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    歐盟草藥專論現(xiàn)況及對中藥在歐盟注冊的影響

    2017-09-21 06:38:44汪建芬張中朋王雨彤許銘李思茹鄒秦文林瑞超
    中國現(xiàn)代中藥 2017年5期
    關(guān)鍵詞:專論植物藥草藥

    汪建芬,張中朋,王雨彤,許銘,李思茹,鄒秦文,林瑞超*

    (1.北京中醫(yī)藥大學(xué) 中藥學(xué)院,北京 100102;2.中國醫(yī)藥保健品進(jìn)出口商會(huì),北京 100010;3.北京聯(lián)馨藥業(yè)有限公司,北京 102609)

    ·專論·

    歐盟草藥專論現(xiàn)況及對中藥在歐盟注冊的影響

    汪建芬1,張中朋2,王雨彤1,許銘2,李思茹1,鄒秦文3,林瑞超1*

    (1.北京中醫(yī)藥大學(xué) 中藥學(xué)院,北京100102;2.中國醫(yī)藥保健品進(jìn)出口商會(huì),北京100010;3.北京聯(lián)馨藥業(yè)有限公司,北京102609)

    歐盟是傳統(tǒng)植物藥的重要市場,但是截至2016年,我國中成藥只有兩例在歐盟注冊成功,中藥在歐盟上市面臨很多政策和技術(shù)壁壘,而植物藥在歐盟注冊的一個(gè)很重要的參考資料就是歐盟草藥專論(CommunityHerbalMonograph,CHM)。本文就歐盟草藥專論的數(shù)量、治療領(lǐng)域、專論狀態(tài)等進(jìn)行分析,以期為我國中藥企業(yè)注冊提供幫助。

    中藥;歐盟草藥專論;注冊

    歐盟是傳統(tǒng)植物藥的重要市場,我國的中藥歷史悠久,臨床效果顯著,但是截至2016年底,我國中成藥只有兩例在歐盟注冊成功[1],中藥進(jìn)入國際主流市場的能力依然很薄弱,在歐盟注冊植物藥尤其是有傳統(tǒng)使用歷史的植物藥時(shí),歐盟草藥專論能幫助減少實(shí)驗(yàn)量及縮短注冊所用時(shí)間,提高注冊的成功率,但是在已建立的專論中,由中國傳統(tǒng)應(yīng)用來源的植物藥占比很小[2],長期下來,對于我國中藥進(jìn)入歐盟市場不利。本文通過對歐盟草藥專論的數(shù)量、內(nèi)容、治療領(lǐng)域和建立流程等進(jìn)行分析,幫助讀者了解歐盟草藥專論的現(xiàn)況及建立專論對中藥在歐盟注冊的影響。

    1 歐盟專論背景介紹

    1.1專論的主管部門及其職責(zé)

    歐盟草藥專論是其對草藥安全性和有效性或傳統(tǒng)應(yīng)用觀點(diǎn)的類似指南性質(zhì)的官方文件[2]。主要負(fù)責(zé)歐盟草藥專論的部門是是歐洲藥品局(EuropeanMedicinesAgency,EMA)下屬的歐盟草藥藥品委員會(huì)(CommitteeonHerbalMedicinalProducts,HMPC),HMPC是歐盟官方首次成立的專門對草藥產(chǎn)品進(jìn)行管理的有關(guān)部門。HMPC職責(zé)有:建立歐盟草藥專論,包括草藥原料和制劑的良好應(yīng)用草藥專論(well-establisheduse,WEU) 和/或傳統(tǒng)應(yīng)用草藥專論(traditionaluse,TU) 這兩類;起草用于傳統(tǒng)草藥產(chǎn)品的草藥物質(zhì)、制劑及其組合的歐盟列表[3]。

    1.2專論包含的信息

    一個(gè)歐盟草藥專論(原名共同體草藥專論)包含HMPC對作為藥物使用的草藥物質(zhì)及其制劑安全性和有效性數(shù)據(jù)的科學(xué)觀點(diǎn)。HMPC會(huì)評估所有可用的信息,包括非臨床和臨床數(shù)據(jù),也包括在歐盟長期使用的經(jīng)驗(yàn)。同時(shí),歐盟草藥專論提供了使用含有特定草藥物質(zhì)或制劑的藥物的所有信息:草藥產(chǎn)品用途;草藥產(chǎn)品適用人群;有關(guān)的不良反應(yīng)及與其他藥物相互作用的安全數(shù)據(jù)[3-4]。

    1.3專論的作用

    2004/24/EC指令第16(h)條第二項(xiàng)明確指出,歐盟各成員國在審查傳統(tǒng)草藥藥品注冊(Traditionaluseregistration,TUR)時(shí),應(yīng)當(dāng)充分考慮各方的意見。同時(shí),在新的歐盟草藥專論建立后,注冊持有人要考慮是否需要對注冊時(shí)申報(bào)資料提出修改,以符合專論中的信息。專論也可以作為申請人在申請銷售許可時(shí)的參考材料(WEU的部分)和傳統(tǒng)應(yīng)用注冊申請時(shí)的參考材料(TU的部分)[5]。

    1.4專論建立流程及發(fā)表的文件

    一個(gè)專論的建立需要經(jīng)過6個(gè)階段,分別是:指派起草者(R:Rapporteurassigned);征求科學(xué)資料(C:ongoingcallforscientificdata);草案討論(D:Draftunderdiscussion);草案公布(P:Draftpublished);定稿前評價(jià)(PF:Assessmentclosetofinalisation(pre-final));最終意見采納(F:Finalopinionadopted)。最終意見形成后,對于符合傳統(tǒng)草藥要求的,建立并發(fā)布CHM,不符合要求的發(fā)表公開申明(publicstatement)說明原因[6]。下面以人參舉例,在HMPC對人參的資料進(jìn)行評估后,2007年9月7日,人參被納入優(yōu)先評價(jià)名單(prioritylist),在指派了起草者后,于2011年4月15日到2011年7月15日這三個(gè)月內(nèi)征求科學(xué)資料,2013年4月16日發(fā)布草案,2014年5月22日發(fā)布最終版專論。最終專論是以傳統(tǒng)草藥應(yīng)用專論的形式發(fā)布[7]。

    1.5專論的內(nèi)容

    專論通常分為7大部分,相較于WHO的草藥專論較為簡潔,以人參為例,包括:藥品名稱;組成成分定性和定量;劑型;臨床應(yīng)用;藥理性質(zhì);特殊用法;修訂日期。其中臨床應(yīng)用包括適應(yīng)癥、計(jì)量和給藥方法、禁忌癥、特別提示和使用注意、與其他藥物相互作用、孕產(chǎn)和哺乳期、對駕駛或操縱機(jī)械的影響,不良反應(yīng)、超劑量。藥理作用包括:藥效學(xué)、藥代學(xué)、臨床前安全數(shù)據(jù)[7]。

    1.6歐盟草藥目錄

    除了歐盟草藥專論外,還有歐盟草藥目錄(EuropeanUnionlistentries)來補(bǔ)充草藥物質(zhì)的傳統(tǒng)應(yīng)用草藥專論,與歐盟草藥專論不同的地方是,目錄對歐盟成員國的申請人和國家主管當(dāng)局具有法律約束力。歐盟草藥目錄的草案由HMPC負(fù)責(zé),但最終目錄由歐洲委員會(huì)發(fā)布。目錄的作用體現(xiàn)在當(dāng)TUR的申請人在申請中可以證明他們所提出的產(chǎn)品和相關(guān)聲稱符合歐盟列表中的信息,申請者將不需要再提供其安全和傳統(tǒng)使用的證據(jù)。同時(shí),國家主管部門也不能要求額外的數(shù)據(jù)來評估產(chǎn)品的安全性和傳統(tǒng)用途。目錄是在藥品的產(chǎn)品特性總結(jié)(summaryofproductcharacteristics,SmPC)基礎(chǔ)上形成的[3]。

    2 現(xiàn)有專論的情況

    2.1按狀態(tài)分類

    截至2016年11月,根據(jù)專論的評估工作回顧,HMPC會(huì)定期對專論的建立工作情況進(jìn)行整理[8],見表1。

    表1 歐盟草藥專論狀態(tài)分布表

    已完成的專論總共有153個(gè),納入草藥目錄的有13個(gè),因?yàn)楦鞣N原因未能形成專論而發(fā)表公開聲明的有18個(gè),因數(shù)據(jù)不足而取消的有14個(gè),已完成的和未通過的比例約為10∶1,HMPC在專論的建立過程中要求極為嚴(yán)格。而歐盟草藥專論也由于評估人員不足等因素,處于指派起草者、征求科學(xué)資料、草案討論、草案公布、定稿前評價(jià)的專論數(shù)量都不多,相較于數(shù)量龐大的植物藥,專論建立的整體進(jìn)展較緩慢。

    2.2治療領(lǐng)域分類

    所有已建立專論的植物藥均有一個(gè)或一個(gè)以上的治療領(lǐng)域,此外,還有一個(gè)治療領(lǐng)域?yàn)檠h(huán)系統(tǒng)的植物藥的專論處于草案公布(P)狀態(tài),其他狀態(tài)的專論則暫時(shí)未納入植物藥治療領(lǐng)域的分類[9],見表2。

    表2 歐盟草藥專論的治療領(lǐng)域分布

    從表2能看出,在已有專論的植物藥治療領(lǐng)域分類中,有治療胃腸道失調(diào)作用的植物藥多達(dá)48種,治療身體疲勞及虛弱的僅七種,產(chǎn)品的主要治療領(lǐng)域集中在胃腸道失調(diào)、感冒咳嗽、泌尿及婦科疾病、皮膚疾病和皮膚擦傷這四大領(lǐng)域,有的草藥也有兩種及以上的治療領(lǐng)域。

    3 中藥歐盟注冊選擇

    3.1專論的起草者和審稿人分布

    歐盟雖然是一體化程度較高,但是不同國家的起草者和審稿人對同一草藥專論在理解上還是各有不同,表3是起草者和審稿人的國別分布[8]。

    在第一次評估的起草人數(shù)量中,德國的是最多的,為28.5個(gè),是第二名的近兩倍,德國也是歐洲規(guī)模最大的草藥市場,在中藥注冊時(shí),德國的草藥使用的偏好和常用草藥藥品的種類及其適應(yīng)癥也需要多考慮,德國也是傳統(tǒng)植物藥受理數(shù)量最多的國家[1],所以在我國中藥企業(yè)進(jìn)入歐盟市場時(shí),德國是一個(gè)值得參考的重要風(fēng)向標(biāo)。

    3.2已建立專論中有中國傳統(tǒng)應(yīng)用來源的植物藥

    在已建立專論的植物藥中,有一小部分有中國傳統(tǒng)應(yīng)用來源,表4是已有專論的植物藥中被《中華人民共和國藥典》(2015年版)收錄的中藥[8]。

    截至2016年11月,被《中華人民共和國藥典》(2015年版)收錄的總共有16例植物藥,而在2013年11月前,僅僅只有10例,三年內(nèi)增加了一半多,進(jìn)展速度加快,新增的分別是辣椒、山楂葉、桉油、銀杏葉、人參和萹蓄。這六種里,山楂葉、辣椒、桉油、人參和銀杏葉也是使用廣泛的植物藥,其中尤以人參和銀杏葉為代表。中國企業(yè)在申報(bào)時(shí),可以從含有這些品種的中成藥中選擇,將會(huì)提高申報(bào)成功率。

    表3 歐盟草藥專論的起草者和審稿人國別分布表

    *注:最后6人是指派的專員(Co-Opt)。

    3.3發(fā)布PS的植物藥

    因?yàn)榉N種原因,HMPC 對18種草藥發(fā)布了PS,即認(rèn)為這18種草藥因?yàn)楦鞣N原因不滿足建立專論的條件[8]。其中,洋蔥、當(dāng)歸、丁香、白屈菜、積雪草這5種草藥被《中華人民共和國藥典》(2015年版)收載。在歐盟注冊中成藥時(shí),尤其應(yīng)該注意避免有上述中藥的處方,見表5。

    表4 已建立歐盟草藥專論的且被《中華人民共和國藥典》(2015 年版)收錄的中藥

    注:1.小茴香在歐盟草藥專論中的分類更細(xì)致;2.蒲公英在歐盟和我國藥用部位不一致。

    表5 發(fā)布PS的植物藥

    注:部分植物含中文名。

    4 討論

    相較于歐盟的專論制度,我國雖然有《中華本草》這類由政府部門組織編撰的中藥權(quán)威著作,也有《中藥大辭典》等由學(xué)術(shù)界主編的使用范圍廣的著作,但是缺少一個(gè)介于藥典和工具書之間的官方指導(dǎo)性文件,歐盟草藥專論有著類似于藥品原料備案目錄的作用,植物藥在建立專論后,其安全性就在整個(gè)歐盟被認(rèn)可,傳統(tǒng)草藥專論中的植物藥的傳統(tǒng)使用歷史也會(huì)被確認(rèn)。歐盟草藥專論雖然內(nèi)容不多,但是在銷售環(huán)節(jié)彌補(bǔ)了植物藥臨床應(yīng)用、藥理性質(zhì)、特殊用法等官方解釋,專論也是在動(dòng)態(tài)變化,增強(qiáng)了公眾對植物藥的信賴度,有利于植物藥的發(fā)展。

    中國企業(yè)在向歐盟注冊產(chǎn)品時(shí),注意多利用已建立歐盟專論的中藥品種,如人參、姜黃等,同時(shí)也要注意那些發(fā)表公開聲明(PS)的中藥品種,如當(dāng)歸,如果申報(bào)的產(chǎn)品含有當(dāng)歸成分,需要注意PS中專論不予建立的原因,并針對這些原因在準(zhǔn)備申報(bào)資料時(shí)準(zhǔn)備相應(yīng)的足以證明產(chǎn)品安全性有效性的材料。

    同時(shí),我國政府部門、行業(yè)組織和企業(yè)應(yīng)該多與歐盟方面溝通,在我國廣泛的中藥資源中,選取一些國際知名度高、藥用歷史悠久、基礎(chǔ)研究充分、安全性有保障且臨床作用突出的一些中藥,并可以參照現(xiàn)有歐盟專論的治療作用領(lǐng)域,如胃腸道失調(diào)、感冒咳嗽、泌尿及婦科疾病、皮膚疾病和皮膚擦傷,再根據(jù)歐盟市場的傳統(tǒng)用藥習(xí)慣,集中力量協(xié)助建立一批中藥的歐盟草藥專論。在這方面,我國的政府機(jī)構(gòu)、行業(yè)組織和企業(yè)也做了不少工作。2011年10 月,中國醫(yī)藥保健品進(jìn)出口商會(huì)和中國-歐盟世貿(mào)項(xiàng)目(二期)項(xiàng)目組共同承辦了《歐盟傳統(tǒng)草藥注冊程序指令》專題培訓(xùn)會(huì),強(qiáng)調(diào)推動(dòng)HMPC 建立“專論”或許是中藥敲開歐盟大門的“敲門磚”[10];2013年6月,國家中醫(yī)藥管理局副局長在訪問波蘭,與歐盟藥典委員會(huì)的專家就中草藥專論列入歐盟藥典問題進(jìn)行了充分交流[11]。

    根據(jù)現(xiàn)況,建議我國的相關(guān)行業(yè)組織進(jìn)一步加強(qiáng)與歐盟當(dāng)?shù)刂嗅t(yī)藥團(tuán)體的交流。在歐盟,中醫(yī)藥從業(yè)人員和中醫(yī)藥團(tuán)體數(shù)量均不少,而我國有關(guān)中醫(yī)藥的商學(xué)協(xié)會(huì)數(shù)量也在不斷增多且研究領(lǐng)域在不斷細(xì)化,通過中歐的中醫(yī)藥行業(yè)組織的交流對話,既能幫助歐盟的官員專家了解我國中藥現(xiàn)況,也能為我國的中藥企業(yè)走進(jìn)歐盟打造一個(gè)對話的平臺(tái),這對中藥納入歐盟專論將起到很好的推進(jìn)作用。

    我國的中藥在規(guī)范化種植和生產(chǎn)方面也亟需加強(qiáng),僅有專論不足以使我國中藥產(chǎn)品進(jìn)入國際市場,對此,中藥需要吸取歐盟在管理植物藥的先進(jìn)經(jīng)驗(yàn),并發(fā)掘和利用我國中藥的特點(diǎn)和優(yōu)勢,使更多的中藥進(jìn)入歐盟市場。

    [1] 汪建芬,張中朋,許銘,等.歐盟成員國傳統(tǒng)植物藥品注冊情況進(jìn)展[J].中國現(xiàn)代中藥,2016,(12):1661-1665.

    [2] 瞿禮萍,王文珺,周禎祥,等.基于“歐盟草藥專論”解析中藥歐盟注冊關(guān)鍵問題[J].中草藥,2014,45( 24) :3509-3514.

    [3] Committee on Herbal Medicinal Products (HMPC).[EB/OL].[2017-2-25].http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/about_us/general/general_content_000264.jsp&mid=WC0b01ac0580028e7c

    [4] European Union monographs and list entries.[EB/OL].[2017-2-26].http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_001132.jsp&mid=WC0b01ac0580033809

    [5] The European Parliament and the Council of the EuropeanUnion. Directive 2004 /24 /EC of the European Parliamentand the Council of 31 March 2004 amending,as regardstraditional herbal medicinal products,Directive 2001 /83 /EC on the Community code relating to medicinal productsfor human use[J]. Official Journal of the European Union,2004,47( L-136) 85.

    [6] COMMITTEE ON HERBAL MEDICINAL PRODUCTS (HMPC) [EB/OL].[2017-2-22].http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Regulatory_and_procedural_guideline/2009/12/WC500016900.pdf

    [7] Community herbal monograph on Panax ginsengC.A.Meyer,radix.[EB/OL].[2017-2-26].http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Herbal_-_Community_herbal_monograph/2014/05/WC500167387.pdf

    [8] Overview of assessment work-Priority list. [EB/OL].[2017-2-25].http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2009/12/WC500017724.pdf.

    [9] Herbal medicines for human use. [EB/OL].[2017-2-26].http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/landing/herbal_search.jsp&mid=WC0b01ac058001fa1d.

    [10] 王丹.“專論”或成中藥進(jìn)歐盟市場“敲門磚”[N]. 醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào),2011-10-26(011).

    [11] 魏敏. 17種中草藥專論列入歐盟藥典[J]. 中醫(yī)藥管理雜志,2013,(06):606.

    EUCommunityHerbalMonographandItsEffectonTCMRegistrationinEU

    WANG Jianfen1,ZHANG Zhongpeng2,WANG Yutong1,XU Ming2,LI Siru1,ZOU Qinwen3,LIN Ruichao1*

    (1.SchoolofChineseMateriaMedica,BeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100102,China;2.ChinaChamberofCommerceforImport&ExportofMedicines&HealthProducts,Beijing100010,China;3.BeijingLianxinPharmaceuticalCo.,Ltd,Beijing102609,China)

    EU is an important market for traditional herbal medicine products.As of 2016,only two products of traditional Chinese medicine successfully registered in the EU.Listing of TCM in the EU faces many policy and technical barriers,and a very important reference for traditional herbal medicines registration in the EU is the Community Herbal Monograph (CHM).This paper analyzes the number,therapeutic areas,and the state of CHM and aims to provide some insight to Chinese TCM companies wishing to launch their finished products in EU.

    Traditional Chinese medicine;Community Herbal Monograph;registration

    ] 林瑞超,教授,研究方向:中藥品質(zhì)評價(jià);Tel:(010)84738653,E-mail:linrch307@sina.com

    10.13313/j.issn.1673-4890.2017.5.003

    2017-03-27)

    *[

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