對(duì)中藥藥源性疾病及中藥不良反應(yīng)的探討

池里群(北京市海淀區(qū)婦幼保健院，北京市 100080)

中醫(yī)中藥是華夏文明幾千年傳承下來的瑰寶。近年來，隨著中藥新品種、新劑型的不斷研發(fā)與投入臨床應(yīng)用，由中藥引起的藥源性傷害事件也呈現(xiàn)不斷上升的趨勢:2006年“魚腥草事件”導(dǎo)致魚腥草注射液停產(chǎn)、停用;2008年刺五加注射液出現(xiàn)致人死亡事件;2009年新疆發(fā)生“糖脂寧膠囊”致人死亡事件等。一系列藥源性傷害的發(fā)生既傷害了患者的健康，也引起了人民對(duì)中醫(yī)、中藥安全性的質(zhì)疑與擔(dān)憂。

1 中藥藥源性傷害及不良反應(yīng)概況

在20世紀(jì)50年代，我國文獻(xiàn)可查的中藥中毒致死病例達(dá)484例［1］。國家食品藥品監(jiān)督管理局公布2009年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報(bào)告顯示，2009年全國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)共收到《藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告表》638 996份。2009年藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告中，中藥的病例報(bào)告占總報(bào)告數(shù)的13.3%，涉及2 600余個(gè)品種，其中中成藥占99.5%，湯劑和飲片不足0.5%［2］。從2009年藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來看，我國藥品安全風(fēng)險(xiǎn)仍然不容忽視。如何合理地應(yīng)用中藥，避免中藥藥源性傷害及降低中藥不良反應(yīng)的發(fā)生已經(jīng)成為迫在眉睫的問題。

2 藥源性疾病與不良反應(yīng)

藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)是指藥品在預(yù)防、診斷、治病或調(diào)節(jié)生理功能的正常用法用量下，出現(xiàn)的有害的和意料之外的反應(yīng)。它不包括無意或故意超劑量用藥引起的反應(yīng)以及用藥不當(dāng)引起的反應(yīng)。我國2004年頒布實(shí)施的《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》［3］第29條規(guī)定:“藥品不良反應(yīng)是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)”，包括中成藥與中藥飲片引起的不良反應(yīng)。

藥源性疾病(drug-induced diseases，DID)是指因藥品不良反應(yīng)致使機(jī)體某(幾)個(gè)器官或局部組織產(chǎn)生功能性或器質(zhì)性損害而出現(xiàn)的一組臨床癥狀和體征，即程度嚴(yán)重的不良反應(yīng)導(dǎo)致機(jī)體器官、功能發(fā)生障礙則稱為藥源性疾病。它不僅包括藥物正常用法用量情況下所發(fā)生的ADR，而且包括超量、誤服、錯(cuò)用及不正常使用藥物所引起的疾病。可見，引起藥源性疾病的原因可分3類:(1)由于藥品不良反應(yīng)引起，其中包括:A型不良反應(yīng)引起的藥源性疾病，是臨床上最常見的藥源性疾病，約占藥源性疾病的80%，是由于藥物的吸收、分布，生物轉(zhuǎn)化排泄等藥動(dòng)學(xué)的個(gè)體差異和機(jī)體靶器官的敏感性增高引起的;B型不良反應(yīng)引起的藥源性疾病，是由于藥物異常性和機(jī)體的遺傳、免疫異常性引起的。(2)由于后遺效應(yīng)引起的藥源性疾病，包括致畸、致癌、致突變等。(3)由于選藥不當(dāng)或?yàn)E用、誤用、長期用藥等不合理用藥引起。

區(qū)分藥源性疾病與不良反應(yīng)的定義可以明確:中藥的不良反應(yīng)可以引起藥源性疾病的發(fā)生，但是并非藥源性疾病的發(fā)生全部由于中藥的不良反應(yīng)所引起。明確這一區(qū)別，把握好臨床用藥的各個(gè)環(huán)節(jié)，正確區(qū)分引起藥源性疾病發(fā)生的原因，對(duì)于有效地預(yù)防及杜絕藥源性傷害具有十分重要的意義。

3 引起藥源性疾病的關(guān)鍵因素與防范措施

3.1 中醫(yī)藥的辨證施治

辨證施治是中醫(yī)治療的基本原則，不同癥候需要配予不同的藥物。目前，在臨床診治過程中因?yàn)榉潜孀C用藥而引起的藥源性疾病十分常見。中藥的性能有四氣(寒熱溫涼)、五味(辛酸甘苦咸)、升降浮沉及歸經(jīng)。辨證用藥是中醫(yī)治療的特異性，也是中醫(yī)藥學(xué)的精髓所在。如寒涼藥多有清熱、瀉火、解毒涼血等作用，治熱性病證;溫?zé)崴幎嗄軠刂?、助陽通脈等，常用于治寒性病證。真正做到辨證施治才能更好地促進(jìn)中醫(yī)藥學(xué)的發(fā)展，充分體現(xiàn)中醫(yī)學(xué)“熱者寒之”“虛者補(bǔ)之”等［4］治療精華。

3.2 中藥道地藥材選擇與品質(zhì)

中藥的品質(zhì)十分重要，如中藥品質(zhì)不純、含有有害物質(zhì)、被其他元素污染等均可造成藥源性疾病。在人工種植中藥過程中，極可能受到農(nóng)藥、化肥、水源的污染而使農(nóng)藥殘留量、重金屬離子及放射性元素等物質(zhì)超標(biāo)而引起藥材質(zhì)量下降進(jìn)而導(dǎo)致臨床的不良反應(yīng)發(fā)生。以當(dāng)前的技術(shù)手段要全面地實(shí)現(xiàn)中藥各個(gè)成分的可控還存在現(xiàn)實(shí)問題，所以針對(duì)中藥生產(chǎn)各個(gè)環(huán)節(jié)規(guī)范的操作就尤為重要。

3.3 中藥的炮制及中成藥的調(diào)劑應(yīng)用

中藥來源于自然界的植物、動(dòng)物及礦物等。作為原生藥材，一般不宜直接用于調(diào)配和制劑，必須經(jīng)過加工炮制后方能應(yīng)用。中草藥經(jīng)過炮制可以達(dá)到降低或消除藥物的毒副作用、緩和或改變藥性等作用。如地黃生用，性寒而涼血，制成熟地后則性微溫，以補(bǔ)血見長;蒲黃生用破血，制炭后則止血;川烏經(jīng)過炮制后，其毒性可降低到原藥材的1/200。如果炮制不當(dāng)不但達(dá)不到治療目的，還會(huì)起到相反作用甚至造成嚴(yán)重傷害。

3.4 中藥的配伍應(yīng)用

中藥的配伍應(yīng)用是中醫(yī)用藥的主要形式，中藥的配伍一般要講究君、臣、佐、使的配伍原則。配伍得當(dāng)，可使其相互協(xié)調(diào)、降低毒性、增強(qiáng)療效。藥物之間有些是不能配伍的，否則會(huì)降低或喪失藥效，甚至產(chǎn)生不良反應(yīng)，故又有“十八反、十九畏”。如貝母、半夏與烏頭是不宜配伍應(yīng)用的;而細(xì)辛與藜蘆同煎，則導(dǎo)致了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的死亡。穿琥寧、地塞米松在同一輸液瓶配伍致兒童過敏性休克的例子［5］，是由于配伍不當(dāng)造成的藥源性疾病。

3.5 中藥的用藥量與療程

各種藥物的應(yīng)用都有限定的用藥量與應(yīng)用療程。正常劑量與規(guī)范療程應(yīng)用引發(fā)的藥源性疾病很少見，但是超劑量、超療程及長期應(yīng)用勢必引起傷害。如2003年的馬兜鈴事件中的患者就是曾經(jīng)連續(xù)使用龍膽瀉肝丸達(dá)6個(gè)月之久而引發(fā)的腎損害。

3.6 中藥的誤用

清代周巖的《本草思辨錄》指出:“知方之不效，由于不識(shí)證者半，由于不識(shí)藥者亦半。證識(shí)矣而藥不當(dāng)，非特不效，抑且貽害”。由于中藥品類繁多，同物異名、同名異物、形似相近等情況十分普遍。所以，區(qū)分清楚藥材、防止誤用是避免藥源性疾病發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。如木通一藥有“木通”、“川木通”和“關(guān)木通”之別:木通，為木通植物木通 Akebia quinata(Thunb.)Dec-ne.三葉木通 Akebia trifoliate(Thunb.)Koidz.或白木通 Ake-bia trifoliate(Thunb.)Koidz.var.australis(Diels)Rehd.的干燥藤莖［6］，含三七皂苷、β-谷甾醇、胡蘿卜苷、白樺脂醇、肌醇、多糖［7］、齊墩果酸、常春藤皂苷元［8］等。川木通，為毛茛科植物小木通Clematis armandii Franch.或繡球藤Clematis montana Buch-Ham.的干燥藤莖，含齊墩果酸、常春藤皂苷元、脂肪醇、β-谷甾醇等，生產(chǎn)于川貴湘地區(qū)。關(guān)木通為馬兜鈴科植物東北馬兜鈴 Aristolochia man-shuriensis kom.的干燥(木質(zhì))藤莖，含馬兜鈴酸、馬兜鈴苷、馬兜鈴內(nèi)酰胺、木蘭花堿、尿囊素和鈣、鈉、鉀、鎂、鐵、錳、鋅、銅元素等，生產(chǎn)于東北三省。只有關(guān)木通含有腎毒性成分馬兜鈴酸，現(xiàn)已取消作為中藥成方制劑的原料藥使用［9］，臨證用藥也應(yīng)按處方藥規(guī)定管理，用量3～6 g，不可多用、久服。

3.7 假藥、劣藥

藥品直接關(guān)系到人們的身體健康甚至生命安全。因此，其質(zhì)量要求十分嚴(yán)格，必須確保藥品的安全、有效、均一、穩(wěn)定。只有合格的藥品才能達(dá)到臨床預(yù)防與治療的目的，使用假藥、劣藥一定會(huì)引起藥源性疾病的。2008年“刺五加事件”經(jīng)查，是一起由藥品污染引起的嚴(yán)重不良事件，引起藥源性傷害的原因完全由于人為因素造成，其行為嚴(yán)重違反了《藥品管理法》的規(guī)定，依法按假藥論處。

3.8 患者的個(gè)體差異

不同的性別、年齡、身體素質(zhì)及不同生理狀況的人群對(duì)藥物的敏感性與耐受性不同。例如，有些中藥對(duì)一般人是安全的，但對(duì)妊娠期婦女、老人和兒童是禁止使用的;有些中藥為妊娠期婦女禁用，否則會(huì)造成流產(chǎn)、胎兒畸形等不良反應(yīng)。同時(shí)患者個(gè)體的差異性也是造成中藥不良反應(yīng)最主要的原因，也是難于預(yù)防、不易控制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

中藥品種繁多，每種中藥都有各自的療效特點(diǎn)與適用范圍。引起藥源性疾病的主要原因還在于藥品的質(zhì)量、臨床的辨證施用及藥師規(guī)范調(diào)劑、調(diào)配;加強(qiáng)對(duì)中藥有效成分與合理配伍的研究避免藥品不良反應(yīng)發(fā)生也是避免藥源性疾病的主要任務(wù)。嚴(yán)格地區(qū)分藥品質(zhì)量原因、用藥差錯(cuò)與藥品不良反應(yīng)引發(fā)藥源性疾病的誘因，對(duì)于有效地避免及減少藥源性傷害的發(fā)生具有更加重要的意義。

［1］孫福成.中藥不良反應(yīng)概況及原因探討［J］.中國當(dāng)代醫(yī)藥，2010，17(3):103.

［2］國家食品藥品監(jiān)督管理局.2009年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報(bào)告［N］.http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0051/48201.html

［3］國家食品藥品監(jiān)督管理局，衛(wèi)生部.藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法［S］.國家食品藥品監(jiān)督管理局、衛(wèi)生部令第7號(hào).

［4］師 賓，張紅偉.中藥針劑辨證應(yīng)用芻議［J］.云南中醫(yī)中藥雜志，2009，30(6):33.

［5］周佳寶.穿琥寧、地塞米松合用致兒童過敏性休克［J］.藥物不良反應(yīng)雜志，2004，6(1):56.

［6］國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典(一部)［S］.北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2005:43.

［7］劉桂艷，王 曄，馬雙成，等.木通屬植物木通化學(xué)成分及藥理活性研究概況［J］.中國藥學(xué)雜志，2004，39(5):330.

［8］黎 明，何仰清，魏小梅，等.木通屬植物化學(xué)成分及藥理活性研究進(jìn)展［J］.西北師范大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)，2004，40(1):108.

［9］孔增科，李利軍，郭 明.木通與川木通及關(guān)木通的鑒別與合理應(yīng)用［J］.河北中醫(yī)，2007，29(1):58.