/L，2PBG為6～10mmol/L。隨訪3月后糖化血紅蛋白 6.5mmol/L，胰島素注射部位無(wú)明顯皮疹、瘙癢。

2 討論

由IgE介導(dǎo)的I型變態(tài)反應(yīng)是胰島素過(guò)敏最常見的類型。表現(xiàn)為注射胰島素后立即出現(xiàn)反應(yīng)，可以是注射部位的紅斑、隆起，也可以是全身的蕁麻疹、血管性水腫等。少數(shù)病例會(huì)出現(xiàn)呼吸困難，低血壓，休克等。正確的診斷依賴于精確的病史，同時(shí)需要皮膚試驗(yàn)和胰島素特異性IgE支持，若是懷疑診斷，可進(jìn)一步行藥物激發(fā)試驗(yàn)以協(xié)助診斷。由于本院不能行人胰島素特異性IgE的檢測(cè)，故本文中2例均根據(jù)患者病史、過(guò)敏的臨床表現(xiàn)及其與注射胰島素的對(duì)應(yīng)關(guān)系，以及患者皮膚試驗(yàn)結(jié)果診斷患者胰島素過(guò)敏。胰島素過(guò)敏的處理，應(yīng)先排除是否進(jìn)行了皮內(nèi)注射或是否存在對(duì)注射部位消毒的酒精過(guò)敏。加用抗組胺類藥物減少皮膚反應(yīng)，換用不同類型的胰島素制劑，如果病人對(duì)胰島素制劑中的防腐劑等添加成分過(guò)敏，換用不含有致敏成分的胰島素制劑，就可以解決過(guò)敏問(wèn)題[7]。本文中的2例患者經(jīng)過(guò)上述治療均失敗，又必須應(yīng)用胰島素治療，則需采取特殊的胰島素脫敏治療。胰島素脫敏治療的原理尚未完全闡明，可能與持續(xù)小劑量胰島素不斷刺激免疫耐受有關(guān)。常規(guī)的脫敏治療是從極小劑量開始進(jìn)行皮下注射，每15～30分鐘增加一次劑量，直至1U以上患者仍耐受，即脫敏成功。第一例患者常規(guī)脫敏治療成功。如果常規(guī)胰島素脫敏治療失敗，也可選擇使用CSⅡ，逐漸增加胰島素劑量以脫敏。第二例患者常規(guī)脫敏治療失敗，選擇CSⅡ脫敏。此外，國(guó)外有報(bào)道對(duì)于胰島素過(guò)敏的糖尿病患者，應(yīng)用靜脈內(nèi)注射胰島素達(dá)到胰島素耐受脫敏的作用[8]。本文中的2例患者均是應(yīng)用胰島素類似物脫敏治療成功，胰島素類似物因?yàn)榻?jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)改變，不易在皮下形成六聚體，皮下停留時(shí)間縮短，使其免疫原性較人胰島素減弱，更易達(dá)到脫敏效果。

也有關(guān)于胰島素注射引起Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)的報(bào)道。其特點(diǎn)是胰島素注射部位的皮下結(jié)節(jié)在應(yīng)用胰島素后2～6小時(shí)出現(xiàn)[9]。Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)包括血清病、結(jié)締細(xì)胞病及局部Arthus反應(yīng)等，胰島素過(guò)敏引起的Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)極少發(fā)生，一旦發(fā)生，需要立即停用胰島素，開始糖皮質(zhì)激素治療。

IV型變態(tài)反應(yīng)也有發(fā)生，通常是對(duì)胰島素制劑的一些添加成分過(guò)敏，包括：間甲酚、魚精蛋白、環(huán)氧樹脂等。

總之，對(duì)于胰島素過(guò)敏患者，要詳細(xì)詢問(wèn)病史，精確的病史及皮膚試驗(yàn)和胰島素特異性IgE有助于診斷，明確變態(tài)反應(yīng)類型，從而采取相應(yīng)的治療方法。