7-羥基黃酮衍生物的合成*

李月鵬， 顧 軍， 李靈芝

(1. 天津醫(yī)科大學 藥學院，天津 300070； 2. 武警醫(yī)學院 藥物化學教研室，天津 300162；3. 天津市職業(yè)與環(huán)境危害生物標志物重點實驗室，天津 300193)

黃酮類化合物廣泛存在于天然植物中，具有廣泛的藥理活性。研究表明，一些7-位帶有羥基的黃酮類化合物具有擴張血管、增加心臟冠脈流量、增加腦血流量以及抗血小板凝集作用。構(gòu)效關系研究表明黃酮B環(huán)4′-位取代基的不同對其藥理活性影響較大[1]。

為進一步探討該類化合物合成方法及構(gòu)效關系，本文以間苯二酚為起始原料，通過傅克?；?、改進的Baker-VenKataraman重排、環(huán)合、酯化或醚化等反應合成了6個7-羥基黃酮(2a～2f)(Scheme 1)和20個7-取代-4′-取代黃酮衍生物(Ⅰa～Ⅰf, Ⅱa～Ⅱf, Ⅲa～Ⅲd, Ⅳa～Ⅳd)(Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和MS表征,其中12個黃酮衍生物(Ⅰb～Ⅰd, Ⅰf, Ⅱb, Ⅱc, Ⅱe, Ⅱf, Ⅲb～Ⅲd, Ⅳd)未見文獻報道。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

X-4型顯微熔點儀(溫度未經(jīng)校正)；Varian Inova 500型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標)；Finnigan FINS 2000型質(zhì)譜儀。

Scheme1

間苯二酚(>99%)，上海試劑三廠；對羥基苯甲酸(>99%)，天津市化學試劑一廠；硅膠(200～300目)，青島海洋化工廠；其余所用試劑均為市售色譜純或分析純。

1．2 合成

(1) 對芐氧基苯甲酰氯(1e)的合成

在反應瓶中依次加入丙酮60 mL,對羥基苯甲酸3 g(21.6 mmol)，無水K2CO39 g及TBAB(四丁基溴化銨)0.35 g(0.11 mmol)，攪拌下加熱至回流，滴加氯化芐3.4 mL(29.6mmol)，滴畢，回流反應24 h(TLC跟蹤)。減壓蒸除大部分丙酮，殘液倒入水中，析出黃白色黏稠物，過濾，濾餅用無水乙醇洗至白色。將其加入0.1 g·mL-1氫氧化鉀甲醇溶液(50 mL)中，回流反應2 h；倒入水中，用10%鹽酸調(diào)至pH 3，析出大量白色固體，過濾，濾餅真空干燥得對芐氧基苯甲酸4.20 g，產(chǎn)率86%。將對芐氧基苯甲酸加入CH2Cl2(10 mL)中，冰浴冷卻下滴加草酰氯1 mL，溶液澄清后減壓蒸餾得灰色固體1e，產(chǎn)率95%。

(2)2a～2e的合成(以2a為例)

在反應瓶中加入干燥的間苯二酚11 g(100 mmol)，熔融無水ZnCl27.8 g及冰醋酸12 mL(200 mmol)，攪拌下于110 ℃～115 ℃反應4 h。冷卻得紫紅色黏稠液體，滴加冰水30 mL，有橘紅色固體析出，充分攪拌后放置一段時間；抽濾，濾餅用冰水洗滌，干燥得橘紅色固體2,4-二羥基苯乙酮10.6 g，產(chǎn)率70%， m．p．144 ℃～146 ℃。

在反應瓶中加入2,4-二羥基苯乙酮1 g(8.7 mmol)，無水K2CO36.6 g及干燥丙酮60 mL，攪拌下于65 ℃滴加苯甲酰氯(1a)2 mL(17.4 mmol)，滴畢，反應12 h。冷卻至室溫，過濾，濾餅用少量丙酮淋洗后加入10%乙酸(120 mL)中，充分攪拌，過濾，濾餅用水洗滌，干燥后用丙酮重結(jié)晶得淡黃色絮狀晶體2-羥基-4-(苯甲酰氧基)二苯甲酰甲烷2.4 g，收率60%， m．p．163 ℃～165 ℃。

在反應瓶中加入2-羥基-4-(苯甲酰氧基)二苯甲酰甲烷1.8 g(5.5 mmol)，醋酸鈉5.4 g(62 mmol)及冰醋酸30 mL(0.5 mol)，攪拌下回流反應9 h( TLC跟蹤)。冷卻至室溫，加水100 mL，有白色沉淀析出，過濾，濾餅依次用沸水，5%NaHCO3溶液，沸水洗滌，干燥后溶于10%NaOH的甲醇溶液中，回流30 min；冷卻后過濾，濾液用冰醋酸酸化，有白色沉淀析出，過濾，濾餅用蒸餾水洗滌，干燥得白色固體7-羥基黃酮(2a)0.86 g。

用類似方法合成2b～2e。

2a： 收率72%， m．p．241 ℃～243 ℃；1H NMR(DMSO-d6，下同)δ: 10.83(s, 1H, 7-OH), 8.05～8.03(m, 2H, 2′,6′-H), 7.87(d,J=9.0 Hz, 1H， 5-H), 7.58～7.54(m, 3H, 3′,4′,5′-H), 7.00(d,J=2.0 Hz, 1H， 8-H), 6.95(dd,J=2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H， 6-H), 6.89(s, 1H, 3-H)； ESI(-)-MSm/z: 237.2{[M-H]+}。

2b： 收率83%，m．p，202 ℃～204 ℃；1H NMRδ: 10.78(s, 1H, 7-OH), 8.09(d,J=7.0 Hz, 2H， 2′,6′-H), 7.87(d,J=9.0 Hz, 1H， 5-H), 7.62(d,J=8.5 Hz, 2H， 3′,5′-H), 6.99(d,J=2.5 Hz, 1H， 8-H), 6.92(dd,J=2.5 Hz, 9.5 Hz, 1H， 6-H), 6.91(s, 1H, 3-H)； ESI(-)-MSm/z: 271.7{[M-H]+}。

2c： 收率76%， m．p．327 ℃～330 ℃；1H NMRδ: 10.85(s, 1H, 7-OH), 8.01(d,J=8.5Hz, 2H， 2’,6’-H), 7.87(d,J=9.0 Hz, 1H， 5-H), 7.75(d,J=8.5 Hz, 2H， 3′,5′-H), 6.99(d,J=2.5 Hz, 1H， 8-H), 6.92(dd,J=2.5 Hz, 10.0 Hz, 1H， 6-H), 6.91(s, 1H, 3-H)； ESI(-)-MSm/z: 315.2{[M-H]+}。

2d： 收率75%， m．p．267 ℃～270 ℃；1H NMRδ: 10.81(s, 1H, 7-OH), 7.94(d,J=8.0 Hz, 2H， 2′,6′-H), 7.86(d,J=8.5 Hz, 1H， 5-H), 7.35(d,J=7.5 Hz, 2H， 3′,5′-H), 6.98(d,J=2.0 Hz, 1H， 8-H), 6.91(dd,J=2.0 Hz, 9.0 Hz, 1H， 6-H), 6.84(s, 1H, 3-H), 2.38(s, 3H, CH3)； ESI(-)-MSm/z: 252.2{[M]+}。

2e： 收率65%， m．p．182 ℃～185 ℃；1H NMRδ: 9.74(s, 1H, 7-OH), 8.05(d,J=9.0 Hz, 2H， 2′,6′-H), 7.46(d,J=7.5 Hz, 2H， 3′,5′-H), 7.47～7.16(m, 5H, ArH), 7.34(d,J=9.0 Hz, 1H， 5-H), 6.70(dd,J=2.5 Hz, 7.0 Hz, 1H， 6-H), 6.65(d,J=2.5 Hz, 1H， 8-H), 6.62(s, 1H, 3-H), 5.22(s, 2H, CH2)； ESI(-)-MSm/z: 343.2{[M-H]+}。

(3) 黃酮衍生物(Ⅰ～ Ⅳ)的合成(以Ⅰa為例)

在圓底燒瓶中加入2a119 mg(5 mmol),無水K2CO3500 mg及丙酮15 mL，攪拌下緩慢滴加苯甲酰氯(Ⅰ)0.56 mL(5 mmol)，滴畢，回流反應30 min(TLC跟蹤)。過濾，蒸除部分溶劑后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=2∶1]分離得白色粉末Ⅰa204 mg。

用類似方法合成Ⅰb～Ⅰe, Ⅱa～Ⅱe, Ⅲa～Ⅲd, Ⅳa～Ⅳd。

Ⅰa： 收率94%， m．p．167 ℃～170 ℃；1H NMRδ: 8.10～8.04(m, 2H， 2′,6′-H), 7.83(d,J=8.5 Hz, 1H， 5-H), 7.60～7.50(m, 8H, 3′,4′,5′-H, ArH), 7.05(d,J=2.0 Hz, 2H， 8-H), 6.96(dd,J=2.0 Hz, 8.5 Hz, 1H， 6-H), 6.87(s, 1H, 3-H)； ESI(+)-MSm/z: 343.2{[M+H]+}。

Ⅰb： 收率83%， m．p．202 ℃～204 ℃；1H NMRδ: 8.30(d,J=8.5 Hz, 1H， 5-H), 8.23(d,J=9.0 Hz, 2H， 2′,6′-H), 7.86(d,J=8.5 Hz, 2H， 3′,5′-H), 7.68(d,J=1.5 Hz, 1H， 8-H), 7.58～7.50(m, 5H, ArH), 7.31(dd,J=1.5 Hz, 8.5 Hz, 1H， 6-H), 6.81(s, 1H, 3-H)； ESI(+)-MSm/z: 377.2{[M+H]+}。

Ⅰc: 收率86%, m.p.211 ℃～214 ℃;1H NMRδ: 8.32(d,J=8.5 Hz, 1H， 5-H), 8.24(d,J=7.0 Hz, 2H， 2′,6′-H), 7.80(d,J=8.5 Hz, 2H， 3′,5′-H), 7.70(d,J=2.0 Hz, 1H， 8-H), 7.67～7.49(m, 5H, ArH), 7.33(dd,J=2．0 Hz, 9.0 Hz, 1H， 6-H), 6.88(s, 1H, 3-H)； ESI(+)-MSm/z: 421.2{[M]+}。

Ⅰd： 收率82%， m．p．163 ℃～165 ℃；1H NMRδ: 8.31(d,J=8.5 Hz, 1H， 5-H), 8.24(d,J=8.5 Hz, 2H， 2′,6′-H), 7.82(d,J=8.5 Hz, 2H， 3′,5′-H), 7.71～7.47(m, 5H, ArH), 7.32(dd,J=2.5 Hz, 8.5 Hz, 1H， 6-H), 7.27(d,J=2.5 Hz, 1H， 8-H), 6.84(s, 1H, 3-H), 2.44(s, 3H, CH3)； ESI(+)-MSm/z: 357.2{[M+H]+}。

Ⅰe： 收率78%， m．p．157 ℃～160 ℃；1H NMRδ: 8.10(d,J=9.0 Hz, 1H， 5-H), 8.05(d,J=9.0 Hz, 2H， 2′,6′-H), 7.46(d,J=7.5 Hz, 2H， 3′,5′-H), 7.67～7.16(m, 10H, ArH), 6.85(dd,J=2.5 Hz, 7.0 Hz, 1H， 6-H), 6.70(d,J=2.5 Hz, 1H， 8-H), 6.67(s, 1H, 3-H), 5.20(s, 2H, CH2)； ESI(+)-MSm/z: 449.1{[M+H]+}。

Ⅱa： 收率70%, m.p.134 ℃～135 ℃;1H NMRδ: 8.24(d,J=8.5 Hz, 1H， 5-H), 7.90～7.88(m, 2H, 2′，6′-H), 7.56～7.49(m, 3H, 3′,4′,5′-H), 7.41(d,J=2.0 Hz, 1H， 8-H), 7.07(d,J=2.0 Hz, 9.0 Hz, 1H， 6-H), 6.82(s, 1H, 3-H), 2.37(s, 3H, CH3)； ESI(+)-MSm/z: 281.1{[M+H]+}。

Ⅱb： 收率75%， m．p．160 ℃～162 ℃；1H NMRδ: 8.25(d,J=9.0 Hz, 1H， 5-H), 7.85(d,J=8.5 Hz, 2H， 2′,6′-H), 7.51(d,J=9.0 Hz, 2H， 3′,5′-H), 7.42(d,J=2.0 Hz, 1H， 8-H), 7.18(dd,J=2.0 Hz, 8.5 Hz, 1H， 6-H), 6.79(s, 1H, 3-H), 2.38(s, 3H, CH3)； ESI(+)-MSm/z: 315.2{[M+H]+}。

Ⅱc： 收率79%， m．p．176 ℃～179 ℃；1H NMRδ: 8.25(d,J=9.0 Hz, 1H， 5-H), 7.77(d,J=8.0 Hz, 2H， 2′,6′-H), 7.67(d,J=9.0 Hz, 2H， 3′,5′-H), 7.42(d,J=2.0 Hz, 1H， 8-H), 7.18(dd,J=2.0 Hz, 9.0 Hz, 1H， 6-H), 6.82(s, 1H, 3-H), 2.38(s, 3H, CH3) ； ESI(+)-MSm/z: 359.1{[M+}。

Ⅱd： 收率80%， m．p．148 ℃～150 ℃；1H NMRδ: 8.24(d,J=8.5 Hz, 1H， 5-H), 7.80(d,J=8.5 Hz, 2H， 2′,6′-H), 7.41(d,J=2.0 Hz, 1H， 8H), 7.32(d,J=7.5 Hz, 2H， 3′,5′-H), 7.16(dd,J=2.0 Hz, 9.0 Hz, 2H， 6-H), 6.79(s, 1H, 3-H), 2.44(s, 3H, CH3), 2.37(s, 3H, COCH3) ； ESI(+)-MSm/z: 295.1{[M+H]+}。

Ⅱe： 收率77%， m．p．139 ℃～141 ℃；1H NMRδ: 8.24(d,J=9.0 Hz, 1H， 5-H), 7.86(d,J=8.5 Hz, 2H， 2′,6′-H), 7.51～7.34(m, 5H, ArH), 7.34(d,J=2.0 Hz, 1H， 8-H), 7.15(dd,J=2.0 Hz, 8.5 Hz, 1H， 6-H), 7.08(d,J=9.5 Hz, 2H， 3′,5′-H), 6.75(s, 1H, 3-H), 5.19(s, 2H, CH2), 2.36(s, 3H, COCH3)； ESI(+)-MSm/z: 387.2{[M+H]+}。

Ⅲa： 收率76%， m．p．195 ℃～198 ℃；1H NMRδ: 8.15(d,J=8.5 Hz, 1H， 5-H), 7.91～7.89(m, 2H, 2′,6′-H), 7.54～750(m, 3H, 3′,4′,5′-H), 7.50～7.36(m, 5H, ArH), 7.07(dd,J=2.5 Hz, 8.5 Hz, 1H， 6-H), 7.05(d,J=2.5 Hz, 1H， 8-H), 6.77(s, 1H, 3-H), 5.19(s, 2H, CH2)； ESI(+)-MSm/z: 329.3{[M+H]+}。

Ⅲb： 收率68%， m．p．194 ℃～195 ℃；1H NMRδ: 8.14(d,J=9.0 Hz, 1H， 5-H), 7.84(d,J=9.0 Hz, 2H， 2′,6′-H), 7.50～7.36(m, 5H, ArH), 7.03(d,J=2.5 Hz, 1H， 8-H), 7.10(dd,J=2.5 Hz, 8.5Hz, 1H， 6-H), 6.73(s, 1H, 3-H), 5.20(s, 2H, CH2)； ESI(+)-MSm/z: 363.2{[M+H]+}。

Ⅲc： 收率70%，m．p．207 ℃～209 ℃；1H NMRδ: 8.14(d,J=9.0 Hz, 1H， 5-H), 7.76(d,J=9.0 Hz, 2H， 2′,6′-H), 7.65(d,J=8.5 Hz, 2H， 3′,5′-H), 7.48～7.35(m, 5H, ArH), 7.08(dd,J=2.5 Hz, 9.0 Hz, 1H， 6-H), 7.04(d,J=2.5 Hz, 1H， 8-H), 6.74(s, 1H, 3-H), 5.20(s, 2H, CH2) ; ESI(+)-MSm/z: 407.2{[M]+}。

Ⅲd： 收率72%， m．p．200 ℃～202 ℃；1H NMRδ: 8.15(d,J=8.5 Hz, 1H， 5-H), 7.80(d,J=8.0 Hz, 2H， 2′,6′-H), 7.48～7.36(m, 5H, ArH), 7.33(d,J=8.0 Hz, 2H， 3′,5′-H), 7.07(dd,J=2.0 Hz, 8.0 Hz, 1H， 6-H), 7.05(d,J=2.0 Hz, 1H， 8-H), 6.74(s, 1H, 3-H), 5.20(s, 2H, CH2), 2.44(s, 3H, CH3)； ESI(+)-MSm/z: 343.2{[M+H]+}。

Ⅳa： 收率83%， m．p．136 ℃～138 ℃；1H NMRδ: 8.09(d,J=9.0 Hz, 1H， 5-H), 7.89～7.86(m, 2H, 2′，6′-H), 7.53～7.46(m, 3H, 3′,4′,5′-H), 6.94(dd,J=2.5 Hz, 8.5 Hz, 1H， 6-H), 6.91(d,J=2.5 Hz, 1H， 8-H), 6.74(s, 1H, 3-H), 4.12(q, 2H, CH2), 1.47(t, 3H, CH2CH3)； ESI(+)-MSm/z: 267.2{[M+H]+}。

Ⅳb： 收率81%， m．p．148 ℃～150 ℃；1H NMRδ: 8.14(d,J=8.5 Hz, 1H， 5-H), 7.82(d,J=8.0 Hz, 2H， 2′,6′-H), 7.46(d,J=9.0 Hz, 2H， 3′,5′-H), 6.95(dd,J=2.0 Hz, 8.5 Hz, 1H， 6-H), 6.92(d,J=2.0 Hz, 1H， 8-H), 6.70(s, 1H, 3-H), 4.13(q, 2H, CH2), 1.47(t, 3H, CH2CH3)； ESI(+)-MSm/z: 301.2{[M+H]+}。

Ⅳc： 收率86%， m．p．179 ℃～181 ℃；1H NMRδ: 8.09(d,J=9.0 Hz, 1H， 5-H), 7.74(d,J=8.5 Hz, 2H， 2′,6′-H), 7.63(d,J=8.5 Hz, 2H， 3′,5′-H), 6.96(dd,J=2.0 Hz, 9.0 Hz, 1H， 6-H), 6.91(d,J=2.0 Hz, 1H， 8-H), 6.72(s, 1H, 3-H), 4.13(q, 2H, CH2), 1.47(t, 3H, CH2CH3)； ESI(+)-MSm/z: 345.2{[M]+}。

Ⅳd： 收率79%， m．p．144 ℃～146 ℃；1H NMRδ: 8.12(d,J=9.0 Hz, 1H， 5-H), 7.80(d,J=8.5 Hz, 2H， 2′,6′-H), 7.32(d,J=7.5 Hz, 2H， 3′,5′-H), 6.98(d,J=2.0 Hz, 1H， 8-H), 6.96(dd,J=2.0 Hz, 8.5 Hz, 1H， 6-H), 6.76(s, 1H, 3-H), 4.16(q, 2H, CH2), 2.44(s, 2H, CH3), 1.50(t, 3H, CH2CH3); ESI(+)-MSm/z: 281.3{[M+H]+}。

(4) 7，4′-二羥基黃酮(2f)的合成

將2e200 mg(21.6 mmol)溶于丙酮(30 mL)中，加入Pd/C 20 mg，置于氫化釜中于3 MPa反應10 h。過濾，蒸除部分丙酮，有黃色沉淀析出，過濾，濾餅用丙酮沖洗，干燥得2f。

用類似的方法分別氫化還原Ⅰe和Ⅱe得到對應的Ⅰf, Ⅱf，其表征數(shù)據(jù)與Scheme 1預期吻合。

2f： 收率34%， m．p．352 ℃～354 ℃；1H NMRδ: 10.85(s, 1H, 7-OH)， 8.95(s, 1H, 4′-OH), 8.89(d,J=8.5 Hz, 2H， 2′,6′-H), 7.84(d,J=8.5 Hz, 1H， 5-H), 6.93(dd,J=1.5 Hz, 9.0 Hz, 1H， 6-H), 6.91(d,J=9.0 Hz, 2H， 3′,5′-H), 6.88(d,J=1.5 Hz, 1H， 8-H), 6.70(s, 1H, 3-H)； ESI(-)-MSm/z: 253.2{[M-H]+}。

Ⅰf： 收率88%， m．p．200 ℃～203 ℃；1H NMRδ: 8.75(s, 1H, 4′-OH), 8.30(d,J=9.0 Hz, 1H， 5-H), 8.24(d,J=7.0 Hz, 2H， 2′,6′-H), 7.84(d,J=9.0 Hz, 2H， 3′,5′-H), 7.70～7.29(m, 5H, ArH), 7.05(dd,J=2.0 Hz, 8.5 Hz, 1H， 6-H), 6.99(d,J=2.0 Hz, 1H， 8-H), 6.76(s, 1H, 3-H)； ESI(+)-MSm/z: 359.2{[M+H]+}。

Ⅱf: 收率85%， m．p．176 ℃～179 ℃；1H NMRδ: 8.68(s, 1H, 4′-OH), 8.14(d,J=8.5 Hz, 1H， 5-H), 7.89(d,J=8.0 Hz, 2H， 2′,6′-H), 7.09(d,J=9.0 Hz, 2H， 3′,5′-H), 7.26(d,J=2.0 Hz, 1H， 8-H), 7.18(dd,J=2.0 Hz, 9.0 Hz, 1H， 6-H), 6.77(d, 1H, 3-H), 2.38(s, 3H, COCH3)； ESI(+)-MSm/z: 297.2{[M+H]+}。

2 結(jié)果與討論

在2a的合成過程中，傅克?；磻袩o水條件是反應成功的關鍵，反應前間苯二酚須烘干，無水ZnCl2須烘炒至熔融狀態(tài)下快速投入反應，否則產(chǎn)率降低，甚至無產(chǎn)物出現(xiàn)。在黃酮的合成過程中，重排反應是關鍵步驟，本文采取改進的Baker-VenKataraman重排，以丙酮為溶劑，使酯化、分子內(nèi)重排一步完成，比經(jīng)典的Baker-VenKataraman重排法需在吡啶中酯化，再在強堿吡啶條件下重排的操作方法簡化，后處理相對簡單[2]。在本實驗重排反應過程中，由于酰氯的對位氯、溴吸電子作用，使酰氯的碳正離子活性增強，反應時間縮短為5 h；而由于甲基、芐基的給電子作用，使碳正離子活性減弱，反應時間延長至24 h左右。

在2e的合成過程中，合成芐基苯甲酰氯時曾首先根據(jù)文獻[3]使用二氯亞砜酰氯化，未能生成產(chǎn)物，且二氯亞砜沸點較高，后處理繁瑣。本文改用草酰氯酰氯化，以二氯甲烷為溶劑，常溫下反應，得到產(chǎn)物，且草酰氯和二氯甲烷沸點較低，減壓蒸餾迅速，后處理簡單。

在2f的合成過程中，部分文獻[4]采用經(jīng)由4′-OCH3在三溴化硼條件下脫去甲基得到4-OH，減少了反應步驟，但三溴化硼為劇毒，且存放過久易于發(fā)生爆炸。本實驗通過芐基保護脫保護[5]，減少了劇毒物質(zhì)的使用。

在合成2f衍生物過程中，因7-OH和4′-OH反應活性差別不大，直接進行反應會有多種雜質(zhì)出現(xiàn)且極性差別小，分離困難，產(chǎn)率降低[6]。本實驗先以7-羥基-4′-芐氧基黃酮為原料反應生成一系列衍生物后再進行氫化還原生成7，4′-二羥基黃酮的7-OH衍生物，產(chǎn)物單純，產(chǎn)率較高，后處理簡單。

本實驗合成反應條件溫和，產(chǎn)率較高，得到多種B環(huán)4′-位帶有不同取代基的7-羥基黃酮及其衍生物，為測試心腦血管藥理活性和研究構(gòu)效關系提供了實驗基礎。

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