MAPK途徑在阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制中的作用

陳燕華 嚴(yán)麗榮

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是老年癡呆最常見病因。臨床以老年斑(senile plaques，SP)和神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles，NFTs)為特征，其病理變化以細(xì)胞外β淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ)沉積導(dǎo)致SP的形成及細(xì)胞內(nèi)自我聚集的高度磷酸化Tau蛋白，形成NFTs為結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。此外，神經(jīng)元的缺失、突觸的丟失及炎癥反應(yīng)也是AD重要的病理改變［1-3］。在此過程中細(xì)胞生物信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(signal transduction)起著關(guān)鍵作用，其中絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)級(jí)聯(lián)反應(yīng)途徑與AD關(guān)系密切。綜合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，對(duì)MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在AD發(fā)生中的作用進(jìn)行相關(guān)探討。

1 MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑及作用

MAPK級(jí)聯(lián)反應(yīng)包括3級(jí)成員:MAPK、絲裂原活化蛋白激酶激酶(mitogen activated protein kinase kinase，MAPKK)和絲裂原活化蛋白激酶激酶激酶(mitogen activated protein kinase kinase kinase，MAPKKK)，它們都是具有11個(gè)保守亞結(jié)構(gòu)區(qū)域的蛋白激酶，在信號(hào)傳遞的過程中，通過氨基酸殘基的磷酸化作用被逐級(jí)激活。MAPK被激活后，可使核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)和其他蛋白激酶等多種底物磷酸化，調(diào)節(jié)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，參與細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育、分裂及細(xì)胞間的功能同步等多種生理過程，并在細(xì)胞凋亡、惡性轉(zhuǎn)化等病理過程中起重要的作用。迄今為止，在真核生物細(xì)胞中已明確了5條MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路:細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular signal regulated protein kinase，ERK1/2)、c-Jun N-末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)、p38、ERK3/4和ERK5亞家族，每個(gè)亞家族又包含多個(gè)亞型。這些亞家族被不同的細(xì)胞外刺激所調(diào)節(jié)，并具有不同的底物作用特性［3］。其中，p38MAPK通路在炎癥、應(yīng)激反應(yīng)中具有重要作用，還參與細(xì)胞的存活、分化和發(fā)育等過程［4］。

2 MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在AD發(fā)生中的作用

2.1 MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑致炎作用與AD發(fā)病的關(guān)系 p38可被應(yīng)激刺激(紫外線、H2O2、熱休克和缺氧等)、炎性因子［腫瘤壞死因子(TNF-α)、白介素 1(IL-1)和IL-6等］及LPS和革蘭陽性細(xì)菌細(xì)胞壁成分激活。p38信號(hào)通路主要參與應(yīng)激條件下細(xì)胞炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡過程，p38 MAPK至少通過以下途徑調(diào)控凋亡:增強(qiáng)原癌基因 c-myc表達(dá);磷酸化p53;參與Fas/FasL介導(dǎo)的凋亡;激活c-Jun和 c-Fos;誘導(dǎo) Bax轉(zhuǎn)位等。此外，p38MAPK亦可增強(qiáng) TNF-α表達(dá)，進(jìn)而TNF-α活化 p38MAPK，誘導(dǎo)凋亡。鄰乙汞硫基苯酸鈉通過磷酸化p38 MAPK介導(dǎo)caspase-3的活化，誘導(dǎo) SCM1細(xì)胞Ca2+非依賴性凋亡［5］，用雙硫氧吡啶誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡后發(fā)現(xiàn)，ERK1/2和p38活性顯著增強(qiáng)，用SB203580抑制p38的活性，能減少HeLa細(xì)胞凋亡的程度，阻止p21蛋白的誘導(dǎo)作用，減少細(xì)胞色素C的釋放，減少caspase-3和PARP酶的降解［6］。

但也有不少研究結(jié)果表明，p38MAPK同時(shí)存在著抗凋亡和增強(qiáng)細(xì)胞存活概率的功能，尤其在有炎癥反應(yīng)的情況下，p38MAPK更傾向于抵抗細(xì)胞凋亡。這說明p38MAPK通路在轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)中可能存在一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡，有反饋途徑影響其產(chǎn)生不同效應(yīng)。在TNF誘導(dǎo)U937細(xì)胞凋亡的過程中，JNK/p38的活化有助于細(xì)胞存活，抑制其活性則促進(jìn)凋亡和 caspase的激活［7］。

AD的發(fā)生發(fā)展過程伴隨著炎癥反應(yīng)，認(rèn)為與p38MAPK途徑的活化和 Aβ的神經(jīng)毒性作用相關(guān)［8-9］。炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是AD的重要病理改變，以小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化為標(biāo)志［10］。在AD患者的腦中，環(huán)氧化酶-2(COX-2)mRNA在皮層和海馬的表達(dá)顯著上調(diào)，與AD的病理損害相一致。大量實(shí)驗(yàn)表明，炎癥通過活化p38MAPK途徑而誘導(dǎo)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)和COX-2的表達(dá)［11］。

Aβ介導(dǎo)炎癥細(xì)胞的凋亡［12］。漢城大學(xué)研究室的人員發(fā)現(xiàn)［12］:Aβ 通過ERK及p38MAPK途徑活化NF-κB，導(dǎo)致COX-2的上調(diào)，從而誘導(dǎo)PC12細(xì)胞的凋亡。NF-κB的抑制劑能減少Aβ誘導(dǎo)的COX-2的表達(dá)。p38MAPK途徑在數(shù)個(gè)細(xì)胞系中，由不同的觸發(fā)物刺激參與凋亡［13］，以多種途徑和方式參與介導(dǎo) AD中神經(jīng)元的凋亡。p38MAPK參與撤除神經(jīng)生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞凋亡，也參與撤除血清誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡，還可介導(dǎo)PS2對(duì)分化的PC12細(xì)胞的凋亡致敏作用［13］。Jeohn 等［14］在培養(yǎng)大鼠中腦神經(jīng)元膠質(zhì)中觀察到，p38MAPK參與脂多糖誘發(fā)的多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞死亡。但有關(guān)p38MAPK信號(hào)通路在神經(jīng)細(xì)胞凋亡中的作用機(jī)制尚不完全清楚，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞和非神經(jīng)細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)p38MAPK可能通過以下途徑調(diào)控細(xì)胞凋亡:(1)激活c-Jun和c-fos;(2)誘導(dǎo)bax轉(zhuǎn)位;(3)介導(dǎo)caspases的活化;(4)上調(diào)TNF-α的表達(dá);(5)增強(qiáng) c-myc表達(dá);(6)磷酸化p53;(7)參與Fas-FasL介導(dǎo)的凋亡。

根據(jù)以上的研究我們推測(cè):p38 MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑參與了AD發(fā)病過程中早期SP的形成。而當(dāng)Aβ在腦內(nèi)大量沉積后，這一信號(hào)途徑又介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，促成神經(jīng)元的變性死亡。

2.2 p38MAPK促tau蛋白異常磷酸化與AD關(guān)系 神經(jīng)元細(xì)胞骨架蛋白的異常磷酸化是AD的早期事件，但機(jī)制不清。AD患者尸檢發(fā)現(xiàn)腦內(nèi) ERK1/2、SAPK和p38的活性均升高，提示MAPK活化可能調(diào)整神經(jīng)元存活以及異常tau蛋白的磷酸化［15］。而且在不同分期的AD患者中表達(dá)也不同，Braak分期為Ⅳ～Ⅴ期的患者表達(dá)高水平的p38，尤以CA2、下托和CA1區(qū)最多，而皮質(zhì)較少。0～Ⅱ期患者腦內(nèi)的p38含量很少［16］。在過度表達(dá)淀粉樣蛋白前體的小鼠中，神經(jīng)炎性斑周圍磷酸化的JNK、p38的免疫組化反應(yīng)陽性率明顯增高［17］。在這過程中，p38MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與Aβ的沉積及其毒性作用密切相關(guān)。1997年，Mc-Donald等首次在原代大鼠膠質(zhì)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)Aβ能活化 p38MAPK途徑。此后，Hensley等［18］發(fā)現(xiàn)在 AD患者 尸檢腦組織中，活化的p38存在于神經(jīng)元細(xì)胞及膠質(zhì)細(xì)胞中。與年齡匹配的正常腦相比，AD病人腦內(nèi)斑塊和纏結(jié)附近的神經(jīng)元和膠質(zhì)內(nèi)p38MAPK活化增強(qiáng)，與其病理損傷一致。

眾多實(shí)驗(yàn)證實(shí)，p38MAPK能在體外使tau蛋白磷酸化［19-20］。采用免疫組化法對(duì)神經(jīng)退行性病變研究后發(fā)現(xiàn)，p38MAPK與細(xì)胞內(nèi)過磷酸化的tau蛋白沉積部位一致。但對(duì)與凋亡相關(guān)的一些指標(biāo)DNA片段及活化caspase3進(jìn)行檢測(cè)后卻發(fā)現(xiàn)，p38MAPK的表達(dá)與細(xì)胞凋亡級(jí)聯(lián)的激活并無相關(guān)性，從而認(rèn)為這些蛋白激酶的表達(dá)僅與退行性疾病tau的病理學(xué)有關(guān)［20］。異常過磷酸化的tau蛋白是AD中雙股螺旋纖絲的主要蛋白成分，而p38MAPK可以使tau蛋白磷酸化。在AD尸檢腦組織中，Zhu等［21］發(fā)現(xiàn):活化p38的免疫反應(yīng)性與磷酸化的tau蛋白幾乎完全重合;在體內(nèi)，p38MAPK出現(xiàn)于那些含磷酸化的tau蛋白的神經(jīng)元之中。又由于p38MAPK在體外可磷酸化tau蛋白，提示AD中p38MAPK也可在體內(nèi)磷酸化［22］。Pei等［23］的研究發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)纖維退變過程中，p38MAPK在內(nèi)嗅區(qū)、海馬和顳葉皮質(zhì)的神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)被激活。在內(nèi)嗅區(qū)前α層纏結(jié)樣神經(jīng)元中最早出現(xiàn)p38MAPK活性形式的陽性表現(xiàn)，然后這些反應(yīng)在腦的其他區(qū)域依次被激活，導(dǎo)致這些部位的 p38MAPK活化，這些部位與進(jìn)行性神經(jīng)纖維改變的部位一致。而神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)p38MAPK的激活和聚積往往先于神經(jīng)細(xì)胞外的Aβ沉積。此外，神經(jīng)元p38MAPK還可間接參與tau磷酸化。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果都表明，p38MAPK激活和增加在AD的發(fā)生、發(fā)展中起了重要的作用，其可能與神經(jīng)細(xì)胞間蛋白的磷酸化和去磷酸化平衡有關(guān)，結(jié)果是導(dǎo)致神經(jīng)纖維退變。

2.3 MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑致AD發(fā)病的其他途徑 除了p38途經(jīng)外，JNK與AD中骨架蛋白tau的病理性高磷酸化有關(guān)［23-24］，JNK 在編碼早老蛋白(PS1)相關(guān)的病人腦神經(jīng)元中激活。同時(shí)，還檢測(cè)到Aβ可誘導(dǎo) JNK的激活和細(xì)胞死亡［25-26］。最近，Avramovich 等［27］觀察到ASK1基因缺陷的小鼠MEFs細(xì)胞能拮抗內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的凋亡，同時(shí)伴有JNK活性的明顯降低。而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)信號(hào)因其與細(xì)胞內(nèi)的病理性應(yīng)激刺激密切相關(guān)正受到科研人員的異常重視。比如，缺失突變與AD密切相關(guān)的早老因子21(presenilin21)，就會(huì)影響它下游的一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白IRE1的活性，而IRE1又和JNK信號(hào)通路相連，從而加速病人神經(jīng)細(xì)胞的凋亡［26］。研究人員在轉(zhuǎn)基因AD動(dòng)物模型腦內(nèi)和AD患者大腦內(nèi)均發(fā)現(xiàn)JNK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑被激活，并認(rèn)為這一途徑與Aβ的沉積相關(guān)。

p38和JNK通路主要促進(jìn)細(xì)胞凋亡，ERK通路主要促細(xì)胞存活。研究表明少量Aβ與小膠質(zhì)細(xì)胞和單核細(xì)胞反應(yīng)，首先激活酪氨酸蛋白激酶Lyn、Syk以及局部粘連激酶FAK，產(chǎn)生超氧化產(chǎn)物，通過Ras依賴的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活MEK以及下游的ERKs，ERKs能磷酸化其下游的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶 RsK1、RsK2、RsK2，RsK1、RsK2、RsK2 使轉(zhuǎn)錄 因子CREB133位絲氨酸磷酸化而激活，進(jìn)而磷酸化轉(zhuǎn)錄因子 Fos、c-Myc、Jun、Elk1 等產(chǎn)物，這些轉(zhuǎn)錄因子能調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄，表達(dá)一些促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生存或產(chǎn)生抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡的蛋白［28-29］。ERK在體內(nèi)參與細(xì)胞活化，遷移，在突觸可塑性及記憶中起重要作用。ERK對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用可能是其減少了一些炎癥因子的產(chǎn)生，在老年大鼠腦內(nèi)，ERK下降伴隨著IL-1β表達(dá)的相應(yīng)增加。ERK表達(dá)減少同時(shí)也使一些神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)下降，如BDNG、NGF等。ERK可引起tau蛋白磷酸化，主要與Aβ、氧化應(yīng)激、炎癥因子等有關(guān)。tau蛋白的表達(dá)受到包括ERK在內(nèi)的信號(hào)級(jí)聯(lián)的調(diào)控［30］。趨化因子受體CXCR2及其配體GRO-α/KC同樣也可有效激活ERK途經(jīng)使小鼠皮層神經(jīng)元tau蛋白出現(xiàn)過磷酸化［31］。在 AD中 ERK參與的tau蛋白磷酸化還與鈣蛋白酶及蛋白磷酸酯酶2A等有密切關(guān)系，鈣蛋白酶是ERK1/2活化的上游激酶，在鈣離子損傷神經(jīng)元的情況下，間接參與AD早期神經(jīng)纖維絲和tau蛋白的磷酸化［31］。

3 展望

從以上綜述可以看出，在AD的特征性病理改變形成過程中MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)起了很重要的作用，但是，目前的研究還僅停留在對(duì)不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子進(jìn)行檢測(cè)的水平上，尚無同時(shí)檢測(cè)幾種不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，然后對(duì)它們之間的關(guān)系做一個(gè)系統(tǒng)的分析，從而得出關(guān)于AD的信號(hào)機(jī)制的大致面貌的研究。尚有以下幾方面問題需進(jìn)一步闡明:(1)ERK、JNK與p38激酶的不同亞型是否具有特異的生物學(xué)功能細(xì)胞;(2)不同的MAPK通路執(zhí)行不同的生理功能，其作用機(jī)制何在?(3)尚需進(jìn)一步尋找新的 MAPKKK、MAPKK、MAPK及其底物。MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的深入研究無疑會(huì)有助于細(xì)胞凋亡機(jī)制的進(jìn)一步闡明。因此，有必要進(jìn)行這方面的研究，并希望以此能為 AD治療開辟一條新的途徑。

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