阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者IGF-1水平和骨密度相關性研究

谷君 權玉玲 任衛(wèi)東 張志英 董運成 許崢嶸 史麗

·論著·

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者IGF-1水平和骨密度相關性研究

谷君 權玉玲 任衛(wèi)東 張志英 董運成 許崢嶸 史麗

目的觀察不同程度阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)患者骨密度變化及與胰島素樣生長因子-1(IGF-1)的關系。方法根據(jù)呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)將46例男性OSAHS患者分為3組：輕度OSAHS組(5次/h≤AHIlt;15次/h)16例、中度OSAHS組(15次/h≤AHIlt;30次/h)16例、重度OSAHS組(AHI≥30次/h)14例。選擇健康男性體檢者16名為正常對照組。用化學發(fā)光法測定IGF-1水平、雙能X線骨密度儀測定骨密度，進行組間比較及與AHI的相關性分析。結果與正常對照組相比，中、重度OSAHS患者腰椎及股骨頸骨密度降低(F=19.614、22.337，P均lt;0.05)；OSAHS患者IGF-1水平顯著降低，且隨著病情加重逐漸降低，差異均有統(tǒng)計學意義(F=39.615，P=0.000)。對于OSAHS患者，IGF-1與AHI呈負相關(r=-0.301，Plt;0.01)，體重指數(shù)與AHI呈正相關(r=0.269，Plt;0.05)。IGF-1與AHI呈負相關(r=-0.301，Plt;0.01)。結論OSAHS患者骨密度降低，IGF-1可能在其骨代謝變化中起重要作用。

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；骨密度；胰島素樣生長因子-1

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)以夜間低氧血癥和睡眠結構紊亂為主要特征，可累及機體多個系統(tǒng)，常見于中老年人，但目前有年輕化趨勢，且越來越為內分泌醫(yī)師所重視。最新研究報道OSAHS可導致骨代謝異常，增加骨質疏松風險，但機制尚不明確[1]。既往研究證實，缺氧和睡眠結構紊亂也可影響人胰島素樣生長因子-1(IGF-1)的正常分泌[2]。而IGF-1在骨骼生長及骨重建中起重要作用，因此推測OSAHS患者夜間反復的睡眠中斷和間歇性缺氧可能通過引起IGF-1的異常分泌影響骨密度，最終導致骨質疏松的發(fā)生。然而，此方面的研究目前在國內、外尚未見報道，本研究通過觀察OSAHS患者血清IGF-1的變化以及其與骨密度變化的關系，闡述IGF-1在OSAHS患者骨密度改變中的作用。

1 對象與方法

1.1 研究對象 為排除女性雌激素對骨密度的影響，選擇2011年—2013年耳鼻喉科門診就診并行多導睡眠儀監(jiān)測(PSG)確診為OSAHS的男性患者46例，根據(jù)呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)分為：輕度OSAHS組(5次/h≤AHIlt;15次/h)16例，年齡(48.6±8.1)歲；中度OSAHS組(15次/h≤AHIlt;30次/h)16例，年齡(49.2±5.9)歲；重度OSAHS組(AHI≥30次/h)14例，年齡(48.7±6.8)歲。正常對照組為在河北北方學院附屬第一醫(yī)院體檢的健康男性，共16名，年齡(49.1±7.7)歲。OSAHS的診斷標準參考《OSAHS診治指南》[3]。所有入選者均排除糖尿病、高血壓、自身免疫性疾病、慢性阻塞性肺疾病、骨折及腰椎骨質增生等，未服用對骨代謝可能有影響的食物及藥物，如鈣劑、維生素D、雙膦酸鹽及糖皮質激素等。用雙能X線骨密度儀測定骨密度，同時測定骨代謝指標：血鈣、磷、堿性磷酸酶(ALP)、IGF-1，以及夜間最低氧飽和度(SaO2min)。本研究獲得河北北方學院附屬第一醫(yī)院倫理委員會的批準，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 檢測指標及方法 所有研究對象接受整夜PSG(中國北京眾百合誠技術開發(fā)有限公司S-2000型)，記錄AHI和SaO2min。次日清晨空腹采靜脈血3～5 ml，經(jīng)離心分離血清，置-80℃冰箱保存?zhèn)溆茫没瘜W發(fā)光法測定血清鈣、磷、ALP、IGF-1的濃度。骨密度測定用美國Hologic-2000雙能X線骨密度儀測定，以g/cm2表示。

2 結果

2.1 各組一般情況比較 4組受試者年齡比較，差異均無統(tǒng)計學意義(Pgt;0.05)；AHI隨著OSAHS嚴重程度的增加逐漸升高，而SaO2min逐漸降低(P均lt;0.01)；與正常對照組相比，輕度OSAHS組體重指數(shù)差異無統(tǒng)計學意義(Pgt;0.05)，中度OSAHS組體重指數(shù)較高(Plt;0.05)；與正常對照組及輕度OSAHS組相比，重度OSAHS組體重指數(shù)較高(Plt;0.01)，見表1。

2.2 各組生化指標比較 各組間血鈣、磷、ALP差異無統(tǒng)計學意義；輕、中、重度OSAHS組與正常對照組相比，隨著病情程度的加重，血清IGF-1水平逐漸降低，組間比較差異均有統(tǒng)計學意義(Plt;0.01)，見表2。

2.3 各組骨密度比較 與正常對照組相比，輕度OSAHS組骨密度差異無統(tǒng)計學意義；與輕度OSAHS組及正常對照組相比，中、重度OSAHS組骨密度均明顯降低(Plt;0.05)，見表2。

2.4 相關性分析Pearson相關性分析結果顯示，血清IGF-1與AHI呈負相關(r=-0.301，Plt;0.01)，體重指數(shù)與AHI呈正相關(r=0.269，Plt;0.05)，骨密度與AHI無顯著相關性。

3 討論

目前，OSAHS已成為臨床常見疾病，且大量研究已證實，其可引起心血管、腦血管、腎臟、神經(jīng)及內分泌代謝紊亂，導致多器官損害。國外曾有研究表明，低氧與骨質疏松有密切關系，低氧通過多種途徑影響骨代謝[4]。目前關于OSAHS是否因長期低氧狀態(tài)影響骨密度變化及其發(fā)生機制的研究甚少，且無定論。

表1 4組受試者一般情況比較

注：與正常對照組相比，aPlt;0.05，bPlt;0.01；與輕度OSAHS組相比，cPlt;0.05，dPlt;0.01；與中度OSAHS組相比，ePlt;0.05；OSAHS：阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；AHI：呼吸暫停低通氣指數(shù)；SaO2min：夜間最低氧飽和度；BMI：體重指數(shù)

表2 4組受試者生化指標及骨密度測定結果

注：與正常對照組相比，aPlt;0.05，bPlt;0.01；與輕度OSAHS組相比，cPlt;0.05，dPlt;0.01；與中度OSAHS組相比，ePlt;0.05；OSAHS：阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；Ca：鈣；P：磷；ALP：堿性磷酸酶；IGF-1：胰島素樣生長因子-1；BMD L1～4：腰椎1～4骨密度；BMD Neck：股骨頸骨密度

本研究顯示，與正常對照相相比，輕度OSAHS組骨密度有所降低，但差異無統(tǒng)計學意義，而中、重度OSAHS組骨密度明顯降低，說明OSAHS患者所存在的夜間間歇性低氧可能導致骨密度的改變，表明OSAHS患者將來發(fā)生骨質疏松的危險增加。

研究同時發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者血清IGF-1水平較正常對照組明顯降低，且隨著OSAHS病情程度的加重逐漸降低，與AHI呈負相關。提示OSAHS患者血清IGF-1的合成與分泌受到抑制，且與其低氧程度有關。Yeh等[5]研究認為，OSAHS患者IGF-1水平降低的原因可能為低氧影響了IGF-1 mRNA的轉錄水平和轉錄后的翻譯水平。另外，體重指數(shù)對IGF-1也存在影響，肥胖者存在的胰島素抵抗可降低IGF-1水平，同時肥胖者常伴有生長激素/IGF-1軸異常，也會使IGF-1分泌減少[6-8]。本研究顯示，OSAHS患者體重指數(shù)大于正常對照組，因而，OSAHS患者夜間低氧及肥胖狀態(tài)可能共同導致了IGF-1水平的下降。

進一步分析骨密度改變、IGF-1水平與AHI的關系發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，輕度OSAHS組骨密度輕度下降(Pgt;0.05)，而血清IGF-1明顯降低(Plt;0.05)，且血清IGF-1與AHI呈負相關，表明輕度OSAHS患者骨密度未發(fā)生改變時，IGF-1已明顯降低，且隨著OSAHS病情的加重而加重，逐漸出現(xiàn)骨密度的改變甚至骨質疏松。與此同時，骨密度與AHI沒有相關性。其原因可能為骨骼主要以膠原蛋白、鈣等為原料，在成骨、破骨細胞的參與下，不斷進行骨吸收和骨重建，從而進行骨骼的不斷更新。骨的一個代謝周期一般需要3～4個月，而OSAHS存在缺氧時即影響IGF-1 mRNA的轉錄、翻譯使其水平下降，故推測對于OSAHS患者骨密度變化晚于IGF-1水平改變。因此，IGF-1在OSAHS患者低氧導致骨密度改變的機制中發(fā)揮著必不可少的作用。其作用機制可能為：IGF-1是骨骼中重要的生長因子之一，可同時作用于成骨及破骨細胞。IGF-1一方面刺激破骨細胞的活性和增加其數(shù)目，加快骨吸收；另一方面刺激前成骨細胞增殖及向成骨細胞的分化，增強成骨細胞的活性，促進ALP、Ⅰ型膠原、骨鈣素等成骨標志物的表達，加快骨形成。但其對破骨細胞的作用遠小于對成骨細胞作用[9]。故IGF-1降低可直接影響骨代謝，成為OSAHS患者發(fā)生骨質疏松的始動環(huán)節(jié)[10]。

綜上所述，本研究提示OSAHS患者血清IGF-1水平明顯降低，可能是導致OSAHS患者骨密度改變及骨質疏松發(fā)生的機制之一。在臨床使用骨密度儀對OSAHS患者進行檢測及病情觀察，有利于患者的治療、療效評估，也可以考慮通過積極提高IGF-1水平來干預OSAHS患者骨質疏松的發(fā)生及發(fā)展，提高患者的生活質量。

[1] Yen CM, Kuo CL, Lin MC, et al. Sleep disorders increase the risk of osteoporosis: a nationwide population-based cohort study[J].Sleep Med,2014,15(11):1339-1344.DOI:10.1016/j.sleep.2014.07.005.

[2] Dündar B, Ak?oral A, Saylam G, et al. Chronic hypoxemia leads to reduced serum IGF-I levels in cyanotic congenital heart disease[J].J Pediatr Endocrinol Metab,2000,13(4):431-436.

[3] 中華醫(yī)學會呼吸病學分會睡眠呼吸疾病學組.阻塞性呼吸睡眠暫停低通氣綜合癥診治指南(2011年修訂版)[J].中國結核和呼吸雜志,2012,35(1):9-12.DOI: 10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2012.01.006.

[4] Park JH, Park BH, Kim HK,et al. Hypoxia decreases Runx2/Cbfa1 expression in human osteoblast-like cells[J].Mol Cell Endocrinol,2002,192(1-2):197-203.

[5] Yeh LC, Ma X, Matheny RW,et al. Protein kinase D mediates the synergistic effects of BMP-7 and IGF-1 on osteoblastic cell differentiation[J].Growth Factors,2010,28(5):318-328. DOI: 10.3109/08977191003766874.

[6] 阮玉婷, 孫嘉, 蔡德鴻.肥胖與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征[J]. 國際內分泌代謝雜志, 2012, 32(4):234-238.DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2012.04.005.

[7] Thomas GA, Kraemer WJ, Comstock BA,et al. Obesity, growth hormone and exercise[J].Sports Med,2013,43(9):839-849. DOI: 10.1007/s40279-013-0064-7.

[8] Fidan Yaylali G, Akin F, Turgut S,et al. IGF-1 gene polymorphism in obese patients with insulin resistance[J].Mol Biol Rep,2010,37(1):529-533. DOI: 10.1007/s11033-009-9729-6.

[9] Al-Kharobi H, El-Gendy R, Devine DA,et al. The role of the insulin-like growth factor (IGF) axis in osteogenic and odontogenic differentiation[J].Cell Mol Life Sci,2014,,71(8):1469-1476.DOI: 10.1007/s00018-013-1508-9.

[10] 郭應龍.老年男性骨質疏松患者血清胰島素樣生長因子、內皮素與骨鈣素及骨轉換生化指標的相關性研究[J]. 中國骨質疏松雜志, 2015(2):132-134.DOI: 10.3969/j.issn.1006-7108.2015.02.002.

RelationshipbetweenIGF-1andbonemineraldensityinpatientswithobstructivesleepapneahypopneasyndrome

GuJun*,QuanYuling,RenWeidong,ZhangZhiying,DongYuncheng,XuZhengrong,ShiLi.

*DepartmentofEndocrinology,TheFirstAffiliatedHospital,HebeiNorthUniversity,Zhangjiakou075000,China

Correspondingauthor:GuJun,Email:gujun330@126.com

ObjectiveTo explore the changes of bone mineral density and its relationship between insulin-like growth factor-1(IGF-1)in patients with different degree of obstructive sleep apnea hypopnea syndrome(OSAHS).MethodsA total of 46 male patients with OSAHS were divided into three groups based on the apnea hypopnea index (AHI):16 patients in mild OSAHS group (5 times/h≤AHIlt;15 times/h), 16 patients in moderate OSAHS group (15 times/h≤AHIlt;30 times/h), 14 patients in severe OSAHS group (AHI≥30 times/h). Another 16 male health people undertaken medical examination were also recruited as normal control group. Serum IGF-1 was examined with chemiluminescence assay. Bone mineral density was examined with dual energy X ray absorptiometry. The results were compared among groups and their correlation with AHI was analyzed.ResultsCompared with normal control group, bone mineral density of lumbar spine and femoral neck in mild and severe OSAHS group were significantly lower (F=19.614，22.337，allPlt;0.014). The level of IGF-1 in different OSAHS groups was significantly decreased，which was gradually decreased with the aggravation of OSAHS(F=39.615，P=0.000). The correlation between IGF-1 and AHI was negative (r=-0.301,Plt;0.001), correlation between body mass index and AHI was positive (r=0.269,Plt;0.05), and IGF-1 was inversely associated with AHI(r=-0.301，Plt;0.01).ConclusionBone mineral density of patients with OSAHS is decreased，and IGF-1 may play an important role in the changes of bone metabolism.

Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome； Bone mineral density；Insulin-like growth factor-1

張家口市科技攻關項目(1321082D)

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.05.01

075000 張家口，河北北方學院附屬第一醫(yī)院內分泌科(谷君，任衛(wèi)東，張志英，董運成，許崢嶸，史麗)，超聲醫(yī)學科(權玉玲)

谷君，Email：gujun330@126.com

FundprogramThe Scientific and Technological Project of Zhangjiakou City(1321082D)

2016-03-09)