精確放療中食管癌腫瘤靶區(qū)移動的研究現(xiàn)狀

酈守國綜述 王捷忠 潘建基審校

放療的目的是對腫瘤區(qū)域給予高劑量照射，但同時要求正常組織和器官的受照射劑量盡量小，在控制腫瘤的同時減少并發(fā)癥。通過精確定位、精確計劃及精確治療實現(xiàn)的精確放療可以達到這一目標，因此精確放療對準確定義靶區(qū)邊界提出更高的要求，在每一次的放療中必須盡量減少系統(tǒng)誤差和隨機誤差。近幾年三維適形放療(three-dimensional conformal radiation therapy，3D-CRT)和束流調(diào)強放療(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)在世界范圍內(nèi)逐步推廣，兩者可以產(chǎn)生高度適形于三維靜態(tài)靶區(qū)形狀的高劑量分布。然而放療過程中由于器官運動可能會使腫瘤脫出計劃靶區(qū)以及周圍正常組織移入計劃靶區(qū)，影響精確放療的療效。

1 食管癌腫瘤靶區(qū)(GTV)的確定

精確放療的高劑量區(qū)是高度適形于計劃靶區(qū)的，因此精確放療計劃中最重要的問題是靶區(qū)范圍的準確確定。國際輻射單位與測量委員會(International Commission on Radiation Units and Measurements，ICUR)62號報告中對腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume，GTV)、臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV)、內(nèi)靶區(qū)(internal target volume，ITV)和計劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)的概念均有明確的定義。食管癌的GTV 包括食管癌原發(fā)灶和陽性淋巴結(jié)，我們主要探討食管癌的移動，所以僅對食管癌原發(fā)灶勾畫的研究進行討論。

目前放療計劃系統(tǒng)劑量是基于人體CT掃描的X線密度計算的，因此食管癌精確放療也是以CT模擬定位為基礎(chǔ)。在CT圖像上正常食管壁厚度一般≤3 mm，當厚度>5 mm 時則被認為是異常[1，2]，此時應包括在GTV范圍內(nèi)。然而在生理狀態(tài)下食管腔一般處于閉合狀態(tài)，CT上測量閉合的食管壁厚度存在一定困難。食管癌患者由于腫瘤造成管腔狹窄，上端食管腔常處于擴張狀態(tài)，CT上觀察食管壁厚度比較容易，但在腫瘤下端的食管腔仍多處于閉合狀態(tài)，因此在CT上很難界定腫瘤下界的準確位置。為了能夠準確勾畫食管癌的長度有很多學者在這方面作了研究。王軍等[3]研究結(jié)果顯示食管癌病變長度從小到大依次為鏡檢長度、實體腫瘤長度、食管造影長度和CT掃描長度，其中鏡檢長度和造影長度與實體腫瘤長度較為接近，而CT測量食管癌病變長度與實體腫瘤長度差異較大。Konski等[4]評價25例食管癌患者放療計劃中正電子發(fā)射體層攝影(positron emission tomography，PET)、CT和內(nèi)鏡超聲(endoscopic ultrasonography，EUS)3種方法對GTV長度勾畫的影響，其中25例全部行PET和CT檢查，22例行EUS檢查，其GTV長度測量結(jié)果為：PET 5.4 cm (95%可信區(qū)間，4.4～6.4 cm)，CT 6.77 cm (95%可信區(qū)間，5.6～7.9 cm)和EUS 5.1 cm (95%可信區(qū)間，4.0～6.1 cm)，結(jié)論認為EUS和PET能提供更多信息給放射腫瘤醫(yī)師來準確識別食管癌的GTV。Yu 等[5]用PET/CT、PET、CT、食管鋇透、內(nèi)窺鏡5種檢查方法確定的GTV長度與病理檢查長度比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PET顯示腫瘤平均長度與病理顯示腫瘤平均長度最接近，CT顯示腫瘤平均長度明顯長于PET，認為PET是最精確的檢查方法。但是如何應用PET/CT融合來勾畫靶區(qū)仍存在爭議。Moureau-Zabotto等[6]對34例食管癌用CT和PET/CT融合測定的GTV體積進行比較，發(fā)現(xiàn)PET/CT勾畫的GTV中有12例(35%)增大，7例(21%)減小。有4例因為食管癌長度縮短使GTV體積減少25%以上；體積增大25%以上的有2例，1例是PET/CT發(fā)現(xiàn)了縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，1例是食管癌長度增長。Gondi等[7]提出用適形指數(shù)(conformity index，CI)來評價PET/CT與CT勾畫的GTV重合度，即CI=B/(A+C-B)，A代表CT勾畫的GTV，C代表PET/CT勾畫的GTV，B代表A和C重疊體積。16例食管癌和14例NSCLC患者作為勾畫對象。在16例食管癌中CI平均值僅為0.46 (0.13～0.80)，PET掃描使10例食管癌患者的GTV縮小了。從現(xiàn)有的研究來看，食管癌GTV的勾畫在定位CT的基礎(chǔ)上應該充分參考目前常用的影像學檢查手段如內(nèi)窺鏡、食管造影及PET等，但是如何對各種檢查結(jié)果進行有效和準確地結(jié)合還沒有統(tǒng)一的認識，需要有更多的研究以及臨床結(jié)果來驗證。

2 食管癌位置移動及對PTV外放的影響研究

PTV的設(shè)定應當充分考慮內(nèi)擴邊界(internal margin，IM)和擺位邊界(setup margin，SM)。IM指生理運動及CTV大小形狀位置的變化，如呼吸、心臟搏動、空腔臟器充盈狀況、內(nèi)臟移動等；SM指患者體位、設(shè)備的機械問題、人為因素等造成的偏差。食管位于胸腔內(nèi)，兩側(cè)是肺組織，前面與心臟、氣管相鄰，受到呼吸運動和心臟搏動的影響，同時食管本身存在一定的蠕動等生理運動，這些因素均會導致食管腫瘤移動。Hashimoto等[8]給13例非食管癌患者在食管內(nèi)預先植入各段食管的標記，運用實時監(jiān)測系統(tǒng)對標記點的運動進行觀察，得到食管移動的范圍在左右、前后和上下方向分別為(3.5±1.8)mm、(4.0±2.6)mm和(8.3±3.8)mm，且進一步研究認為呼吸運動是導致食管移動的主要因素，心臟搏動對食管移動的影響很小。Dieleman等[9]對29例非食管癌患者用四維CT(four-dimensional computed tomography，4D-CT)在正常呼吸狀態(tài)下分析食管移動，研究結(jié)果提示越靠近食管胃連接處的移動度越大。食管上段的移動度在左右和前后方向均為5 mm，食管中段的移動度左右方向為7 mm，前后方向為6 mm，食管下段分別為9 mm和8 mm，但無縱軸方向移動的數(shù)據(jù)。Edith等[10]對29例非食管癌的胸部腫瘤患者用4D-CT評價正常食管的位置移動。其中有9例分別在呼氣末和吸氣末進行CT掃描，逐層勾畫食管輪廓，然后每間隔2 cm測量食管中心。另外20例在5個解剖段分10個水平測量食管的位置移動。其結(jié)論認為上段食管左右移動和前后移動各約5 mm，中段食管左右約7 mm，前后約8 mm，下段食管左右約9 mm，前后約8 mm。以上研究表明正常食管存在著明顯的移動，在胸部腫瘤放療中食管作為危及器官也應當給予一定的外放邊界以減少放射損傷。FLorchel等[11]對8例食管癌患者用二維CT掃描評價食管癌的位置移動，分別在呼氣末、吸氣末和自由呼吸3種狀態(tài)下進行CT掃描，將呼氣末、吸氣末的位置與自由呼吸狀態(tài)下的位置作對比，其結(jié)論認為在食管癌的3D-CRT中ITV邊界為1 cm時才能覆蓋95%的食管癌原發(fā)灶。Yamashita 等[12]在12例食管癌患者的食管癌灶附近放置金屬標記作為參考點，然后用320排CT掃描研究呼吸導致的食管癌三維方向的運動情況。其結(jié)果認為在頭尾方向的移動與呼吸曲線呈明顯的正相關(guān)。在上段、中段和下段食管癌中，在呼氣末和吸氣末，在頭尾方向上平均(最大)移動值為1.1 mm ( 5.5 mm)，3.0 mm (14.5 mm)和5.1 mm (16.3 mm)。在不同方向的平均絕對移動值分別為：左右(1.5±1.6)mm，前后(1.6±1.7)mm，頭尾(3.3±3.3)mm 。其結(jié)論認為，若要覆蓋95%的食管原發(fā)腫瘤，對于上段食管癌，各個方向的外放邊界為頭尾4.3 mm，前后1.5 mm和左右2.0 mm ；對于中段食管癌外放為頭尾7.4 mm，前后3.0 mm和左右2.4 mm；對于下段食管癌外放邊界邊界為頭尾13.8 mm，前后6.6 mm和左右6.8 mm 。Zhao等[13]對25例下段食管癌患者用4D-CT進行移動研究,發(fā)現(xiàn)影響下段食管癌運動的因素主要是呼吸和心臟運動,而且食管癌的運動是不對稱的,各個邊界運動幅度并不相同?？傮w特點是:GTV的頂部比底部運動幅度小,分別是(0.59±0.21)cm 和(0.91 ±0.36)cm?？拷呐K一側(cè)比其他兩側(cè)的幅度大，分別是(0.56±0.18)cm(與心臟相鄰一側(cè))和( 0.30±0.10 )cm (右側(cè))，(0.23±0.08)cm (后側(cè))。Yaremko等[14]對31例下段食管癌患者用4D-CT評價呼吸運動所致食管癌移動，結(jié)果左右、前后和上下方向分別為1.3 mm、2.3 mm和7.1 mm，并發(fā)現(xiàn)腫瘤移位與潮氣量有關(guān)，且位于膈肌下方的腫瘤移動較膈肌上方的大。Patel等[15]用4D-CT評價了呼吸造成食管癌的移動情況。上段食管癌1例，中段食管癌4例，下端食管癌25例，在頭尾的縱軸方向、前后方向和左右方向測量呼吸造成的食管癌的移動幅度，結(jié)果為食管癌在縱軸、前后和左右方向的移動范圍平均值(標準差)分別是：0.80(0.45) cm，0.28(0.20) cm和0.22(0.23) cm，而且下段食管癌較上段和中段食管癌有更為明顯的縱軸和前后方向運動。其結(jié)論認為，考慮到呼吸造成的食管癌移動，放療時在縱軸方向放1.5 cm，前后方向放0.75 cm，左右方向放0.75 cm才能覆蓋95%的食管癌。Chen等[16]對10例接受螺旋斷層放射治療的食管癌患者在治療前掃描以評價不同方向擺位變化，發(fā)現(xiàn)食管癌在前后、左右、頭腳方向的誤差分別為(0.7±2.0)mm、(0.4±5.6)mm、(-1.6±6.7)mm，最大分別達到26.3 mm、24.5 mm、18.9 mm，仰俯、滾轉(zhuǎn)、偏轉(zhuǎn)角度分別為(-0.2±0.8)度、(0.4±1.0)度、(-0.7±1.7)度。Randi等[17]對8例食管癌患者用在線CT掃描分析食管運動情況，以氣管隆突為界分為上部和下部，用骨性標記做圖像融合，研究定位斷層圖像和治療前斷層圖像的食管位置差異，以及治療前和治療后食管位置差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)食管更傾向于向左和向后運動，在氣管隆突以上左右方向運動最大，因此認為在3D-CRT計劃或IMRT計劃中向左12 mm，向右8 mm，向后10 mm和向前9 mm的外放邊界作為ITV是需要的。以上研究表明食管癌放療中腫瘤的移動是不可忽視的，其中呼吸運動對食管癌靶區(qū)移動的影響最為明顯，而且處于不同位置的食管癌灶運動方式和幅度亦不相同。因此，對于食管這種長跨度的肌性管狀器官，應該研究各個不同位置的具體運動情況，指導ITV的界定，實現(xiàn)既保證靶區(qū)準確又盡量減少外擴，以保護正常組織的精確放療。

3 食管癌移動對精確放療的影響

許多臨床研究也證實了食管癌在各個方向上存在著不同幅度的移動，其中呼吸運動是導致食管癌移動的主要因素。在自由呼吸狀態(tài)下放療如果忽略呼吸造成的靶區(qū)和器官運動，必然會造成部分或者全部目標靶區(qū)在某一時刻位于射野之外而周圍正常組織和器官進入射野內(nèi)。尤其是調(diào)強適形放療時，腫瘤移位必然破壞了原來計劃中高度適合于三維靜態(tài)靶區(qū)形狀的高劑量分布，導致目標腫瘤靶區(qū)實際的照射劑量與計劃的劑量不符而影響療效，而正常組織進入射野中的高劑量區(qū)域受到較高劑量照射勢必引發(fā)并發(fā)癥[18]。在胸腹部腫瘤的放療臨床中，為了保證放療過程中靶區(qū)(GTV、CTV)能始終處于計劃靶區(qū)內(nèi)臨床上經(jīng)常采取放大計劃靶區(qū)(PTV)的辦法[19，20]，靶區(qū)的擴大必然使更多的正常組織進入射野，這與精確放療的初衷相矛盾。因此研究腫瘤運動規(guī)律、減小計劃靶區(qū)從而實現(xiàn)精確放療成為目前放療研究的熱點之一。

綜上所述，放射治療是食管癌的重要治療手段，三維適形放療和適形調(diào)強放療因其高療效、低毒性已經(jīng)廣泛用于前列腺癌、頭頸部腫瘤和肺癌等惡性腫瘤的放療，在食管癌放療中也被越來越廣泛地應用。然而，國內(nèi)外對食管癌的放射治療規(guī)范均未涉及食管癌運動的問題。從目前的研究文獻可以明確食管癌存在位置移動，在精確放療中如果不考慮靶區(qū)的移動必然會導致靶區(qū)漏照，從而影響療效。因此需要更多的病例研究獲得準確的食管癌移動數(shù)據(jù)，來指導設(shè)計食管癌的內(nèi)靶區(qū)范圍，從而既保證腫瘤靶區(qū)不被漏照又盡量保護周圍正常組織。在器官運動及擺位誤差等因素存在的情況下為了保證靶區(qū)受照的范圍和劑量準確而開發(fā)了圖像引導放射治療(image-guided radiotherapy，IGRT)技術(shù)，通過運用先進的圖像技術(shù)更好地限定腫瘤靶區(qū)，在減少并最終消除放療的不確定因素中起到重要作用[21]。但是目前尚無食管癌應用IGRT技術(shù)的報道，如何將這一先進技術(shù)引入到食管癌放療中需要進一步研究。

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