北京市醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑再注冊(cè)申報(bào)要求及注意事項(xiàng)

北京市藥品審評(píng)中心（100053）陳旭 趙楊 翟穎 田曉娟 佟利家

根據(jù)《北京市藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)北京市醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑再注冊(cè)和標(biāo)準(zhǔn)整頓工作方案的通知》[1]（以下簡(jiǎn)稱通知）的要求，北京市醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑再注冊(cè)和標(biāo)準(zhǔn)整頓工作已全面啟動(dòng)。截止到2011年8月10日，北京市藥品審評(píng)中心已接收制劑再注冊(cè)申請(qǐng)750件，經(jīng)審查發(fā)現(xiàn)大部分申報(bào)資料都存在一定的問(wèn)題，不符合要求，需補(bǔ)充修正資料，影響了制劑再注冊(cè)工作的進(jìn)度?，F(xiàn)對(duì)申報(bào)資料普遍存在的問(wèn)題進(jìn)行匯總，以使申請(qǐng)人在今后的申報(bào)工作中予以關(guān)注，避免此類問(wèn)題的再次發(fā)生。

1 注冊(cè)申請(qǐng)表、研究情況報(bào)告表的填寫

注冊(cè)申請(qǐng)表各項(xiàng)目填寫內(nèi)容應(yīng)與有效注冊(cè)批準(zhǔn)、證明文件一致。特別注意制劑有效期如果為暫定12個(gè)月，不得漏填“暫定”二字；規(guī)格按《通知》附件4表述；制劑名稱有修改的仍填寫原批準(zhǔn)名稱。研究情況報(bào)告表中須注明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究機(jī)構(gòu)名稱和地點(diǎn)、樣品試制機(jī)構(gòu)名稱和地點(diǎn)、研究用樣品批號(hào)及批量等信息。

2 制劑批準(zhǔn)證明文件

①批準(zhǔn)證明文件要齊全，應(yīng)包括：本制劑的原始批件及附件、換發(fā)批準(zhǔn)文號(hào)通知及附件、補(bǔ)充申請(qǐng)批件及附件的復(fù)印件。②所有品種均應(yīng)提供藥品有效期的證明文件。制劑批準(zhǔn)文件中未規(guī)定有效期的應(yīng)提供《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑有效期備案通知書》，不能提供的應(yīng)提交說(shuō)明。③凡原制劑批準(zhǔn)文件注明需進(jìn)行100例臨床觀察的品種，須提供通過(guò)100例臨床驗(yàn)證審評(píng)的通知及附件的復(fù)印件。（注：對(duì)原注冊(cè)批準(zhǔn)文件或100例臨床驗(yàn)證審評(píng)通知中注明需解決的問(wèn)題，須提交相關(guān)研究資料或說(shuō)明，置于資料8中）。

3 證明性文件

①包括申請(qǐng)人的“醫(yī)療機(jī)構(gòu)執(zhí)業(yè)許可證”、“醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證”正、副本及其變更頁(yè)復(fù)印件。②委托進(jìn)行研究的，還應(yīng)提供與受托單位簽訂的合同以及受托單位必要的資質(zhì)證明。③化學(xué)原料藥和取得藥品批準(zhǔn)文號(hào)的提取物需提交相應(yīng)批準(zhǔn)證明文件。

4 制劑臨床使用情況及不良反應(yīng)情況

①藥品臨床使用情況應(yīng)總結(jié)自取得該品種現(xiàn)制劑批準(zhǔn)文號(hào)以來(lái)的有關(guān)情況，包括：累積配制批次、總量，說(shuō)明該品種的臨床適應(yīng)癥、療效以及臨床使用反饋情況等。②應(yīng)按年度說(shuō)明抽驗(yàn)批次及結(jié)果，對(duì)抽驗(yàn)不合格的品種，申請(qǐng)人須提供檢驗(yàn)報(bào)告，說(shuō)明不合格的具體檢查項(xiàng)目，分析不合格產(chǎn)品是否涉及藥品質(zhì)量和使用安全，并提交整頓措施報(bào)告。③不良反應(yīng)情況應(yīng)總結(jié)臨床使用中收集到的不良反應(yīng)，可列表總結(jié)申請(qǐng)人每年接收到的不良反應(yīng)報(bào)告例數(shù)及主要內(nèi)容。④中藥制劑應(yīng)提交原申報(bào)注冊(cè)時(shí)的處方方解，方解應(yīng)體現(xiàn)該制劑的君、臣、佐、使，在質(zhì)量研究中應(yīng)對(duì)君、臣藥味進(jìn)行鑒別研究。

5 制法和工藝規(guī)程

①制法原則上應(yīng)與原批準(zhǔn)的一致，并與提交的工藝規(guī)程一致；如有變更，須按批準(zhǔn)變更時(shí)間順序列出歷次變更項(xiàng)目及內(nèi)容。中藥制劑的制法參照現(xiàn)行版《中國(guó)藥典》中相應(yīng)劑型的制法書寫；制劑處方按藥味的君、臣、佐、使順序排列，輔料、制成量置制法中。制成量未按1000個(gè)制劑單位計(jì)算的品種，處方應(yīng)按制備1000個(gè)制劑單位折算，具體可參照現(xiàn)行版《中國(guó)藥典》。②化學(xué)制劑參照《中國(guó)醫(yī)院制劑規(guī)范》[2]和《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑規(guī)程》[3]中相應(yīng)劑型的制法項(xiàng)書寫。制劑處方包括：活性成分，輔料的種類、數(shù)量及制成量。③配制工藝規(guī)程應(yīng)具體描述每個(gè)單元操作過(guò)程，明確制備工藝中的關(guān)鍵步驟和主要技術(shù)參數(shù)。目前已上報(bào)品種的工藝規(guī)程過(guò)于簡(jiǎn)單，不能體現(xiàn)其配制過(guò)程，未標(biāo)注影響藥品質(zhì)量的工藝參數(shù)或標(biāo)注不完整。應(yīng)包括一些應(yīng)明確的工藝參數(shù)：粉碎過(guò)程的粉碎方法、過(guò)篩目數(shù)、出粉率等；提取過(guò)程的提取溶劑、提取次數(shù)、提取時(shí)間、加溶劑量等；濃縮過(guò)程的溫度、壓力、相對(duì)密度等；醇沉過(guò)程的攪拌時(shí)間、靜置時(shí)間、靜置溫度、最終含醇量等；過(guò)濾過(guò)程的過(guò)濾方式、離心轉(zhuǎn)速、濾膜孔徑等；總混過(guò)程的混合順次序、時(shí)間、頻率等；滅菌過(guò)程的滅菌方法、時(shí)間、溫度等；干燥過(guò)程的干燥方式、溫度、時(shí)間、壓力等；制粒過(guò)程的制粒方法、目數(shù)、干混或濕混時(shí)間等。④對(duì)原制法中未明確但本次進(jìn)行細(xì)化的技術(shù)參數(shù)，可不必提供研究資料，但須對(duì)所細(xì)化內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明（如：加水量、提取時(shí)間、干燥條件等）。⑤在不改變其物質(zhì)基礎(chǔ)的前提下，變更濃縮、過(guò)濾、制粒、干燥、包裝等設(shè)備的，須提供變更前后的制劑工藝、質(zhì)量對(duì)比試驗(yàn)資料，并須提供3批樣品至少3個(gè)月的加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)資料。

6 藥學(xué)研究資料

該部分包括：處方和制法研究資料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究資料、穩(wěn)定性研究資料和3批樣品自檢報(bào)告書。（1）研究資料的處方、制法應(yīng)與相關(guān)資料中的一致。（2）處方、制法、有效期未變更的無(wú)需提供穩(wěn)定性研究資料。（3）檢驗(yàn)報(bào)告書應(yīng)提供按照修訂后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)自檢的報(bào)告書。（4）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：①中藥制劑應(yīng)對(duì)君、臣藥味進(jìn)行鑒別研究。②中藥制劑鑒別數(shù)量（顯微加薄層）應(yīng)達(dá)到處方藥味的1/2。如未達(dá)到須提供經(jīng)研究未入標(biāo)準(zhǔn)正文的研究資料，應(yīng)至少摸索兩種以上的方法來(lái)分析原因。③中藥制劑鑒別數(shù)量未達(dá)到1/2的須建立浸出物檢查或含量測(cè)定。④中藥制劑均須進(jìn)行重金屬及砷鹽檢查研究，視情況列入標(biāo)準(zhǔn)。⑤中藥制劑建議制定含量測(cè)定方法，一般首選君、臣及貴重藥研究，毒性藥味應(yīng)建立限度檢查。⑥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目應(yīng)參照現(xiàn)行版《中國(guó)藥典》設(shè)定。⑦所有制劑均應(yīng)進(jìn)行無(wú)菌檢查或微生物限度檢查，檢查方法納入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)正文。注射劑、沖洗劑、植入劑、部分眼科制劑及用于燒傷和創(chuàng)傷等需進(jìn)行無(wú)菌檢查的品種，必須進(jìn)行無(wú)菌檢查的方法學(xué)驗(yàn)證。其他需進(jìn)行微生物限度檢查的品種，應(yīng)執(zhí)行現(xiàn)行版《中國(guó)藥典》規(guī)定的微生物限度檢查標(biāo)準(zhǔn)，可以依據(jù)以往微生物限度檢查方法及結(jié)果確定檢查方法。⑧化學(xué)制劑應(yīng)參照現(xiàn)行版《中國(guó)藥典》，建立含量測(cè)定方法，制定合理的含量限度。化學(xué)制劑未設(shè)置含量測(cè)定方法的，應(yīng)根據(jù)原料藥藥品標(biāo)準(zhǔn)建立鑒別方法。⑨替代或減去處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)藥材的，應(yīng)提供替換理由和依據(jù)，并按有關(guān)規(guī)定提供相應(yīng)資料。⑩應(yīng)提供具有研究過(guò)程的研究資料，并附研究數(shù)據(jù)、照片、圖譜等原件。

7 說(shuō)明書及修訂說(shuō)明

①外用藥品專用標(biāo)識(shí)在說(shuō)明書首頁(yè)右上方標(biāo)注。②制劑名稱：應(yīng)符合《中國(guó)藥品通用名稱命名原則》，且不得與已上市藥品重名。對(duì)來(lái)源于《中國(guó)醫(yī)院制劑規(guī)范》和北京市《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑規(guī)程》的品種，以及根據(jù)其組方申報(bào)的制劑品種，統(tǒng)一按《中國(guó)藥品通用名稱命名原則》修訂名稱。對(duì)申請(qǐng)修改制劑名稱的品種需提交至少3個(gè)以上備選名稱，并說(shuō)明修訂原因及新名稱命名依據(jù)。③成分：化學(xué)制劑列出全部活性成分、輔料，中藥制劑按照君、臣、佐、使的順序列出全部藥味。④性狀：藥品的外觀、臭、味、溶解度以及物理常數(shù)等。⑤功能主治或者適應(yīng)癥：功能主治或適應(yīng)癥的修訂僅限于對(duì)原批準(zhǔn)欠規(guī)范的內(nèi)容進(jìn)行修訂，應(yīng)采用國(guó)家規(guī)定的規(guī)范術(shù)語(yǔ)文字，不得增加新的適應(yīng)癥，不得夸大宣傳，不得包含本制劑臨床適應(yīng)癥以外的內(nèi)容。中藥制劑的功能主治按功能、主治加西醫(yī)診斷順序書寫。功能以中醫(yī)證候敘述，主治分列臨床主次癥狀及舌脈象，最后加注“XXX（西醫(yī)診斷病名）見(jiàn)上述證候者”；化學(xué)制劑的適應(yīng)癥先寫臨床作用，后寫具體用途。對(duì)進(jìn)行100例臨床觀察品種的功能主治應(yīng)與100例臨床驗(yàn)證審評(píng)意見(jiàn)一致。⑥規(guī)格：指每支、每片或其他每一單位制劑中含有的生藥量，或主藥的重量或含量或裝量；表示方法參見(jiàn)《通知》附件。⑦用法用量：在用法和用量?jī)刹糠种?，詳?xì)列出該藥品的用藥方法，準(zhǔn)確列出用藥的劑量、計(jì)量方法、用藥次數(shù)等，并應(yīng)當(dāng)特別注意與規(guī)格的關(guān)系；用法上有特殊要求的，應(yīng)當(dāng)按實(shí)際情況詳細(xì)說(shuō)明。處方中含有毒性藥味或其他特殊成分的應(yīng)規(guī)定一日用量上限。⑧不良反應(yīng)：應(yīng)當(dāng)實(shí)事求是地詳細(xì)列出該制劑的不良反應(yīng)。并按不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度、發(fā)生的頻率或癥狀的系統(tǒng)性列出。如無(wú)相關(guān)內(nèi)容，可暫不設(shè)置此項(xiàng)。⑨禁忌：根據(jù)制劑的處方組成和臨床使用特點(diǎn)等，列出禁忌用該制劑的人群或者疾病情況。如中藥配伍禁忌、孕婦、兒童、老年人用藥禁忌等。⑩注意事項(xiàng)：根據(jù)制劑的處方組成、疾病和臨床使用特點(diǎn)列出使用時(shí)必須注意的問(wèn)題，包括需要慎用的情況（如：食物、煙、酒），使用過(guò)程中需觀察的情況（如：過(guò)敏反應(yīng)，定期檢查血象、肝功、腎功），特殊的用法（如：外用、含服等）及使用制劑對(duì)于臨床檢驗(yàn)的影響等。? 貯藏：具體條件的表示方法按現(xiàn)行版《中國(guó)藥典》規(guī)定規(guī)范書寫，并注明具體溫度。如：陰涼處（不超過(guò)20℃）保存。?包裝規(guī)格：制劑使用的直接接觸制劑的包裝材料或容器依據(jù)注冊(cè)證的名稱書寫，表示方法參見(jiàn)《通知》附件；規(guī)格按由小至大順序表述。?有效期：應(yīng)與原批準(zhǔn)一致，以月為單位表述。如果為暫定12個(gè)月，不得漏填“暫定”。重新進(jìn)行穩(wěn)定性考察的品種，依據(jù)長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果確定有效期。?批準(zhǔn)文號(hào)：書寫該制劑現(xiàn)有效的批準(zhǔn)文號(hào)，格式為京藥制字H（Z）XXX。?配制單位：配制單位名稱、配制地址該項(xiàng)內(nèi)容應(yīng)當(dāng)與《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》或《醫(yī)療機(jī)構(gòu)執(zhí)業(yè)許可證》載明的內(nèi)容一致。電話須標(biāo)明區(qū)號(hào)。?受托配制單位：自配制劑的可不設(shè)此項(xiàng)。委托加工的制劑需標(biāo)明受托配制單位信息，內(nèi)容應(yīng)與受托方《藥品生產(chǎn)許可證》或《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》載明的內(nèi)容一致。?說(shuō)明書中的相關(guān)內(nèi)容（制劑名稱、性狀、成分等）應(yīng)與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致。

8 其他資料

①包括授權(quán)委托書及真實(shí)性自我保證聲明。②其他研究資料或情況說(shuō)明。如：對(duì)原注冊(cè)批準(zhǔn)文件或100例臨床驗(yàn)證審評(píng)意見(jiàn)中遺留問(wèn)題的研究資料或情況進(jìn)行說(shuō)明。