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    國外藥物相互作用信息的介紹與分析

    2011-02-09 14:16:31谷容
    中國合理用藥探索 2011年8期
    關(guān)鍵詞:專論藥效學(xué)文獻(xiàn)資料

    谷容

    (重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院藥劑科,重慶 400014)

    1 藥物相互作用的定義及分類

    兩種或多種藥物合用或先后序貫應(yīng)用,而引起藥物作用和效應(yīng)的變化稱藥物相互作用(drug interaction)[1]。一般來講,藥物在體內(nèi)發(fā)生的相互影響被稱為相互作用,而在體外的相互影響則被稱為配伍禁忌(incompatibility)[2],即藥物混合在一起發(fā)生的物理或化學(xué)反應(yīng),包括出現(xiàn)混濁、沉淀、變色和活性降低等情況。藥物相互作用需借助機(jī)體因素,在體內(nèi)才能發(fā)生,而配伍禁忌的發(fā)生不需要機(jī)體因素的參與,因此不屬于藥物相互作用的范疇。

    藥物相互作用按作用機(jī)制可分為藥動(dòng)學(xué)方面和藥效學(xué)方面的相互作用[1]。藥動(dòng)學(xué)方面:聯(lián)用兩種或兩種以上藥物,可影響藥物進(jìn)入機(jī)體后的各個(gè)階段,包括阻礙藥物的吸收、競爭與血漿蛋白結(jié)合、影響藥物代謝以及排泄過程。藥效學(xué)方面又可分為兩種情況,即:①藥物相互協(xié)同作用:合并用藥作用增加總稱為協(xié)同作用,可分為相加作用、增強(qiáng)作用和增敏作用。相加指兩藥合用的效應(yīng)是兩藥分別作用的代數(shù)和。增強(qiáng)作用指兩藥合用的效應(yīng)大于兩藥個(gè)別效應(yīng)的代數(shù)和。增敏作用指一種藥物可使組織或受體對另一種藥物的敏感性增強(qiáng)。②藥物相互拮抗作用:合并用藥效應(yīng)減弱稱為拮抗作用,可分為相間作用、抵消作用和脫敏作用。相減作用指兩藥合用時(shí)的作用小于單用時(shí)的作用。抵消作用指兩藥合用時(shí)的作用完全消失。脫敏作用指某藥可使組織或受體對另一藥物的敏感性減弱。

    2 藥物相互作用信息的目的和意義

    藥物相互作用信息作為合理用藥的一個(gè)重要組成部分,其研究主要圍繞用藥安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性的目標(biāo)開展,其主要目的和意義如下[3]:

    ①指導(dǎo)臨床合理用藥;

    ②節(jié)約醫(yī)藥成本;

    ③控制用藥風(fēng)險(xiǎn);

    ④提升藥師的專業(yè)價(jià)值。

    3 國外幾個(gè)著名的藥物相互作用信息數(shù)據(jù)庫介紹和分析

    隨著越來越多的新藥上市,醫(yī)師和臨床藥師不可能了解所有藥物相互作用的臨床結(jié)果,因此確定聯(lián)合用藥時(shí)是否會(huì)發(fā)生藥物相互作用變得十分困難。藥品說明書中提供的相互作用信息大多比較簡略,僅有簡單的作用機(jī)制和結(jié)果,而沒有藥物相互作用的嚴(yán)重程度、處理措施等內(nèi)容,也無法及時(shí)提供最新的研究結(jié)果。

    在歐美發(fā)達(dá)國家中,藥物相互作用的研究模式已較為成熟,專業(yè)編輯人員通過長期對臨床研究和期刊文獻(xiàn)中藥物相互作用原始信息進(jìn)行收集、分析、評價(jià)并不斷更新,建立了內(nèi)容全面的藥物相互作用信息數(shù)據(jù)庫,以各種形式(如印刷版、網(wǎng)絡(luò)版、嵌入醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS))為醫(yī)生、藥師等專業(yè)人員提供準(zhǔn)確、全面、實(shí)用的信息,幫助他們?yōu)榛颊哌x擇合適的治療方案。下文將對目前國外應(yīng)用比較廣泛且在醫(yī)藥專業(yè)人員具有較大影響力的幾個(gè)藥物相互作用信息數(shù)據(jù)庫進(jìn)行簡要介紹和分析。

    3.1 Medi-Span的DTMS藥物相互作用信息數(shù)據(jù)庫

    3.1.2專論結(jié)構(gòu)及內(nèi)容介紹

    3.1.2.1 起效時(shí)間 起效時(shí)間是指預(yù)期發(fā)生相互作用的時(shí)間段,可分為速發(fā)型和遲發(fā)型。

    ①速發(fā)型:患者服藥后24小時(shí)以內(nèi)可能發(fā)生的相互作用。一般而言,該類型的相互作用需醫(yī)護(hù)人員密切監(jiān)測患者情況。

    ②遲發(fā)型:患者服藥24小時(shí)以后可能發(fā)生的相互作用。遲發(fā)型相互作用也有可能是快速發(fā)作的嚴(yán)重不良反應(yīng),但醫(yī)生有充裕時(shí)間制定具體可靠的監(jiān)測等處理措施。

    3.1.2.2 嚴(yán)重程度 嚴(yán)重程度是指有關(guān)藥物相互作用的臨床治療風(fēng)險(xiǎn),即危害性。分為輕微、中等、嚴(yán)重三個(gè)等級(jí)。

    ①輕微:有輕微影響,但不會(huì)造成其他損害。如藥物合用致鎮(zhèn)靜的相互作用嚴(yán)重級(jí)別為輕微。

    ②中等:可導(dǎo)致患者病情惡化,需要密切監(jiān)護(hù)或延長住院期。如華法林與卡馬西平合用可能導(dǎo)致出血,需調(diào)整藥物劑量。

    ③嚴(yán)重:可危及生命或能造成永久性傷害的相互作用。如單胺氧化酶抑制劑和交感胺合用可能導(dǎo)致死亡或高血壓危象導(dǎo)致的器質(zhì)性損害。

    3.1.2.3 文獻(xiàn)級(jí)別 文獻(xiàn)級(jí)別是指參考文獻(xiàn)來源的質(zhì)量和數(shù)量,分為以下5個(gè)級(jí)別:

    ①尚不清楚:文獻(xiàn)資料研究價(jià)值不高或?qū)φ赵囼?yàn)與個(gè)案報(bào)道的結(jié)果不一致;藥動(dòng)學(xué)有一定改變,但該變化對藥效幾乎無影響的文獻(xiàn)資料。

    ②疑似:藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)、已確證的藥效學(xué)反應(yīng)或個(gè)案報(bào)道都表明該相互作用可能會(huì)發(fā)生。而無論從數(shù)量上還是質(zhì)量上,根據(jù)這些臨床數(shù)據(jù)都無法預(yù)計(jì)相互作用是否會(huì)發(fā)生。

    ③有可能:對照試驗(yàn)表明藥動(dòng)學(xué)有變化,但尚不清楚血藥濃度與藥效學(xué)之間關(guān)系的文獻(xiàn)資料;已有多個(gè)案例或非對照試驗(yàn)報(bào)道藥效學(xué)有改變的文獻(xiàn)資料。

    ④極有可能:兩藥合用藥動(dòng)學(xué)有變化需調(diào)整治療方案,但對照試驗(yàn)未觀察到藥效學(xué)發(fā)生改變的文獻(xiàn)資料;動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究和數(shù)例個(gè)案或非對照試驗(yàn)也表明存在該相互作用的文獻(xiàn)資料。

    ⑤確定:兩藥合用藥理效應(yīng)有變化或藥動(dòng)學(xué)有變化,且伴隨有臨床觀察結(jié)果支持的對照試驗(yàn)研究文獻(xiàn)資料。

    3.1.2.4 作用結(jié)果 相互作用可能導(dǎo)致的藥物毒性癥狀或?qū)χ委熜Ч挠绊憽?/p>

    3.1.2.5 處理措施 預(yù)防或減少相互作用的處理措施建議。由于患者疾病狀態(tài)差異等因素,處理措施通常不包括太過具體的建議措施,醫(yī)生使用任何可能會(huì)導(dǎo)致相互作用的藥物或調(diào)整藥物劑量時(shí),都需要根據(jù)患者的個(gè)體情況權(quán)衡利弊。

    處理措施通常根據(jù)其危急程度劃分為3個(gè)級(jí)別:

    ①信息不足:需要根據(jù)其他信息來處理發(fā)表文獻(xiàn),證實(shí)藥物合用可能會(huì)發(fā)生該相互作用;而對一般人群來說尚不清楚其發(fā)生率,需要根據(jù)病人具體情況評估其風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)參考討論內(nèi)容來決定兩藥是否合用。

    ②專業(yè)監(jiān)測:現(xiàn)有文獻(xiàn)表明該相互作用存在潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)。兩藥合用時(shí)應(yīng)該注意監(jiān)測或采取其他處理措施減少潛在風(fēng)險(xiǎn),包括具體的臨床或?qū)嶒?yàn)室監(jiān)測、調(diào)整劑量、改變療程或使用替代藥物等:。

    ③專業(yè)干預(yù):禁止兩藥合用。藥品說明書明確禁止這兩種藥物合用或公開發(fā)表的文獻(xiàn)表明可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果,不應(yīng)該合用。說明書中提到的兩藥禁止合用,該數(shù)據(jù)信息可能與警示信息一致,也可能不一致。

    3.1.2.6 討論 主要以原始醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)為參考依據(jù),摘取研究文獻(xiàn)的關(guān)鍵內(nèi)容,并加工提煉形成簡潔而翔實(shí)的相互作用討論內(nèi)容。

    3.1.2.7 參考文獻(xiàn) 參考文獻(xiàn)是相互作用專論內(nèi)容涉及的文獻(xiàn)清單。主要來自原始的研究文獻(xiàn),偶爾也引用綜述文章內(nèi)容或者引用通訊中的個(gè)別案例報(bào)道,并以綜述或通訊的格式在參考文獻(xiàn)列表中體現(xiàn)。

    3.1.2.8 警示信息 警示信息是有關(guān)相互作用的總概述內(nèi)容,通常只有一兩句話。

    3.1.2.9 給藥途徑

    ①口服:在口服給藥途徑下發(fā)生的相互作用,其反應(yīng)可能為胃腸道反應(yīng)或全身反應(yīng)。

    ②局部:在局部給藥途徑下發(fā)生的相互作用,盡管為局部給藥(如陰道給藥、經(jīng)眼給藥、直腸給藥),也可能發(fā)生全身性的相互作用。

    ③腸外給藥:在腸外給藥途徑下發(fā)生的相互作用。腸外給藥途徑指局部給藥途徑以外的非口服全身給藥途徑,包括注射、透皮給藥、植入給藥、黏膜給藥等。

    3.1.2.10 持續(xù)時(shí)間 持續(xù)時(shí)間是指停止使用藥物后,該藥物仍可能導(dǎo)致相互作用的天數(shù)。例如,單胺氧化酶抑制劑停藥時(shí)間14天以內(nèi)仍有可能與擬交感胺類藥物發(fā)生相互作用。

    3.1.2.11 醫(yī)囑類型代碼 醫(yī)囑類型代碼能夠識(shí)別醫(yī)囑類型,判斷藥物是否會(huì)發(fā)生藥物相互作用。例如,巴比妥類臨時(shí)給藥一次,不會(huì)與酶誘導(dǎo)劑發(fā)生相互作用,因?yàn)檫@種相互作用是建立在持續(xù)給藥基礎(chǔ)上才會(huì)發(fā)生的。分為一次醫(yī)囑、即刻醫(yī)囑、長期醫(yī)囑三類。

    3.2 Facts&Comparisons藥物相互作用信息數(shù)據(jù)庫

    3.2.1概況Facts&Comparisons藥物相互作用數(shù)據(jù)庫,是著名的威科醫(yī)療 (Wolters Kluwer Health)旗下Facts&comparisons公司開發(fā)的數(shù)據(jù)庫。目前,該數(shù)據(jù)庫共包括1 800多篇相互作用信息專論,還有藥物與食物、草藥的相互作用專論100多篇。提供網(wǎng)絡(luò)版和印刷版,其中網(wǎng)絡(luò)版的專論即時(shí)更新,印刷版采用活頁形式,每季度更新一次。

    3.2.2專論結(jié)構(gòu)及內(nèi)容介紹

    3.2.2.1 標(biāo)題 專論的標(biāo)題為發(fā)生相互作用的藥物通用名稱(如西咪替?。绻骋活愃幬锏乃幚韺W(xué)或藥動(dòng)學(xué)特征相似,則以該藥物類別名稱(如蛋白酶抑制劑)作為標(biāo)題,并列出屬于該類別的藥物名稱(包括已證實(shí)會(huì)發(fā)生相互作用的藥物和可能發(fā)生相互作用的藥物)。

    3.2.2.2 重要性分級(jí) 重要性與相互作用結(jié)果的類型、嚴(yán)重程度以及是否需要對患者進(jìn)行監(jiān)測等相關(guān),根據(jù)起效時(shí)間、嚴(yán)重程度和文獻(xiàn)等級(jí)共分為5級(jí),其中“1級(jí)”是指嚴(yán)重且有文獻(xiàn)證實(shí)的相互作用,“5級(jí)”是指不太可能發(fā)生的相互作用。

    3.2.2.3 起效時(shí)間 起效時(shí)間與DTMS專論中的起效時(shí)間分類相同,分為速發(fā)型和遲發(fā)型兩種。

    3.2.2.4 嚴(yán)重程度 嚴(yán)重程度也與DTMS專論中的嚴(yán)重程度分類相同,分為輕微、中等、嚴(yán)重3個(gè)等級(jí)。

    3.2.2.5 文獻(xiàn)等級(jí) 文獻(xiàn)等級(jí)也分為5個(gè)級(jí)別,但與DTMS專論的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)略有差異。

    ①不太可能:不能確定,沒有好的證據(jù)證實(shí)可改變臨床結(jié)果,如文獻(xiàn)質(zhì)量不高等。

    ②可能:可能發(fā)生但數(shù)據(jù)非常有限。

    ③懷疑:可能發(fā)生,也有較好的數(shù)據(jù),但還需要更多研究證實(shí)。

    ④非??赡埽汉苡锌赡馨l(fā)生,但臨床尚未證實(shí)。⑤確定:經(jīng)充分、嚴(yán)格的對照試驗(yàn)證實(shí)。

    3.2.2.6 相互作用結(jié)果 有關(guān)該相互作用的藥理學(xué)結(jié)果(如口服抗凝血藥的抗凝血作用增加)、臨床表現(xiàn)(如可發(fā)生出血)信息,包括相互作用可能導(dǎo)致的藥物毒性癥狀或藥物治療作用減弱,以及停用藥物后相互作用可能持續(xù)的時(shí)間。

    3.2.2.7 作用機(jī)制 簡要敘述相互作用發(fā)生的藥效學(xué)或藥動(dòng)學(xué)作用機(jī)制,如降低受體敏感性、減少代謝。

    3.2.2.8 處理措施 提供臨床處理的建議(如可能需要減少抗凝血藥物使用劑量、給予四環(huán)素類1小時(shí)后再給予抗酸藥),幫助醫(yī)生預(yù)防聯(lián)合用藥中的潛在不良影響。同樣地,由于患者疾病狀態(tài)差異等因素,處理措施通常不包括太過具體的建議措施,醫(yī)生應(yīng)權(quán)衡利弊后再作決定。

    3.2.2.9 討論 摘取研究的主要內(nèi)容,幫助醫(yī)師和藥師理解該相互作用的發(fā)生率和嚴(yán)重程度,如參與研究的6名患者中,有5名出現(xiàn)嚴(yán)重的出血并發(fā)癥。

    3.2.2.10 參考文獻(xiàn) 列出該專論的主要參考文獻(xiàn),除極少數(shù)例子之外,僅使用一次文獻(xiàn)。

    3.3 Lexi藥物相互作用信息數(shù)據(jù)庫

    3.3.1概況Lexi藥物相互作用信息數(shù)據(jù)庫(Lexi-Interact)是全球具有影響力的綜合性藥物信息提供商美國lexi-comp公司開發(fā)的數(shù)據(jù)庫。目前該數(shù)據(jù)庫包括有1 370余篇藥物相互作用專論,包含1 800多種通用名藥物,涉及5 400多個(gè)商品名。提供網(wǎng)絡(luò)版和手機(jī)版,支持兩個(gè)藥物相互查詢和多個(gè)藥物或復(fù)方藥物交叉審查。

    3.3.2專論結(jié)構(gòu)及內(nèi)容介紹

    3.3.2.1 標(biāo)題 列出發(fā)生相互作用的藥物或藥物分類,并對藥物分類下具體包括的藥物組成進(jìn)行詳細(xì)說明。

    3.3.2.2 風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別和處理措施 風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別按照嚴(yán)重程度分為 A、B、C、D、X 5個(gè)級(jí)別。

    ①A:無資料證明藥物之間的藥效學(xué)或藥動(dòng)學(xué)相互作用。

    ②B:資料證實(shí)藥物之間可能存在相互作用,但幾乎沒有因聯(lián)用產(chǎn)生的臨床關(guān)注問題的證據(jù),無需采取措施。

    ③C:資料證實(shí)藥物之間可能存在有臨床意義的相互作用,但聯(lián)用時(shí)利大于弊。應(yīng)采用適合的監(jiān)測方案以確定潛在的不良影響。少數(shù)患者可能需要對1種或2種藥物進(jìn)行劑量調(diào)整。

    ④D:資料證實(shí)藥物之間可能存在有臨床意義的相互作用。應(yīng)對患者進(jìn)行評估以確定是否聯(lián)用時(shí)利大于弊。必須采取有效措施以獲得利益或?qū)⒙?lián)用產(chǎn)生的毒性降至最低,包括強(qiáng)制性監(jiān)測、改變用藥劑量、選擇其他藥物等。

    ⑤X:資料證實(shí)藥物之間可能存在有臨床意義的相互作用,聯(lián)用時(shí)通常弊大于利,通常認(rèn)為應(yīng)避免聯(lián)用。

    3.3.2.3 摘要 包括相互作用結(jié)果、嚴(yán)重程度、起效時(shí)間、給藥順序是否影響相互作用和證據(jù)級(jí)別。

    ①嚴(yán)重程度分為輕度(大多數(shù)患者可耐受,不需醫(yī)療介入)、中度(需要醫(yī)療介入,但未達(dá)到嚴(yán)重級(jí)別)和嚴(yán)重(可能導(dǎo)致患者死亡、住院、永久性損傷或治療失敗)。

    ②起效時(shí)間分為即時(shí)型(0~12小時(shí))、快速型(12~72小時(shí))和遲發(fā)型(72小時(shí)以上)。

    ③證據(jù)級(jí)別分為顯著(多個(gè)RCTs;或單個(gè)RCT中多于2例報(bào)道)、良好(單個(gè)RCT中少于2例報(bào)道)、一般(多于2例報(bào)道;或少于2例報(bào)道但有其他數(shù)據(jù)支持;或根據(jù)已知藥理學(xué),理論上可發(fā)生相互作用)和較差(少于2例報(bào)道且沒有其他數(shù)據(jù)支持)。

    RCT(Random Clinical Trial)為隨機(jī)、對照臨床試驗(yàn);或多名患者參與的對照藥動(dòng)學(xué)研究。

    3.3.2.4 患者管理 根據(jù)預(yù)期的藥物相互作用結(jié)果推薦采取的措施,以預(yù)防不良臨床結(jié)果。

    3.3.2.5 其他藥物 該相互作用藥物類別中包括的其他藥物清單。

    3.3.2.6 討論 對觀測到或推測的相互作用相關(guān)的公開數(shù)據(jù)、文獻(xiàn)做簡單介紹。

    3.3.2.7 注釋 列出引用的參考文獻(xiàn)清單,包括藥品說明書和其他公開出版的文獻(xiàn)資料。

    4 國外藥物相互作用信息數(shù)據(jù)庫的特點(diǎn)及其借鑒意義

    國外藥物相互作用信息數(shù)據(jù)庫具有以下特點(diǎn):

    4.1 信息全面,均包括藥物相互作用結(jié)果、作用機(jī)制、嚴(yán)重程度、處理措施等內(nèi)容,還包括藥物與食物、草藥等其他物質(zhì)的相互作用信息,能夠滿足醫(yī)生、藥師在制定給藥方案時(shí)的需要。

    4.2 專論內(nèi)容簡潔、實(shí)用,起效時(shí)間、嚴(yán)重程度、文獻(xiàn)級(jí)別均通過分級(jí)制度使查詢者對相互作用程度一目了然。

    4.3 擁有專業(yè)的編輯、審核團(tuán)隊(duì)。編輯團(tuán)隊(duì)都是由具有醫(yī)藥學(xué)相關(guān)教育背景的專業(yè)人員組成,能夠?qū)ξ墨I(xiàn)資料進(jìn)行分析和評價(jià),并聘請各個(gè)領(lǐng)域具有豐富經(jīng)驗(yàn)的權(quán)威專家對專論內(nèi)容進(jìn)行審核、修訂,確保信息的權(quán)威性和實(shí)用性。

    4.4 先進(jìn)的信息收集、分析、評價(jià)、更新機(jī)制。專業(yè)編輯人員收集大量的一次文獻(xiàn),對其進(jìn)行分析和評價(jià)后撰寫專論,并不間斷地追蹤最新的相關(guān)信息,對專論內(nèi)容進(jìn)行及時(shí)更新,確保信息的全面性和時(shí)效性。

    4.5 數(shù)據(jù)來源通常以說明書、公開發(fā)表的一次文獻(xiàn)為主,信息豐富。通常只保留有據(jù)可查,且有臨床價(jià)值的資料,有充分的文獻(xiàn)資料支持且參考文獻(xiàn)判斷條件嚴(yán)格,確保了信息的準(zhǔn)確性。

    4.6 靈活的查詢、檢索方式,提供網(wǎng)絡(luò)版、印刷版、手機(jī)版等不同形式供用戶選擇。有的數(shù)據(jù)庫既支持單個(gè)藥物查詢,也支持兩個(gè)藥物相互查詢甚至多個(gè)藥物或復(fù)方藥物交叉審查(如Lexi的Lexi-Interact);有的數(shù)據(jù)庫還可嵌入HIS系統(tǒng)中對醫(yī)生的處方進(jìn)行審查(如Medi-Span的DTMS)。

    綜上所述,國外藥物相互作用信息豐富、內(nèi)容準(zhǔn)確,貼近臨床、使用便捷。但對于部分國內(nèi)的醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員而言,由于受到獲取途徑、購買費(fèi)用、語言等因素的限制,在較大程度上影響了對這些信息的學(xué)習(xí)、研究和使用。因此,如果能夠?qū)⑦@些數(shù)據(jù)庫介紹、引進(jìn)到中國,甚至于通過吸收、借鑒其數(shù)據(jù)特點(diǎn),建立起一些符合國內(nèi)實(shí)際情況和需求的中文藥物相互作用信息數(shù)據(jù)庫,將對指導(dǎo)我們的臨床合理用藥起到非常重要的作用。

    [1]李端,殷明,任雷鳴,等.藥理學(xué)[M].6版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2008:55-57.

    [2]楊世杰,楊寶峰,王懷良,等.藥理學(xué)(供8年制或7年制臨床醫(yī)學(xué)等專業(yè)用)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2005:44-45.

    [3]包旭.國內(nèi)外藥物相互作用信息研究現(xiàn)狀分析與思考[J].中國執(zhí)業(yè)藥師,2009,6(11):25.

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