哺乳期乳腺癌術(shù)前大劑量化療術(shù)后治療一例報道及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

姚成云， 王曉波， 唐金海

1 病例資料

患者女性，29歲，因左乳腫塊4個月于1999年7月入院?；颊弋a(chǎn)后4個月，哺乳期，查體可及左乳中央10 cm×10 cm×6 cm的質(zhì)硬腫塊，界清，表面不光滑，活動差。左乳頭凹陷，糜爛，皮膚呈橘皮樣改變。左腋下可及一直徑1 cm的淋巴結(jié)，活動。乳腺攝片示左乳積乳伴局部炎癥，左乳腫塊活檢病理示:浸潤性導(dǎo)管癌Ⅲ級，臨床分期為Ⅲb(T4N1M0)期，骨掃描檢查陰性。1999年7月11日予以CEF方案(環(huán)磷酰胺+表阿霉素+5-FU)化療1周期，1999年7月16日至1999年8月2日行CAP方案(環(huán)磷酰胺+表阿霉素+順鉑)化療2周期。CT檢查示:左乳腺區(qū)軟組織塊影，直徑2 cm;左腋下直徑0.5 cm小淋巴結(jié)。1999年8月23日起予以外周造血干細(xì)胞支持下大劑量化療1周期。1999年9月23日行左乳癌根治術(shù)，術(shù)中發(fā)現(xiàn)右乳乳暈下腫塊，約0.8 cm ×0.5 cm ×0.5 cm，予以切除，快速病理示良性。術(shù)后病理診斷:左乳浸潤性導(dǎo)管癌，左腋下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4/10，ER(－)，PR(－)，C-erbB2(+)＞20%。術(shù)后予以4周期CEF方案輔助化療，末次化療時間為1999年12月28日，后口服三苯氧胺治療。2000年2月21日起行左側(cè)腋、鎖骨上、內(nèi)乳區(qū)6MV X線加電子線放療，DT 50 Gy/次，25次;左胸壁6MV X 線加6 MeV β 線，DT 50 Gy/次，25 次。

2001年2月發(fā)現(xiàn)患者右腋下淋巴結(jié)腫大，再行右腋窩清掃術(shù)，病理示右腋下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(4/8)，右腋下淋巴結(jié) ER(－)、PR(－)、CerbB2(－)。2001年3月9日至2001年6月11日予以TP方案(紫杉醇+順鉑)化療4周期。7月行右鎖骨上區(qū)放療，DT 50 Gy/次，25次。2001年11月發(fā)現(xiàn)右乳腫塊，約6 cm×6 cm×3 cm大小。行CG方案(卡培他濱+吉西他濱)化療2周期，療效評定穩(wěn)定。于2002年1月17日行右乳切除術(shù)，術(shù)后病理診斷為左乳腺癌右乳轉(zhuǎn)移。術(shù)后再予以CG方案化療6周期。8月發(fā)現(xiàn)患者右胸壁切口附近有紅斑，可觸及小結(jié)節(jié)，病灶范圍約4 cm。予以局部放療，2002年12月檢查發(fā)現(xiàn)右胸壁放射野及上胸壁又出現(xiàn)彌漫大片紅色小結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)直徑約0.3 cm，無活動及壓痛。CT檢查示右側(cè)胸壁皮下脂肪間隙較前模糊，考慮放療后改變。于2002年12月13日至2003年3月31日予NIP方案(長春瑞濱+異環(huán)磷酰胺+順鉑)化療3周期，化療后右胸壁顏色變淡，淺表腫大結(jié)節(jié)明顯縮小至消失。療效評定為部分緩解。2002年12月復(fù)查右乳轉(zhuǎn)移癌ER(+)＞20%、PR(－)、CerbB2(－)。

2003年5月右胸壁又出現(xiàn)散在紅色小結(jié)節(jié)，CT示雙肺正常，右頸淋巴結(jié)腫大，考慮病情進(jìn)展。遂予以DP方案(多西紫杉醇+卡鉑)化療1周期，病灶增大，方案無效。于2003年6月20日至2003年11月4日改用NIF方案(長春瑞濱+異環(huán)磷酰胺+5-Fu)化療6周期。化療后右胸壁顏色變淺，腫塊變平、縮小。治療結(jié)束后1月余，患者胸壁紅斑較上次出院時色深，全身化療控制欠佳，緩解期短，又予TE方案(紫杉醇+表阿霉素)化療4周期，化療后病灶顏色變淡變暗，局部無擴(kuò)大。局部胸壁皮膚活檢示:見退變惡性細(xì)胞，符合化療反應(yīng)I類，脈管內(nèi)腺癌細(xì)胞?？紤]患者表阿霉素總用量已達(dá)1 300 mg，為防止充血性心衰發(fā)生，從2004年5月19日2005年2月19日換用TEP方案(紫杉醇+依托泊苷+順鉑)化療8周期，2004年11月CT示右鎖骨上腫大淋巴結(jié)較前有所縮小好轉(zhuǎn)。2005年5月13日因胸壁再次復(fù)發(fā)，予以米托蒽醌+紫杉醇注射液化療1周期，病情進(jìn)展。2005年7月4日至2005年12月26日改用MVO方案(絲裂霉素+長春花堿酰胺+奧沙利鉑)化療5周期，化療后胸壁結(jié)節(jié)退縮。后服用來曲唑4個月發(fā)現(xiàn)皮膚變紅，兩側(cè)胸壁、后背及兩側(cè)腰肋部可見片狀皮膚潮紅及散在皮膚結(jié)節(jié)。于2006年7月1日至2007年6月28日換用MMC(甲氨喋呤+長春花堿酰胺+奧沙利鉑)方案化療8周期，化療時皮膚顏色變淺，結(jié)節(jié)消失。2006年10月查CT示左頸后三角見小淋巴結(jié)，不排除轉(zhuǎn)移。2007年10月查胸壁又出現(xiàn)紅斑，小結(jié)節(jié)。遂改用PC方案(培美曲塞+卡鉑)化療8周期，末次時間為2008年6月，復(fù)查CT示左側(cè)腹壁皮膚病變較前增大，右第7肋骨硬化同前?；熎陂g紅斑減輕，結(jié)節(jié)縮小。此時患者鉑類用量已達(dá)最大限量，于8月起改用GT方案(吉西他濱+多西紫杉醇)化療4周期，10月再查CT示左上腹壁皮膚仍增厚，較前稍明顯，末次化療時間為2008年11月18日，因出現(xiàn)面頰部帶狀皰疹第8天吉西他濱停用。12月查見前胸后背部散發(fā)皮膚結(jié)節(jié)，后背轉(zhuǎn)移病變結(jié)痂，有手掌大小，皮膚浸潤色澤，變暗，破潰。左鎖骨上左頸左乳突下皮膚表面小結(jié)節(jié)，質(zhì)硬，MRI示左鎖骨及頸部轉(zhuǎn)移。

隨訪至2010年6月，患者死亡。放化療期間，出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，經(jīng)升白治療后血象恢復(fù)正常。

2 討論

妊娠和哺乳期乳腺癌(pregnancy associated breast cancer，PABC)是一種特殊類型的乳腺癌，診斷標(biāo)準(zhǔn)為妊娠期或產(chǎn)后1年內(nèi)哺乳期確診的原發(fā)性乳腺癌。國外報道占所有孕婦的1/10 000～1/3 000，占所有乳腺癌的 2.8%［1］，國內(nèi)報道占所有乳腺癌的1% ～8%［2］。PABC難以做到早期診斷，多數(shù)患者就診時病期偏晚，預(yù)后比普通女性乳腺癌差，5年生存率約為71.8%，如果與相同年齡和病期的患者比較，預(yù)后則無明顯不同［3］。本例患者產(chǎn)后4個月發(fā)現(xiàn)乳房腫塊，細(xì)針穿刺未找到癌細(xì)胞，確診時已為晚期。

妊娠期及哺乳期乳腺癌的治療方法與普通乳腺癌相同，對于未侵犯胸大肌的患者應(yīng)首選改良根治術(shù)。目前普遍認(rèn)為一旦確診本病，應(yīng)盡快手術(shù)治療。而本例患者在術(shù)前使用自體外周血干細(xì)胞移植支持下的大劑量化療(high-dose chemotherapy with peripheral blood stem cell support，HDC/PBSCs)。HDC/PBSCs在轉(zhuǎn)移性乳腺癌和高危復(fù)發(fā)乳腺癌中的Ⅲ期臨床研究顯示其并不能提高長期生存時間［4］。基于這點(diǎn)我們認(rèn)為HDC/PBSCs在乳腺癌治療的時機(jī)選擇很重要，是放在術(shù)前作新輔助治療，還是術(shù)后作輔助治療或者晚期姑息治療?因此我們對包括本例在內(nèi)的2例高危乳腺癌患者試行HDC/PBSCs，腫塊均由10 cm×10 cm縮小至3 cm×2.5 cm，腋下淋巴結(jié)消失，療效均達(dá)到部分緩解(PR)，且毒副反應(yīng)可耐受［5］。隨后擴(kuò)大到3例中晚期乳腺癌患者術(shù)前使用HDC/PBSCs，療效達(dá)PR，毒副反應(yīng)可耐受［6］。Farquhar等［7］的 Meta 分析發(fā)現(xiàn)對于預(yù)后較差的乳腺癌患者，大劑量化療能提高無事件生存率，但不能改善總生存率。2011年一項(xiàng)15個隨機(jī)試驗(yàn)的研究顯示HDC/PBSCs能延長術(shù)后高危乳腺癌患者的無復(fù)發(fā)生存時間(P＜0.01)，尤其是年輕患者，但在總生存時間上未有統(tǒng)計學(xué)意義［8］。目前，術(shù)前使用HDC/PBSCs治療局部晚期乳腺癌的預(yù)后研究國內(nèi)外未有報道，我們的結(jié)果也需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本研究證實(shí)。

Katsuta等［9］報道1例晚期乳腺癌術(shù)后經(jīng)過共26個周期的姑息化療，及內(nèi)分泌和姑息手術(shù)、放療、靶向治療，且出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，生存期超過12年。本例術(shù)后17個月出現(xiàn)右側(cè)腋下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，行手術(shù)、局部多次放療，以及60個周期的姑息化療，但均能耐受毒副反應(yīng)，且無臟器轉(zhuǎn)移，生存期達(dá)10年余，推測可能與患者的乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene，BRCA)狀態(tài)、術(shù)前 HDC/PBSCs使用、術(shù)后多周期化療等因素有關(guān)。

本例患者的母親有乳腺癌病史，生存時間超過30年。有報道稱中國人家族性BRCA1突變率為8.6%，BRCA2 為2.9%［10］，該研究顯示攜帶 BRCA1突變的患者接受化療后10年生存率明顯增高，71%vs.46%，P=0.02［11］。而三陰乳腺癌 BRCA 突變者和未突變者5年生存率沒有明顯差異，BRCA1/2突變和臨床預(yù)后關(guān)系不大［12］。值得注意的是，Cortesi等［13］發(fā)現(xiàn)相比非遺傳性乳腺癌患者，遺傳性乳腺癌患者其BRCA1突變有更好的預(yù)后(OS:77%vs.73%，P=0.02)。比較遺憾的是，本患者手術(shù)時間較早，蠟塊時間較久，其BRCA突變無法準(zhǔn)確檢測，不能明確其基因狀態(tài)。

本例為三陰乳腺癌，年齡較輕，預(yù)后極差。目前細(xì)胞毒類藥物化療仍然是其主要治療手段，紫杉類和蒽環(huán)類藥物是有效的，而BACR1基因突變者可能對鉑類敏感。Kassam等［14］發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌經(jīng)姑息治療后中位生存時間13.3(0.8～99.8)個月，一線、二線及三線姑息化療的中位持續(xù)時間分別為11.9周、9周和4周。本例為哺乳期乳腺癌，存在乳腺癌家族史，屬高危患者，5年生存率極低。但經(jīng)過綜合治療，所用化療藥物包括鉑類、紫杉類、蒽環(huán)類、烷化劑、抗代謝藥等，病程中無臟器轉(zhuǎn)移，生存時間已超過10年，考慮可能與以下幾點(diǎn)因素有關(guān):(1)術(shù)前接受外周造血干細(xì)胞支持下的大劑量化療，減輕了腫瘤負(fù)荷，防止術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;(2)患者腫瘤自身的遺傳生物學(xué)特征，治療期間始終未出現(xiàn)臟器轉(zhuǎn)移，其母患乳腺癌且生存時間較長;(3)術(shù)后綜合治療，包括多次全身化療及局部放療;(4)化療敏感有關(guān)，患者對全身化療敏感，包括一線、二線及三線姑息化療，但后期療效明顯不如前期，緩解期較短，可能與機(jī)體產(chǎn)生耐藥有關(guān);(5)患者年齡較輕，臟器功能儲備能力較強(qiáng)。

盡管目前三陰乳腺癌治療手段有限，但抗血管生成抑制劑阿瓦斯汀在三陰乳腺癌的姑息治療中已經(jīng)顯示出有效性。而針對遺傳性和三陰性乳腺癌的PARP抑制劑研究也已經(jīng)報道［15］。分子靶向藥物的研究進(jìn)展可能給臨床治療帶來新的希望。

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