鉑類(lèi)抗腫瘤藥的進(jìn)展與臨床評(píng)價(jià)

林曉雯，張艷華(北京大學(xué)臨床腫瘤學(xué)院、北京腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所、惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100142)

鉑類(lèi)藥物是迄今為止應(yīng)用最廣泛的抗腫瘤藥之一，自1979年第一個(gè)鉑類(lèi)藥物順鉑問(wèn)世以來(lái)，鉑類(lèi)藥物為許多腫瘤的化療提供了有力的武器。由于順鉑的毒性和耐藥性，驅(qū)使一系列毒性或耐藥性更小的鉑類(lèi)抗腫瘤藥在此基礎(chǔ)上產(chǎn)生。30年間誕生的鉑類(lèi)化合物達(dá)23個(gè)，但至今只有5個(gè)藥物成功上市，其中有2個(gè)藥物(卡鉑、奧沙利鉑)在全球廣泛應(yīng)用，其余3個(gè)藥物(奈達(dá)鉑、洛鉑、庚鉑)在亞洲部分地區(qū)得以上市應(yīng)用。近10年間鉑類(lèi)化合物的發(fā)展趨勢(shì)有著明顯的轉(zhuǎn)變，傳統(tǒng)的鉑類(lèi)化合物不再開(kāi)發(fā)，熱點(diǎn)轉(zhuǎn)向了如何克服腫瘤細(xì)胞耐藥性和靶向制劑。本文就此作臨床評(píng)價(jià)，為臨床醫(yī)務(wù)工作者提供參考。

1 已上市的藥物

1.1 順鉑(cisplatin)

第1個(gè)鉑類(lèi)藥物，又名順-雙氯雙氨絡(luò)鉑，合成于1979年，如今已廣泛應(yīng)用于卵巢癌、睪丸癌、肺癌、膀胱癌、淋巴瘤、骨髓瘤和黑色素瘤等。它可以單用或與其他藥物聯(lián)用，是目前腫瘤化療的主要藥物。

在血液中氯離子濃度相對(duì)高(100 mM)的環(huán)境中，順鉑以完整的分子形態(tài)和血漿蛋白相結(jié)合。在胞內(nèi)氯離子濃度相對(duì)較低(4～20 mM)的環(huán)境中，順鉑發(fā)生水化，其中的雙氯配體全部或其中一個(gè)解離，這樣順鉑才能和靶標(biāo)DNA相結(jié)合。它作用于鳥(niǎo)嘌呤的N7位，部分通過(guò)共價(jià)鍵與腺嘌呤結(jié)合，當(dāng)結(jié)合上第2個(gè)DNA鍵時(shí)形成一個(gè)閉合的環(huán)狀復(fù)合物，扭轉(zhuǎn)了DNA分子構(gòu)象，從而阻止復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，最終致細(xì)胞凋亡。此外，順鉑還作用于RNA，輔助抗腫瘤作用。

順鉑被所有快代謝細(xì)胞同等攝取且經(jīng)腎排泄，產(chǎn)生了劑量限制性毒性，包括:腎毒性、神經(jīng)毒性、耳毒性和骨髓抑制?；熐昂突熀蟠髣┝克梢栽谀撤N程度上減少腎毒性。

應(yīng)用順鉑有一個(gè)嚴(yán)重的問(wèn)題，就是腫瘤細(xì)胞耐藥性，主要通過(guò)3種機(jī)制:藥物攝入減少和(或)藥物外排增加;被胞內(nèi)的巰基化合物降解和滅活，尤其在谷胱甘肽水平高的細(xì)胞中;DNA-順鉑復(fù)合物的修復(fù)能力或耐受性提高。

1.2 卡鉑(carboplatin)

鉑類(lèi)藥物的毒性由離去基團(tuán)的水化難易程度決定，越容易水化的毒性越大。卡鉑的離去集團(tuán)是雙羧化物配體，它的水化速率慢，毒性相對(duì)小，活性較低，因此卡鉑應(yīng)用劑量可達(dá)300 ～450 mg·m-2，高于順鉑的 20 ～120 mg·m-2。它的主要?jiǎng)┝肯拗菩远拘允前准?xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥。水化后的卡鉑和順鉑結(jié)構(gòu)一致，和DNA形成同樣的復(fù)合物，適用于同類(lèi)腫瘤。

1.3 奧沙利鉑(oxaplatin)

奧沙利鉑是第1個(gè)可以抵抗順鉑耐藥性的鉑類(lèi)藥物，它以一個(gè)二氨基環(huán)己烷取代兩個(gè)氨基，和DNA形成結(jié)構(gòu)不同的復(fù)合物，從而對(duì)抗耐藥性。盡管它和 DNA鍵合方式相同，但高疏水性的二氨基環(huán)己烷指向DNA凹槽，從而阻止修復(fù)蛋白與DNA結(jié)合。它的草酸基團(tuán)也大大降低了不良反應(yīng)。目前，它被批準(zhǔn)和氟尿嘧啶、葉酸聯(lián)合應(yīng)用于結(jié)直腸癌的輔助治療和轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療。最近有一些臨床試驗(yàn)正致力于擴(kuò)大它的適應(yīng)證范圍，包括轉(zhuǎn)移性胃癌和胃食管交界腺癌;或與不同的藥物合用，如伊立替康和卡培他濱，以提高抗結(jié)直腸癌的活性。目前還有一系列臨床試驗(yàn)將其應(yīng)用于胃癌、輸卵管和卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、急性髓細(xì)胞白血病、惰性淋巴瘤和肝癌，療效有待最終結(jié)果公布。

1.4 奈達(dá)鉑(nedaplatin)

奈達(dá)鉑發(fā)明于日本，現(xiàn)已在國(guó)內(nèi)上市應(yīng)用，它是二代鉑化合物，水溶性約10倍于順鉑，腎毒性輕于順鉑和卡鉑。臨床前和臨床試驗(yàn)證實(shí)，奈達(dá)鉑的抗腫瘤活性強(qiáng)于卡鉑，與順鉑相當(dāng)［1，2］。自1995年上市以來(lái)，它已應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、食管癌和頭頸部腫瘤。奈達(dá)鉑的常用劑量為100 mg·m-2，劑量限制性毒性是血小板減少癥和中性粒細(xì)胞減少癥。近來(lái)一系列Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示了奈達(dá)鉑聯(lián)合化療的良好前景。Kurita H等［3］的研究結(jié)果顯示，奈達(dá)鉑和多西他賽聯(lián)合治療口腔鱗癌的部分反應(yīng)率(PR)為33%;Gong Y等［4］研究發(fā)現(xiàn)，奈達(dá)鉑和紫杉醇聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性食管癌的完全反應(yīng)率(CR)可達(dá)3%，部分反應(yīng)率達(dá)41%;Oshita F等［5］近期研究表明，奈達(dá)鉑和伊立替康聯(lián)合化療后，吉非替尼靶向治療非小細(xì)胞肺癌的總反應(yīng)率(OR)為43%。另有臨床試驗(yàn)研究了既往接受過(guò)氟尿嘧啶和順鉑聯(lián)合化療的食管鱗癌和局部晚期鼻咽癌患者，以奈達(dá)鉑替代順鉑治療的療效，結(jié)果卻顯示總生存率無(wú)差別［6-8］。盡管如此，奈達(dá)鉑替代順鉑治療用于已出現(xiàn)腎損害的患者仍有價(jià)值。

1.5 洛鉑(lobaplatin)

洛鉑是第3代鉑類(lèi)化合物，在德國(guó)發(fā)明，最初僅在中國(guó)上市，它是兩種異構(gòu)體的混合物。洛鉑靜脈注射或靜脈滴注后不會(huì)導(dǎo)致脫發(fā)、腎、神經(jīng)或耳毒性，但惡心、嘔吐、貧血和白細(xì)胞減少較為常見(jiàn)。最常見(jiàn)的劑量限制性毒性是血小板減少癥。目前洛鉑被批準(zhǔn)用于治療慢性髓細(xì)胞白血病、不能手術(shù)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌和小細(xì)胞肺癌。石建華等［9］的研究顯示洛鉑和長(zhǎng)春新堿聯(lián)合用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌，與順鉑和長(zhǎng)春新堿聯(lián)合方案比較，療效并沒(méi)有顯著提高。馬文杰等［10］的研究顯示，洛鉑和長(zhǎng)春新堿聯(lián)合化療方案用于治療晚期乳腺癌患者，有效率為37%，且發(fā)生的血液不良反應(yīng)輕微且可恢復(fù)。目前，洛鉑、氟尿嘧啶和亞葉酸鈣治療復(fù)發(fā)或晚期食管癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中。

1.6 庚鉑(heptaplatin)

庚鉑最初僅在韓國(guó)上市，它在溶液中有很好的穩(wěn)定性，沒(méi)有顯著的毒性，且對(duì)于順鉑耐藥細(xì)胞仍有顯著效果。庚鉑的最大耐受劑量是480 mg·m-2，劑量限制性毒性是肝毒性、腎毒性和骨髓抑制。目前用于治療胃癌。庚鉑與順鉑腎毒性比較研究并未得出明確的結(jié)果。Lee WS等［11］的Ⅱ期臨床試驗(yàn)將庚鉑、氟尿嘧啶和亞葉酸鈣聯(lián)合應(yīng)用，有效率為38%。Lee KH等［12］的Ⅲ期臨床試驗(yàn)比較了庚鉑(400 mg·m-2)/氟尿嘧啶方案和順鉑(60 mg·m-2)/氟尿嘧啶方案，結(jié)果表明二者生存期相近，分別為 7.3個(gè)月和 7.9個(gè)月，反應(yīng)率也相當(dāng)，分別為34%和36%。庚鉑方案的優(yōu)勢(shì)在于中性粒細(xì)胞減少和嘔吐的程度較輕，尿蛋白水平較低。

2 正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的藥物

目前有4個(gè)藥物仍在臨床試驗(yàn)階段，其中有2種即將獲批，為satraplatin和picoplatin，這兩個(gè)藥在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中都表現(xiàn)出了良好的療效，且口服有效。另外兩個(gè)藥為proLindac和lipoplatin，如果獲批，它們將是最先上市的多聚體或脂質(zhì)體鉑類(lèi)化合物。

2.1 沙鉑(satraplatin)

沙鉑是口服有效的鉑類(lèi)抗腫瘤藥，它能有效地作用于對(duì)鉑類(lèi)敏感或耐藥的肺、卵巢、宮頸和前列腺腫瘤細(xì)胞［13-15］。它迅速?gòu)奈改c道黏膜吸收，入血后生成至少6種不同的2價(jià)鉑化合物，其中最主要的和活性最強(qiáng)的是順鉑。

沙鉑的最初給藥方案是單天方案，因?yàn)轱柡臀蘸蛣┝肯拗菩詯盒膰I吐，導(dǎo)致該方案不再使用;為改善吸收和耐受性，改為5d方案，劑量為 45 ～50 mg·m-2·d-1，劑量限制性毒性是骨髓抑制和惡心。在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，既往治療過(guò)和未治療過(guò)的患者分別給予40～45和120 mg·m-2，單藥120～140 mg·m-2·d-1連續(xù)給藥5 d，每3周重復(fù)1次用于治療小細(xì)胞肺癌患者，部分反應(yīng)率為38%［15］。在另一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，8例頭頸部鱗癌患者中有7例在接受每周3次沙鉑20～30 mg同步放療后達(dá)到完全反應(yīng)［15，16］。另一Ⅱ期臨床試驗(yàn)使用120 mg·m-2沙鉑，連續(xù)5 d，每4周1次治療激素抵抗性前列腺癌，部分反應(yīng)率可達(dá)31%［15］。

一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)比較了沙鉑聯(lián)合潑尼松和安慰劑聯(lián)合潑尼松治療950例初始化療后復(fù)發(fā)的激素抵抗性前列腺癌患者的效果，結(jié)果表明，沙鉑能降低40%進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)進(jìn)展生存期從9.7周提高至11.1周。但是沙鉑組并未顯示出總生存期獲益，并且51%患者既往使用過(guò)多西他賽干擾了結(jié)果判斷［15］。目前沙鉑聯(lián)合多西他賽治療前列腺癌、聯(lián)合紫杉醇治療非小細(xì)胞肺癌、聯(lián)合卡培他濱治療晚期實(shí)體瘤等的各期臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，療效有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.2 吡鉑(picoplatin)

吡鉑(picoplatin)是為對(duì)抗谷胱甘肽介導(dǎo)的耐藥而設(shè)計(jì)研發(fā)，它的獨(dú)特構(gòu)象使其免受親核基團(tuán)尤其是巰基的攻擊。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)它作用于順鉑、卡鉑和奧沙利鉑耐藥的細(xì)胞仍有效。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)比起順鉑和卡鉑，picoplatin能顯著延遲移植于小鼠體內(nèi)的人卵巢腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)時(shí)間。

picoplatin于1997年進(jìn)入臨床試驗(yàn)，最大耐受劑量為150 mg·m-2，劑量限制性毒性主要是中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、惡心和嘔吐。在臨床Ⅱ期試驗(yàn)中推薦的方案為120 mg·m-2，d1，每21 d 1個(gè)周期。picoplatin、氟尿嘧啶和亞葉酸鈣合用的4周方案中，picoplatin的最大耐受劑量仍為150 mg·m-2，但是如改為2周方案則最大耐受劑量下降至85 mg·m-2。盡管picoplatin沒(méi)有神經(jīng)和腎毒性，但它還是撤出了幾項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，因?yàn)檠芯拷Y(jié)果表明它一線和二線治療晚期非小細(xì)胞肺癌、二線治療小細(xì)胞肺癌均無(wú)效［17］。目前 picoplatin和氟尿嘧啶、甲酰四氫葉酸聯(lián)合治療結(jié)腸癌，和多西他賽聯(lián)合治療前列腺癌，治療進(jìn)展或復(fù)發(fā)的非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中。

2.3 奧沙利鉑聚合體(prolindac)

奧沙利鉑聚合體(prolindac)是一種納米聚合體，由奧沙利鉑的活性部分結(jié)合到HPMA上形成的，提高了對(duì)癌細(xì)胞的透過(guò)能力和停留能力。該聚合體在生理pH值環(huán)境下穩(wěn)定，但含氧量低的腫瘤細(xì)胞胞外環(huán)境中pH值較低，導(dǎo)致活性部分持續(xù)減少。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了較奧沙利鉑而言，prolindac的生長(zhǎng)抑制能力更強(qiáng)，對(duì)普通細(xì)胞的毒性較低，血藥濃度更高更持久，腫瘤內(nèi)有更多的藥物活性部分。

在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，晚期實(shí)體瘤患者方案為1 h靜脈滴注，d1、d8和 d15，每28 d 1個(gè)周期。該方案的耐受性很好，沒(méi)有中性粒細(xì)胞減少和其他血液學(xué)的毒性，最大耐受劑量是640 mg·m-2。在用止吐藥的情況下惡心嘔吐均可控。劑量限制性毒性主要是腎功能不全。在一些惡性黑色素瘤和晚期卵巢癌患者中它也被證實(shí)有效［18］。

Nowotnik DP等［19］的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)了prolindac單藥治療既往接受過(guò)至少2次鉑類(lèi)治療的晚期卵巢癌患者的效果。由于每周方案會(huì)使藥物半衰期延長(zhǎng)，所以該試驗(yàn)改為每2～3周連續(xù)靜點(diǎn)2 h方案。結(jié)果顯示治療耐受性很好，有臨床意義的疾病穩(wěn)定發(fā)生率為42%。該試驗(yàn)結(jié)果優(yōu)于或至少不亞于奧沙利鉑的試驗(yàn)結(jié)果。所有患者均發(fā)生不良反應(yīng)但都為1～2級(jí)的輕微不良反應(yīng)。它和氟尿嘧啶、吉西他濱、多西他賽、SN-38的聯(lián)合化療都顯示出了協(xié)同作用。目前prolindac還在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

2.4 順鉑質(zhì)脂體(lipoplatin)

為了減少順鉑的系統(tǒng)不良反應(yīng)，在增加劑量的同時(shí)提高療效，研究者們制造出脂質(zhì)體包裹的順鉑，命名為 lipoplatin。這種納米脂質(zhì)體比順鉑更容易穿過(guò)細(xì)胞膜，同時(shí)不易被免疫原識(shí)別。由于體液中循環(huán)時(shí)間長(zhǎng)和分子更小，因此有更多的機(jī)會(huì)進(jìn)入腫瘤細(xì)胞。

Ⅰ期臨床試驗(yàn)將其與1 000 mg·m-2吉西他濱聯(lián)用治療胰腺癌和非小細(xì)胞肺癌，最大耐受劑量分別為100和120 mg·m-2，且靜脈滴注未產(chǎn)生腎毒性、耳毒性和神經(jīng)毒性［20，21］。lipoplatin主要在腫瘤細(xì)胞中蓄積，在腫瘤中的濃度比鄰近正常組織中的濃度高10～50倍，在結(jié)腸癌中甚至達(dá)到200倍，在胃癌細(xì)胞中濃度最高，提示lipoplatin可能適用于胃癌。

Ravaioli A等［22］的Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究了 lipoplatin對(duì)非小細(xì)胞肺癌的治療效果，但是結(jié)果顯示19例既往治療過(guò)的患者的部分反應(yīng)率僅為5%，病情穩(wěn)定率僅為16%，導(dǎo)致Ⅲ期臨床試驗(yàn)不能繼續(xù)。Mylonakis N 等［23］聯(lián)合使用 lipoplatin(d1，d8，d15)和吉西他濱(1 000 mg·m-2，d1，d8)方案(lipogem)，結(jié)果疾病控制率達(dá)71%，而順鉑/吉西他濱對(duì)照方案(cisgem)的疾病控制率僅為32%。Kosmas C等［24］在不含鱗癌的非小細(xì)胞肺癌Ⅲ期臨床試驗(yàn)中同樣驗(yàn)證了lipogem方案療效略?xún)?yōu)于cisgem方案，同時(shí)發(fā)現(xiàn)lipogem方案的不良反應(yīng)包括腎毒性、神經(jīng)毒性和虛弱均少于cisgem方案。

Koukourakis MI等將lipoplatin、氟尿嘧啶和放療聯(lián)合治療12例局部晚期胃癌患者，幾乎無(wú)腎毒性和中性粒細(xì)胞減少，接受5周期化療后80%患者的腫瘤消失，該結(jié)果支持進(jìn)一步的相關(guān)研究。

3 結(jié)論

鉑類(lèi)化合物在抗腫瘤藥中屬于研發(fā)較早，臨床應(yīng)用較成熟的一類(lèi)藥物。自順鉑之后的30年中，只有6個(gè)鉑類(lèi)化合物上市，卻有14個(gè)鉑類(lèi)化合物在臨床試驗(yàn)階段被停止。所有這些鉑類(lèi)藥物都有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，這限制了它們的應(yīng)用劑量，繼而也影響療效。主要是因?yàn)檫@些藥物都有著相同的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)，都有兩個(gè)氨基配體和一個(gè)離去集團(tuán)。此外，部分還在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)的藥物，如沙鉑和吡鉑，到上市還需要較長(zhǎng)的一個(gè)過(guò)程，因?yàn)槿缃裆暾?qǐng)的指標(biāo)控制更加嚴(yán)格，不僅要求生存質(zhì)量的改善，還要求生存率的提高。在過(guò)去的10年間，新的小分子鉑類(lèi)化合物已經(jīng)停止，藥物研發(fā)轉(zhuǎn)向注重藥物運(yùn)輸靶向介質(zhì)，這些新藥在保留傳統(tǒng)鉑類(lèi)化合物的活性的同時(shí)，在很大程度上減少了藥品不良反應(yīng)，但還需要更多的臨床試驗(yàn)確定其帶來(lái)的臨床獲益。

［1］Alberto ME，Lucas MF，Pavelka M，et al.The secondgeneration anticancer drug Nedaplatin:a theoretical investigation on the hydrolysis mechanism［J］.J Phys Chem B，2009，113(43):14473.

［2］Kawai Y，Taniuchi S，Okahara S，et al.Relationship between cisplatin ornedaplatin-induced nephrotoxicity and renal accumulation［J］.Biol Pharm Bull，2005，28(8):1385.

［3］Kurita H，Yamamoto E，Nozaki S，et al.Multicenter phase 2 study of induction chemotherapy with docetaxel and nedaplatin for oral squamous cell carcinoma［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2010，65(3):503.

［4］Gong Y，Ren L，Zhou L，et al.Phase Ⅱ evaluation of nedaplatin and paclitaxel in patients with metastatic esophageal carcinoma［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2009，64(2):327.

［5］Oshita F，Yamada K，Saito H，et al.Phase Ⅱ study of nedaplatin and irinotecan for elderly patients with advanced non-small cell lung cancer［J］.J Exp Ther Oncol，2004，4(4):343.

［6］Kuwahara A，YamamoriM，NishiguchiK，etal.Replacement of cisplatin with nedaplatin in a definitive 5-fluorouracil/cisplatin-based chemoradiotherapy in Japanese patients with esophageal squamous cell carcinoma［J］.Int J Med Sci，2009，6(6):305.

［7］Yamashita H，Nakagawa K，Tago M，et al.Radiation therapy combined with cis-diammine-glycolatoplatinum(nedaplatin)and 5-fluorouracil for Japanese stage Ⅱ-Ⅳesophagealcancer compared with cisplatin plus 5-fluorouracil regimen:a retrospective study［J］. Dis Esophagus，2006，19(1):15.

［8］Zheng J，Wang G，Yang GY，et al. Induction chemotherapy with nedaplatin with 5-FU followed by intensity-modulated radiotherapy concurrent with chemotherapy for locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma［J］.Jpn J Clin Oncol，2010，40(5):425.

［9］石建華.長(zhǎng)春瑞賓聯(lián)合洛鉑與聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效比較［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2008，17(33):5105.

［10］馬文杰，張清媛，趙文輝，等.洛鉑聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱治療32例晚期乳腺癌的臨床觀察［J］.臨床腫瘤學(xué)雜志，2009，14(9):816.

［11］Lee WS，Lee GW，Kim HW，et al.A phase Ⅱ trial of haptaplatin/5-FU and leucovorin for advanced stomach cancer［J］.Cancer Res Treat，2005，37(4):20.

［12］Lee KH，HyunMS，Kim HK，etal.Randomized，multicenter，phase Ⅲ trial of heptaplatin 1-hour infusion and 5-fluorouracil combination chemotherapy comparing with cisplatin and 5-fluorouracilcombination chemotherapy in patients with advanced gastric cancer［J］.Cancer Res Treat，2009，41(1):12.

［13］Kelland LR，Abel G，Mckeage MJ，et al.Preclinical antitumor evaluation of bis-acetato-ammine-dichloro-cyclohexylamine platinum(Ⅳ):an orally active platinum drug［J］.Cancer Res，1993，53(11):2581.

［14］SamimiG，HowellSB. Modulation ofthe cellular pharmacology of JM118，the major metabolite of satraplatin，by copper influx and efflux transporters［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2006，57(6):781.

［15］Choy H，Park C，Yao M.Current status and future prospects for satraplatin，an oral platinum analogue［J］.Clin Cancer Res，2008，14(6):1633.

［16］Cmelak AJ，Choy H，Shyr Y，et al.National survey on prophylactic cranial irradiation:differences in practice patterns between medical and radiation oncologists［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，1999，44(1):157.

［17］Treat J，Schiller J，Quoix E，et al.ZD0473 treatment in lung cancer:an overview of the clinical trial results［J］.Eur J Cancer，2002，38(Suppl 8):S13.

［18］Campone M，Rademaker-Lakhai JM，Bennouna J，et al.PhaseⅠ and pharmacokinetic trial of AP5346，a DACH-platinum-polymer conjugate，administered weekly for three out of every 4 weeks to advanced solid tumor patients［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2007，60(4):523.

［19］Nowotnik DP，Cvitkovic E.ProLindac(AP5346):a review of the development of an HPMA DACH platinum Polymer Therapeutic［J］.Adv Drug Deliv Rev，2009，61(13):1214.

［20］StathopoulosGP，Boulikas T，Vougiouka M，etal.Liposomal cisplatin combined with gemcitabine in pretreated advanced pancreatic cancer patients:a phaseⅠ-Ⅱ study［J］.Oncol Rep，2006，15(5):1201.

［21］Froudarakis ME，Pataka A，Pappas P，et al.Phase 1 trial of lipoplatin and gemcitabine as a second-line chemotherapy in patients with nonsmall cell lung carcinoma［J］.Cancer，2008，113(10):2752.

［22］Ravaioli A，PapiM，PasquiniE，etal. Lipoplatin monotherapy:A phaseⅡtrial of second-line treatment of metastatic non-small-cell lung cancer［J］.J Chemother，2009，21(1):86.

［23］Mylonakis N，Athanasiou A，Ziras N，et al.Phase Ⅱstudy of liposomal cisplatin(Lipoplatin)plus gemcitabine versus cisplatin plus gemcitabine as first line treatment in inoperable(stage IIIB/IV)non-small cell lung cancer［J］.Lung Cancer，2010，68(2):240.

［24］Kosmas C，Angel J，Athanasiou A，et al.9 088 PhaseⅢstudy of Lipoplatin plus Gemcitabine versus Cisplatin plus Gemcitabine in advanced NSCLC;interim analysis［J］.Eur J Cancer Suppl，2009，7(2):531.