AS炎性信號(hào)通路與中醫(yī)藥干預(yù)

馬悅穎，劉建勛

(中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院實(shí)驗(yàn)研究中心，北京 100091)

動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是眾多心腦血管疾病共同的病理基礎(chǔ)，嚴(yán)重危害人類健康。Ross于1999年在其損傷反應(yīng)學(xué)說的基礎(chǔ)上明確提出“AS是一種炎癥性疾病”，指出AS的發(fā)生是由于血管內(nèi)皮細(xì)胞(VEC)和平滑肌細(xì)胞(SMC)受到各種危險(xiǎn)因素如病毒、機(jī)械損傷、免疫復(fù)合物，特別是氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)的損傷，使血管局部產(chǎn)生的一種過度的慢性炎性增生反應(yīng)［1］。

1 黏附分子在AS中的作用機(jī)制

目前普遍認(rèn)為，As是血管內(nèi)皮損傷導(dǎo)致的慢性炎癥反應(yīng)性血管疾病。在這一過程中，活化的血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌一些黏附分子(cell adhesion molecule，CAM)，如細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)、血管細(xì)胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)以及E-選擇素(E-selectin)等可能介導(dǎo)了內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞、血小板間的起始黏附，它們?cè)贏S發(fā)展過程中起著重要作用。

1.1ICAM-1和VCAM-1ICAM-1(CD54)是 Rothlein等［2］于1986年在研究淋巴細(xì)胞黏附時(shí)發(fā)現(xiàn)。ICAM-1正常情況下表達(dá)很低，當(dāng)受到白介素(IL-1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、干擾素-γ(INF-γ)等炎性因子刺激后，可表達(dá)在活化的淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和各種上皮細(xì)胞表面，主要介導(dǎo)單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附，促進(jìn)淋巴細(xì)胞聚集。VCAM-1基因啟動(dòng)子含有核因子κB(NF-κB)、轉(zhuǎn)錄因子 GATA 家族、AP-1、SP-1 和干擾素調(diào)節(jié)因子的結(jié)合位點(diǎn)。細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、內(nèi)皮素、ox-LDL均可刺激VCAM-1的表達(dá)。

1.2ICAM-1和VCAM-1與AS關(guān)系的研究進(jìn)展Davies等［3］研究證明，AS發(fā)生過程的不同時(shí)期，黏附分子的表達(dá)量也不同，其ICAM-1、VCAM-1在AS患者的脂紋期主要表達(dá)于動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞表面，可促進(jìn)AS早期血液中游走的單核細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞黏附，進(jìn)入炎癥部位，而隨著病變的進(jìn)展，黏附分子在內(nèi)皮的表達(dá)逐漸減弱，而在纖維斑塊中其表達(dá)增強(qiáng)，提示ICAM-1、VCAM-1是AS早期的病理變化及斑塊進(jìn)展的潛在機(jī)制。Ikata等［4］對(duì)168個(gè)冠脈造影患者進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，ICAM-1水平及單核細(xì)胞數(shù)量越多者，其冠脈病變程度越重。降低ICAM-1表達(dá)可明顯改善AS病變，ICAM-1有望成為抗炎治療的靶點(diǎn)?？扇苄訧CAM-1與AS程度明顯相關(guān)，可作為AS嚴(yán)重程度的指標(biāo)。但是，有研究報(bào)道血漿中可溶性ICAM-1和VCAM-1水平和早期AS無明顯相關(guān)［5］。

2 核因子-κB在AS中的作用機(jī)制

2.1核因子-κB核因子-κB(nuclear factor kappaB，NF-κB)是1986年由Sen等［6］從B淋巴細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的一種能與免疫球蛋白κ鏈基因增強(qiáng)子κB序列特異性能合，并能促進(jìn)κ基因表達(dá)的核蛋白因子?，F(xiàn)已知κB序列存在于多種基因的啟動(dòng)子和增強(qiáng)子中，NF-κB可與相關(guān)基因啟動(dòng)子或增強(qiáng)子特殊κB序列相結(jié)合，與許多炎癥免疫性相關(guān)基因的表達(dá)密切相關(guān)，并與動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、心力衰竭等多種心血管疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)［7］。

2.2NF-κB與AS關(guān)系的研究進(jìn)展首先，炎癥反應(yīng)參與了動(dòng)脈粥樣硬化的形成過程，而NF-κB參與了炎癥過程中多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。多種因素(如 IL-1、6、8、TNF、ICAM-1、VCAM-1等)，這些基因的啟動(dòng)子和增強(qiáng)子中存在一個(gè)或多個(gè)NF-κB序列，這些基因活化的前提是 NF-κB的激活。Zhang等［8］通過臨床觀察研究進(jìn)一步證實(shí)，主動(dòng)脈NF-κB表達(dá)和臨床致AS風(fēng)險(xiǎn)因素(如吸煙、高血糖、高血壓、高血脂等)密切相關(guān)，并可以作為AS的的炎性標(biāo)志物之一。Wu等［9］研究發(fā)現(xiàn)NF-κB誘導(dǎo)ICAM-1產(chǎn)生和釋放增多，可能是促皮質(zhì)釋放激素(CRH)加速LDL受體基因敲除(LDLr－/－)小鼠AS進(jìn)展的分子機(jī)制之一。此外，NF-κB激活可上調(diào)內(nèi)皮脂肪酶(EL)的表達(dá)，而EL是參與HDL代謝中重要的酶［10］。

3 過氧化物酶體增殖物激活受體γ在AS中的作用機(jī)制

3.1過氧化物酶體增殖物激活受體γ 過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferators activated receptor，PPARs)是一類由配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子，屬Ⅱ型核受體超家族成員。PPARs包括α、β/δ和γ 3種亞型，其中大量實(shí)驗(yàn)證明γ在調(diào)節(jié)過氧化物酶體增殖、能量代謝、細(xì)胞分化以及炎癥反應(yīng)等過程中發(fā)揮著重要的作用，與心血管疾病、糖尿病及腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)密切相關(guān)，近年來受到了極大關(guān)注，PPARs正在成為治療糖尿病和心血管疾病的新靶點(diǎn)［11］。

3.2PPARγ與AS關(guān)系的研究進(jìn)展研究發(fā)現(xiàn)，在人As斑塊處有PPARγ高表達(dá)，而正常動(dòng)脈的PPARγ表達(dá)量極少;隨著病變進(jìn)展，PPARγ在平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及泡沫細(xì)胞中都有大量表達(dá)，提示PPARγ在AS的過程中扮演著重要角色。內(nèi)皮細(xì)胞中PPARγ的激活可以使多種趨化因子VCAM-1、ICAM-1、MCP-1 等 表 達(dá) 下 降，PPARγ 配 體 可 以 使CCR2Mrna(白細(xì)胞CC趨化因子受體2，MCP-1受體)的表達(dá)及與MCP-1的結(jié)合下降50% ～60%，從而使單核細(xì)胞趨化及與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附下降，抑制了血液?jiǎn)魏思?xì)胞的遷移，阻止動(dòng)脈硬化的形成。Werner等［12］報(bào)道 PPARγ激活劑TZDs可增加體外培養(yǎng)的人內(nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)量并促進(jìn)其遷移，此效應(yīng)可被PPARγ特異性阻斷劑GW9662所逆轉(zhuǎn)。Hu等［13］報(bào)道PPARγ具有穩(wěn)定AS斑塊的作用。

4 AS炎性信號(hào)通路與中醫(yī)藥干預(yù)

近年來，中醫(yī)藥抗AS的研究日益增多［14］。銀杏內(nèi)酯B能有效減少ApoE-/-小鼠AS損傷，降低血漿調(diào)節(jié)正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌的細(xì)胞因子(RANTES)［15］。王茜等［16］研究發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷可減輕或抑制高脂飲食造成的早期As，使血漿TC、LDL、TG降低，并使上調(diào)的 ICAM-1表達(dá)降低。方微等［17］實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示何首烏總苷可能通過抗氧化保護(hù)主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)，降低ApoE-/-小鼠ox-LDL的產(chǎn)生、減少主動(dòng)脈壁NF-κB的表達(dá)，從而保護(hù)VEC，起到防止小鼠實(shí)驗(yàn)性As病變形成的作用。何翠瑤等［18］研究結(jié)果顯示三七總皂苷及其單體組合可以抑制ox-LDL誘導(dǎo)的HUVECs的ICAM-1mRNA及蛋白的表達(dá)，可能是其抗AS作用機(jī)制之一。Pan等［19］報(bào)道牡丹酚可以降低TNF-α刺激的大鼠主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞(RAECs)VCAM-1表達(dá)，其作用機(jī)制可能是通過抑制p38和ERK1/2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來實(shí)現(xiàn)。

此外，已有研究表明某些中藥具有PPARγ激動(dòng)作用。葛恒等［20］通過在U937細(xì)胞中電穿孔共轉(zhuǎn)PPARγ表達(dá)質(zhì)粒和其報(bào)告質(zhì)粒pACO-TKpGL3，構(gòu)建PPARγ激動(dòng)劑篩選模型，將白藜蘆醇與已知的PPARγ激動(dòng)劑吡格列酮比較，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示白藜蘆醇能夠劑量依賴的激動(dòng)PPARγ。石昌杰等［21］應(yīng)用高脂飼料飲食配合注射維生紊D3建立SD大鼠AS模型，采用RT-PCR的方法檢測(cè)各組動(dòng)物動(dòng)脈壁中ICAM-1、VCAM-1、PPARα和PPARγ基因的表達(dá)，結(jié)果顯示蒺藜皂苷能下調(diào)實(shí)驗(yàn)性AS大鼠動(dòng)脈壁ICAM-1和VCAM-1基因的表達(dá)及上調(diào)PPARα和PPARγ基因表達(dá)。此外，嚴(yán)謹(jǐn)?shù)龋?2］報(bào)道山楂葉總黃酮抗AS作用的分子機(jī)制可能與PPARγ調(diào)控途徑有關(guān)。

5 結(jié)語

綜上所述，AS是血管在不同危險(xiǎn)因子作用下的炎癥疾病，炎癥貫穿于AS的始終。中醫(yī)藥在抗AS方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，從多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)干預(yù)AS的發(fā)生、發(fā)展。因此，從抗炎角度為切入點(diǎn)，通過干預(yù)炎性反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)中的一些關(guān)鍵因素，阻斷AS炎癥反應(yīng)，進(jìn)而延緩、減輕AS病變的程度，為開發(fā)預(yù)防、治療AS的中藥提供了新的思路和線索。

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