脾小B細(xì)胞淋巴瘤的臨床病理特征、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子研究進(jìn)展

王學(xué)文 綜述

脾邊緣帶淋巴瘤(splenic marginal zone lymphoma,SMZL)是由小淋巴細(xì)胞組成的脾B細(xì)胞新生物，小淋巴細(xì)胞環(huán)繞和取代脾白髓生發(fā)中心，正常的濾泡套區(qū)消失，并與包含分散的、轉(zhuǎn)化原始細(xì)胞的周圍(邊緣)帶融合。小和較大的細(xì)胞兩者總是浸潤紅髓。脾門淋巴結(jié)和骨髓(BM)常受累。淋巴瘤細(xì)胞即絨毛狀淋巴細(xì)胞可出現(xiàn)在外周血(PB)中[1]。

邊緣帶解剖上是冠以淋巴細(xì)胞套的獨(dú)特B細(xì)胞區(qū)[2]。既往認(rèn)為該種淋巴瘤病例來源于單核樣/邊緣帶B細(xì)胞，包括主要累及結(jié)外部位的病例。1992年修正的Kiel分類首次將單核細(xì)胞樣B細(xì)胞淋巴瘤和黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤(mucosal-associated lymphoid tissue,MALT)歸入低度淋巴瘤。

最近世界衛(wèi)生組織(WHO)分類確定邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤的3種亞型，即脾B細(xì)胞邊緣帶淋巴瘤、結(jié)性邊緣帶淋巴瘤和MALT的結(jié)外邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤。此外，還有2個(gè)暫定的實(shí)體(亞型)：脾彌漫性紅髓小B細(xì)胞淋巴瘤(splenic diffuse red pulp small B-cell lymphoma，SDRPSBCL)和毛細(xì)胞白血病變異型(HCLV)[1～3]。這些暫定亞型與SMZL的確切相關(guān)仍有待確定，新近Arcaini等[2]認(rèn)為脾邊緣帶淋巴瘤或許是多頭水蛇(a hydra with many heads)，包含了以上暫定的亞型、脾淋巴瘤/白血病，不能分類的和CD5-陽性脾邊緣帶淋巴瘤[3]。

1 脾邊緣帶淋巴瘤

1.1 臨床特征

SMZL臨床罕見，為淋巴瘤的惰性亞型，占全部淋巴類新生物的<2%[1～5]，但可用以解釋大多數(shù)不能分類的CD5-慢性淋巴細(xì)胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)病例。循環(huán)血液中不同程度地出現(xiàn)絨毛狀淋巴細(xì)胞，為血循絨毛淋巴細(xì)胞脾淋巴瘤(splenic lymphoma with circulating villous lymphocytes，SLVL)[1]。大多數(shù)患者超過50歲，性別發(fā)病率相當(dāng)。臨床表現(xiàn)脾大和貧血相關(guān)癥狀，B癥狀罕見。有時(shí)可伴自身免疫性血小板減少。骨髓常受累，外周淋巴結(jié)腫大和結(jié)外浸潤極罕見[1]。1/3的病例可有小量的血清單克隆球蛋白，顯著的高黏度和高γ球蛋白血癥并不常見[1]。該病常呈惰性過程，中位總生存期>10年，但有較多患者可呈較為侵襲的臨床病程[2]。根據(jù)3個(gè)變量(Hb<12 g/L，乳酸脫氫酶>正常和白蛋白濃度<3.5 g/dL)將患者分成3個(gè)預(yù)后亞組[6]：低危組(41%)，無上述不利預(yù)后因素；中危組(34%)，具有1個(gè)不利預(yù)后因素；高危組(25%)，具有2或3個(gè)不利因素。低、中和高危組5年淋巴瘤生存率分別為88%、73%和50%。其他慢性淋巴樣白血病對化療反應(yīng)有效，而本病常反應(yīng)不佳，但對脾切除常有血液學(xué)反應(yīng)，伴長期生存。正如其他惰性B細(xì)胞新生物一樣該病亦可轉(zhuǎn)化為大B細(xì)胞淋巴瘤[6～8]。丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)陽性患者對抗病毒治療((干擾素或和利巴韋林)有效[7,9]。不利的臨床預(yù)后因子包括腫瘤容量大或不佳的全身狀態(tài)。臨床積分系統(tǒng)已有提議，TP53突變病例可顯示侵襲性臨床過程。存在7q缺失和未突變的免疫球蛋白重鏈可變區(qū)(immunogloglobulin variable heavy chain region,IGHV)基因的患者伴有不利的轉(zhuǎn)歸[10]。

另一要點(diǎn)是SMZL合并HCV感染的意義。SMZL與丙肝相關(guān)病毒的相關(guān)性在南歐已有報(bào)道。在意大利監(jiān)測到255例SMZL患者血清HCV陽性率為19%(49例)。法國作者[11]報(bào)道18例SLVL患者與Ⅱ型冷球蛋白血癥和HCV感染相關(guān)，有些患者對抗病毒治療有效。

1.2 脾組織學(xué)

在脾白髓內(nèi)小淋巴瘤(“淋巴細(xì)胞樣”)細(xì)胞的中央帶圍繞或替代反應(yīng)性生發(fā)中心。該帶與具中等大小的(單核細(xì)胞樣/邊緣帶樣)細(xì)胞和分散的較大原始細(xì)胞的外周區(qū)域相融合。此后，淋巴瘤進(jìn)入紅髓并形成斑駁或微結(jié)節(jié)浸潤，常伸展到竇區(qū)。在聚集的淋巴樣細(xì)胞中可見分散的組織細(xì)胞[12]。在某些淋巴瘤結(jié)節(jié)內(nèi)僅含有邊緣帶樣細(xì)胞。極少數(shù)病例淋巴瘤細(xì)胞可顯示不同程度的漿細(xì)胞分化。白髓結(jié)節(jié)中央可存在漿細(xì)胞簇。在與自身免疫病(如自身免疫性溶血性貧血)相關(guān)的病例漿細(xì)胞分化常較顯著。脾門淋巴結(jié)可受累，竇呈擴(kuò)張狀態(tài)。肝可受累。受累淋巴結(jié)在原先存在濾泡的基礎(chǔ)上還包含模糊的結(jié)性浸潤。淋巴瘤細(xì)胞主要是小淋巴細(xì)胞，類似于脾結(jié)節(jié)中央所見到的那種細(xì)胞，它圍繞和(或)取代生發(fā)中心。漿細(xì)胞分化必需與淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤相區(qū)分。相反，濾泡型的病例應(yīng)除外濾泡型淋巴瘤(應(yīng)區(qū)分群集的濾泡和新生物性濾泡)[13]。

1.3 骨髓組織學(xué)

SMZL BM累及通常呈間質(zhì)微結(jié)節(jié)型，有時(shí)見小梁旁浸潤，亦見獨(dú)特的竇狀隙內(nèi)浸潤類型。Boveri等[4]報(bào)道120例邊緣帶淋巴瘤研究中BM組織學(xué)竇狀隙內(nèi)浸潤型占SMZL的74%，占結(jié)性邊緣帶淋巴瘤(NMZL)的57%。在SMZL中專一的BM竇狀隙浸潤并不常見，而在NMZL中一半以上可測得高比例的竇狀隙浸潤。伴淋巴結(jié)病變的SMZL和“真正”的NMZL兩者的生物學(xué)和臨床相關(guān)仍然存有爭議。竇內(nèi)淋巴瘤細(xì)胞CD20免疫染色較易發(fā)現(xiàn)，為有助于識別的征象。

1.4 免疫表型

流式細(xì)胞術(shù)SMZL表達(dá)表面IgM和IgD和表達(dá)CD19+、CD20+、CD22+、CD79a+、FMC7+、CD5-、CD10-、CD23-、CD43-、CD123-、CD103-和annexin A1-。在少數(shù)病例亞組DBA44、CD11c、CD23和CD5可呈陽性。Cyclin D1/BCL-1并不表達(dá)，而BCL-2蛋白呈強(qiáng)表達(dá)[14]。cyclinD1缺如和CD5不常表達(dá)，有助于除外套細(xì)胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL)和CLL。annexinA1缺如可除外毛細(xì)胞白血病，CD10和BCL6缺如有助于排除濾泡型淋巴瘤。根據(jù)CLL積分系統(tǒng)，大多數(shù)SMZL病例的積分范圍為0～2，但CLL未見到此種表型。

1.5 免疫球蛋白基因

SMZL免疫球蛋白重鏈可變區(qū)(IGHV)基因研究證實(shí)SMZL患者IGHV組分偏向和突變負(fù)荷的異質(zhì)性。59例中IGHV1、IGHV3和IGHV4基因家族分別占序列的30%、56%和14%。最常見的IGHV基因?yàn)镮GHV1-2(n=12)，IGHV3-23(n=15)，IGHV3-30(n=7)和IGHV4-34(n=5)。25%的病例IGHV未發(fā)生突變[15]。

1.6 細(xì)胞遺傳學(xué)

1.6.1 抗原受體基因 免疫球蛋白重鏈和輕鏈基因有重排，將近半數(shù)病例有體細(xì)胞高突變。突變和未突變的病例均發(fā)現(xiàn)VH1-2偏向，提示該種腫瘤來源于高度選擇的B細(xì)胞群體。其他VH基因偏向亦有報(bào)道。亦有報(bào)道檢測到罕見的克隆內(nèi)變異，提示突變在進(jìn)展中。

1.6.2 細(xì)胞遺傳學(xué)異常 40%的SMZL病例有染色體7q31-32等位基因丟失[1]。已有報(bào)道位于7q21的CDK6基因失調(diào)，見于涉及該區(qū)易位的SLVL的幾例患者。當(dāng)BCL2重排和t(14；18)缺如時(shí)3體3q和一些其他的細(xì)胞遺傳學(xué)異常亦已有報(bào)道。少數(shù)SMZL病例報(bào)道有CCND1重排、t(11；14)和cyclin D1表達(dá)，但這些病例并不排除MCL的可能性。因?yàn)镾MZL典型病例缺乏cyclin D1表達(dá)。T(11；18)易位常見于黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣帶淋巴瘤(MALT)型，但并非SMZL的特征。與其他的B細(xì)胞，特別是小B細(xì)胞淋巴瘤相比，SMZL有特異的轉(zhuǎn)錄特征。該種特異的分子信號包括涉及AKT1通路信號級聯(lián)的基因和B細(xì)胞受體信號[16]。

SMZL最常見的細(xì)胞遺傳學(xué)異常為7 q缺失和3 q獲得(將近1/3的病例)。其他的細(xì)胞遺傳學(xué)異常為+3、+5、+9 q、+18和+20 q[14]。有學(xué)者[15]將34例SMZL患者寬基因組陣列高分辨比較基因組雜交。拷貝數(shù)改變最常涉及染色體7和17(分別為21%和24%)。IGVH基因未突變狀態(tài)與(7 q)缺失(del)和(12 q)重復(fù)(dup)相關(guān)。據(jù)SMZL預(yù)后積分確定的高危組與del(7 q)和del(17 p)相關(guān)。

1.7 SMZL的診斷評估

脾組織學(xué)是確診SMZL的金標(biāo)準(zhǔn)。然并非全部患者需采取脾切除作為診療手段，有些病例并不適于手術(shù)。聯(lián)合骨髓組織學(xué)發(fā)現(xiàn)和典型的臨床表現(xiàn)和表型可用于SMZL的臨床診斷，因此可避免為了診斷目的作脾切除。鑒別診斷主要與其他小B細(xì)胞淋巴瘤/白血病，包括CLL、毛細(xì)胞白血病、套細(xì)胞淋巴瘤、濾泡型淋巴瘤和淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤鑒別。BM活檢形態(tài)學(xué)征象不足以區(qū)分其他亞型，還需要免疫表型的輔助。

根據(jù)SMZL工作會提議的標(biāo)準(zhǔn)，SMZL最低診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]為：脾組織學(xué)+“慢性淋巴細(xì)胞白血病”免疫表型，積分≤2；或典型的血液和BM形態(tài)學(xué)+免疫表型+CD20陽性細(xì)胞竇內(nèi)浸潤(如脾組織學(xué)不能得到)。然應(yīng)該強(qiáng)調(diào)存在BM竇內(nèi)浸潤高度提示SMZL，但并非診斷該病，因?yàn)轭愃频腂M累及類型也見于其他的低度B細(xì)胞淋巴瘤[17]。

2 脾小B細(xì)胞淋巴瘤的暫定的亞型

2.1 脾彌漫性紅髓小B細(xì)胞淋巴瘤

SDRPSBCL是1種不常見的淋巴瘤亞型，可見單形性小B細(xì)胞新生物細(xì)胞彌漫累及脾紅髓。占NHL的<1%，占脾切除標(biāo)本B細(xì)胞淋巴瘤約10%[18]。大多數(shù)患者超過40歲，并無性別偏向。該新生物亦累及BM竇狀隙和PB，常呈絨毛狀細(xì)胞外觀。為確定該實(shí)體仍需進(jìn)行有關(guān)它的主要征象和診斷標(biāo)記的分子研究，應(yīng)通過相應(yīng)的研究排除其他脾彌漫生長的任何淋巴瘤/白血病，如CLL、毛細(xì)胞白血病(hairy cell leukemia,HCL)、淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤(LPL)和幼淋細(xì)胞白血病(PLL)[18]。確診需要檢查脾臟，純粹的BM竇內(nèi)累及和PB檢出絨毛淋巴細(xì)胞起到提示作用。對懷疑的病例需考慮不能分類的脾B細(xì)胞淋巴瘤/白血病[18]。

SDRPSBCL與HCLV之間存在著某種程度的重迭。該兩種實(shí)體的新生物細(xì)胞DBA44+，常IgG+、IgD-，并常有染色體改變。大B細(xì)胞淋巴瘤的罕見亞型亦累及脾和BM兩者的竇狀隙。SDRPSBCL的診斷限于小淋巴細(xì)胞組成的惰性淋巴瘤。該亞型又稱為SMZL-彌漫性變異型，類似HCL的淋巴細(xì)胞淋巴瘤、伴絨毛淋巴細(xì)胞的脾B細(xì)胞淋巴瘤(亦用于SMZL和HCLV)、伴多數(shù)嗜堿性絨毛淋巴細(xì)胞的脾紅髓淋巴瘤[18,19]。

2.1.1 臨床特征 SDRPSBCL是白血病性新生物，淋巴細(xì)胞增多一般相對低。幾乎全部患者常呈巨脾。血小板減少和白細(xì)胞減少常見，單核細(xì)胞不減少，貧血較罕見。B癥狀不常見。少數(shù)患者有皮膚浸潤，初診時(shí)表現(xiàn)皮膚紅斑和癢疹。副蛋白血癥未見報(bào)道。全部病例診斷時(shí)臨床Ⅳ期，有脾、BM和PB累及。外周淋巴結(jié)累及僅罕見報(bào)道。該病為惰性而不能治愈的疾病，脾切除后反應(yīng)良好。

2.1.2 形態(tài)學(xué) PB存在類似于SMZL所見的絨毛淋巴細(xì)胞。BM竇狀隙浸潤常見，偶而作為唯一的發(fā)現(xiàn)。可伴有間質(zhì)和結(jié)節(jié)狀浸潤。正如在SMZL中淋巴樣濾泡未見報(bào)道。脾紅髓彌漫累及，和存在脾紅髓索和竇狀隙兩者浸潤。特征性竇狀隙淋巴瘤細(xì)胞聚集，偶爾由腫瘤細(xì)胞排列成假(偽)竇。與SMZL相反，腫瘤缺乏濾泡替代、雙相細(xì)胞學(xué)或邊緣帶浸潤。新生物浸潤由小到中等大小的淋巴細(xì)胞單形細(xì)胞群體所組成，核圓而規(guī)則，小囊狀染色質(zhì)，偶有清晰小的核仁，伴分散核仁的原始細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞有蒼白或少量胞質(zhì)，具漿細(xì)胞樣特征，但缺乏其他漿細(xì)胞樣分化的征象，如胞質(zhì)表達(dá)Ig或CD38。耐酒石酸鹽酸性磷酸酶(TRAP)染色陰性。

2.1.3 免疫表型 特征為CD20+、DBA44+、IgG+、IgD-、Annexin A1-、CD25-、CD5-、CD103-、CD123-、CD11c-、CD10-、CD23-[14]。IgD+病例可以見到類似的征象。亦有報(bào)道IgM+IgG±、CD103+和CD11c+的病例，和不常見的CD5和CD123表達(dá)[19]。

2.1.4 細(xì)胞遺傳學(xué) 大多數(shù)病例隱藏IGHV基因體細(xì)胞高突變的相對低負(fù)荷。在SMZL患者未見到VH1.2基因偏向。VH3-23和VH4-34過度表達(dá)見于HCL[14]。復(fù)雜的細(xì)胞遺傳學(xué)改變，包括涉及PAX5和IGH基因的t(9；14)(p13；q32)在該病患者中已發(fā)現(xiàn)，但并無7q缺失和t(11；14)。頻繁的TP53改變，伴p53表達(dá)增加。其他作者報(bào)道常無任何細(xì)胞遺傳學(xué)異常和偶見7q缺失的病例[14]。

Traverse-Glehen等[19]最近報(bào)道37例該實(shí)體的病例，主要為老年男性，表現(xiàn)淋巴細(xì)胞中度增多和脾大，無全血細(xì)胞減少。12例獲脾切片，組織學(xué)顯示白髓萎縮和充血的紅髓內(nèi)單形性彌漫性淋巴瘤浸潤。BM浸潤見于間質(zhì)和竇狀隙內(nèi)。外周血見到特征性嗜堿性絨毛狀淋巴細(xì)胞。

2.2 毛細(xì)胞白血病變異型

HCL-v為罕見的B細(xì)胞白血病，包含在B慢性淋巴增殖性疾病，類似于經(jīng)典的HCL，但顯示變異的“細(xì)胞血液學(xué)的”特征(即白細(xì)胞增多、存在單核細(xì)胞、顯著核仁的細(xì)胞、原始或曲核的細(xì)胞和(或)缺乏周圍粗毛的外形)，變異的免疫表型[缺乏CD25、膜聯(lián)蛋白(annexin)-A1或TRAP]對常規(guī)的HCL治療耐藥(即對克拉屈濱缺乏突出的反應(yīng))，又稱HCL的幼淋細(xì)胞變異型[18]。這些病例不再考慮與HCL有生物學(xué)相關(guān)。HCL-v病例占HCL的10%，每年發(fā)生率將近0.03/100 000[20]。中數(shù)年齡顯示老年患者罹患，男性稍占優(yōu)勢[21]。HCL-v病例在亞洲已有報(bào)道，HCL-v可能比HCL更為常見。

2.2.1 臨床特征 典型表現(xiàn)HCL-v的患者征象和癥狀與脾大(明顯)和血細(xì)胞減少相關(guān)。白細(xì)胞增多為恒見的征象，通常白細(xì)胞數(shù)>10×109/L，平均白細(xì)胞數(shù)約35×109/L，而半數(shù)患者存在血小板減少，貧血約占1/4[21]。無粒、單核細(xì)胞減少，單核細(xì)胞絕對數(shù)典型的在正常范圍內(nèi)，即所謂的無單核細(xì)胞減少(monocytopenia)的血細(xì)胞減少。累及脾、BM和PB，但肝大和淋巴結(jié)腫大相對不常見[21]。罕見累及其他實(shí)體組織。中位生存期為9年，42%的患者死因與惡性病變無關(guān)[21]。

2.2.2 形態(tài)學(xué) 循環(huán)的HCL-v細(xì)胞容易出現(xiàn)在外周血涂片上，循環(huán)細(xì)胞顯示形態(tài)學(xué)特征為中等大小，介于幼淋細(xì)胞和毛細(xì)胞之間。雖然亦有幾種其他的形態(tài)學(xué)亞型(原始的、曲核的)的報(bào)道[20]，核的特征范圍從幼淋細(xì)胞突出的中央核仁，濃集的染色質(zhì)到核型高度不規(guī)則，分散的染色質(zhì)。胞質(zhì)特征可變，典型的有毛狀突起。轉(zhuǎn)化為曲核的大細(xì)胞，所謂曲核HCL病例已有報(bào)道[21]。不像經(jīng)典的HCL，HCL-v沒有顯著的網(wǎng)狀纖維增生BM能抽吸得到。HCL-v浸潤很不醒目，為了觀察浸潤的類型和程度常常需要免疫組化染色來加以識別。最近發(fā)現(xiàn)獨(dú)特地專一浸潤竇狀隙[22]。不像經(jīng)典的HCL，HCL-v細(xì)胞化學(xué)染色TRAP為弱陽性到陰性[20,21]。

脾組織學(xué)呈紅髓累及的類型，類似于HCL和脾彌漫性紅髓淋巴瘤，其脾紅髓彌漫性累及和擴(kuò)展，導(dǎo)致白髓濾泡的閉鎖或缺如?？梢姲籽〖?xì)胞充滿擴(kuò)張的竇狀隙和紅髓細(xì)胞湖。肝累及以門脈區(qū)和竇狀隙兩者浸潤為特征。最近的資料提示BM活檢幾近專一地偏向于竇狀隙浸潤[21]。將近1/5的HCL-v病例IGHV無體細(xì)胞高突變的證據(jù)[22]。

2.2.3 免疫表型 呈成熟B細(xì)胞的免疫表型，表達(dá)B細(xì)胞抗原CD11c和CD103，但不像典型的HCL細(xì)胞，HCL-v細(xì)胞不表達(dá)CD25[2]。亦具有HCL的許多免疫表型和免疫組化(IHC)特征。雖然HCL-v細(xì)胞缺乏幾種關(guān)鍵性的HCL抗原，通常包括CD25、Annexin A1、TRAP-IHC、CD123和HC2[20,21]。HCL-v陽性標(biāo)志包括DBA44、全B細(xì)胞抗原、CD11c、亮的單型表面免疫球蛋白(IgG更多見)、CD103和FMC7[21,23]。

2.2.4 細(xì)胞遺傳學(xué) 無已知特異的細(xì)胞遺傳學(xué)改變。在某些病例證實(shí)存在14q32或8q24和TP53缺失的復(fù)雜細(xì)胞遺傳學(xué)異常[21]。

2.2.5 預(yù)后和預(yù)示因素 該病患者呈惰性過程，長期生存。HCL-v患者對IFN-(或嘌呤類似物(去氧助間型霉素和克拉屈濱)缺乏HCL典型反應(yīng)[20]。最近初步研究提示單克隆抗體治療(利妥昔和抗CD22免疫毒素)高度有效[20]。此外，脾切除后獲得較好的臨床反應(yīng)，血細(xì)胞減少消除[20]。

3 脾淋巴瘤/白血病，未能分類的

該類病例的特點(diǎn)為孤立的脾大，無BM、PB或外周淋巴結(jié)累及。脾組織學(xué)顯示微結(jié)節(jié)型，無邊緣帶分化。有些不能分類的病例具有潛在的特性，可由其細(xì)胞遺傳學(xué)異常(如BCL3或CDK6易位)來確定[24]。

4 CD5-陽性的脾邊緣帶淋巴瘤

Baseggio等[25]報(bào)道24例CD5陽性，t(11；14)陰性的脾邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤，經(jīng)血液FCM研究和脾切片免疫組化染色證實(shí)。CD5+和CD5-的脾邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤(42例)生物學(xué)征象未顯示不同。核型改變(如7q缺失，三體3，三體18)和IGHV偏向(即VH1-2)類似。主要差別是診斷時(shí)CD5陽性組較高的淋巴細(xì)胞數(shù)(8.15×109/L比3.90×109/L，P=0.005)和更常見BM彌漫性浸潤(34%比8%，P=0.03)。CD5陽性組觀察到更多的IGHV突變狀態(tài)(80%比54.5%，P=0.11)。未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)歸與CD5表達(dá)有相關(guān)的顯著性差異。作者認(rèn)為CD5陽性SMZL并非偶然的發(fā)現(xiàn)，其發(fā)生率占SMZL的25%。是不是構(gòu)成SMZL真實(shí)的亞組將需要更多病例的細(xì)胞遺傳學(xué)和分子研究。

邊緣帶淋巴瘤常用作任何未能分類的脾小B細(xì)胞淋巴瘤的廢紙簍。對于澄清惰性脾B細(xì)胞淋巴瘤的邊緣病例，確立新的脾淋巴瘤實(shí)體需依賴BM組織學(xué)聯(lián)合流式細(xì)胞術(shù)，以獨(dú)特的表型表達(dá)和(或)外周血細(xì)胞學(xué)特征，來建立SMZL可靠和可復(fù)制的診斷和遺傳學(xué)/分子標(biāo)記[1,2]。

[1]Swerdlow SH，Harris NL，Pileri SA，Thiele J.WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues.4th Edition.Lyon:IARC，2008:185～193.

[2]Arcaini L，Paulli M.Splenic marginal zone lymphoma:a hydra with many heads?〔J〕.Haematologica，2010，95(4):534.

[3]Swerdlow SH，Campo E，Harris NL，et al.WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues.Lyon:IARC Press，2008.

[4]Boveri E，Arcaini L，Merli M，et al.Bone marrow histology in marginal zone B-cell lymphomas:correlation with clinical parameters and flow cytometry in 120 patients〔J〕.Ann Onc，2009，20(1):129.

[5]Kahl B，Yang D.Marginal Zone Lymphomas:Management of Nodal，Splenic，and MALT NHL〔J〕.Hematology，2008，2008(1):359.

[6]Arcaini L，Lazzarino M，Colombo N，et al.Splenic marginal zone lymphoma:a prognostic model for clinical use〔J〕.Blood，2006，107(12):4643.

[7]Arcaini L，Burcheri S，Rossi A，et al.Prevalence of HCV infection in nongastric marginal zone B-cell lymphoma of MALT〔J〕.Ann Onc，2007，18(2):346.

[8]Dungarwalla M，Appiah-Cubi S，Kulkarni S，et al.High-grade transformation in splenic marginal zone lymphoma with circulating villous lymphocytes:the site of transformation influences response to therapy and prognosis〔J〕.Br J Haematol，2008，143(1):71.

[9]Grever MR.How I treat hairy cell leukemia〔J〕.Blood，2010，115(1):21.

[10]Traverse-Glehen A，Davi F，Ben Simon E，et al.Analysis of VH genes in marginal zone lymphoma reveals marked heterogeneity between splenic and nodal tumors and suggests the existence of clonal selection〔J〕.Haematologica 2005，90:470.

[11]Saadoun D，Suarez F，Lefrere F，et al.Splenic lymphoma with villous lymphocytes，associated with type II cryoglobulinemia and HCV infection:a new entity?〔J〕 Blood，2005，105(1):74.

[12]Papadaki T，Stamatopoulos K，Belessi C，et al.Splenic marginal-zone lymphoma:one or more entities? A histologic，immunohistochemical，and molecular study of 42 cases〔J〕.Am J Surg Pathol，2007，31(3):438.

[13]Mollejo M，Rodriguez-Pinilla MS，Montes-Moreno S，et al.Splenic f-ollicular lymphoma:clinicopathologic characteristics of a series of 32 cases〔J〕.Am J Surg Pathol，2009，33(5):730.

[14]Matutes E，Oscier D，Montalban C，et al.Splenic marginal zone lymphoma proposals for a revision of diagnostic，staging and therapeutic criteria〔J〕.Leukemia，2008，22(3):487.

[15]Arcaini L，Zibellini S，Passamonti F，et al.Splenic marginal zone lymphoma:clinical clustering of immunoglobulin heavy chain repertoires〔J〕.Blood Cells Mol Dis，2009，42(3):286.

[16]Thieblemont C，Nasser V，F(xiàn)elman P，et al.Small lymphocytic lymphoma，marginal zone B-cell lymphoma，and mantle cell lymphoma exhibit distinct gene-expression profiles allowing molecular diagnosis〔J〕.Blood，2004，103(7):2727.

[17]Novara F，Arcaini L，Merli M，et al.High-resolution genome-wide array comparative genomic hybridization in splenic marginal zone B-cell lymphoma〔J〕.Hum Pathol，2009，40(11):1628.

[18]Abramson JS，Chatterji M，Rahemtullah A.Case 39-2008:A 51-Year-Old Woman with Splenomegaly and Anemia〔J〕.N Engl J Med，2008，359(25):2707.

[19]Traverse-Glehen A，Baseggio L，Callet-Bauchu E，et al.Splenic red pulp lymphoma with numerous basophilic villous lymphocytes:a distinct clinicopathologic and molecular entity?〔J〕.Blood，2008，111(4):2253.

[20]Robak T.Current treatment options in hairy cell leukemia and hairy cell leukemia variant〔J〕.Cancer Treat Rev，2006，32 (3):365.

[21]Matutes E，Wotherspoon A，Catovsky D，et al.The variant form of hairy-cell leukemia〔J〕.Best Pract Res Clin Haematol，2003，16 (1):41.

[22]Hockley SL，Giannouli S，Morilla A，et al.Insight into the molecular pathogenesis of hairy cell leukemia，hairy cell leukemia variant and splenic marginal zone lymphoma，provided by the analysis of their IGH rearrangements and somatic hypermutation patterns〔J〕.Br J Haematol，2010，148 (4):666.

[23]Matutes E.Immunophenolyping and differential diagnosis of hairy cell leukemia〔J〕.Hematol Oncol Clin North Am，2006，20(5):1051.

[24]Dufresne SD，F(xiàn)elgar RE，Sargent RL，et al.Defining the borders of splenic marginal zone lymphoma:a multiparameter study〔J〕.Hum Pathol，2010，41(4):540.

[25]Baseggio L，Traverse-Glehen A，Petintaud F，et al.CD5 expression identifies a subset of splenic marginal zone lymphomas with higher lymphocytosis:a clinico-pathological，cytogenetic and molecular study of 24 cases〔J〕.Haematologica，2010，95 (4):604.