面神經(jīng)損傷修復(fù)方法的研究進(jìn)展

面神經(jīng)是含有運(yùn)動(dòng)神經(jīng)纖維和感覺(jué)神經(jīng)纖維的混合神經(jīng)，并以運(yùn)動(dòng)功能為主，易受外傷、醫(yī)源性損傷、腫瘤等因素影響而造成損傷，隨著修復(fù)技術(shù)的提高，面神經(jīng)損傷修復(fù)的質(zhì)量大為提高。但由于面神經(jīng)解剖和功能上的特殊性，且神經(jīng)再生是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，修復(fù)后功能的恢復(fù)不夠理想。因此，尋找新的修復(fù)方法提高神經(jīng)的再生速度和質(zhì)量，依然是目前需要解決的問(wèn)題?，F(xiàn)將面神經(jīng)損傷修復(fù)方法的研究進(jìn)展綜述如下。

1神經(jīng)吻合

直接立即縫合神經(jīng)的斷端是面神經(jīng)損傷最好的修復(fù)方法，但僅限于缺損長(zhǎng)度較短或位置較特殊的類(lèi)型。

1.1 端端吻合:端端吻合是最理想的神經(jīng)吻合方法，具有良好的遠(yuǎn)期效果。經(jīng)典的縫合方法主要有神經(jīng)外膜縫合和神經(jīng)束膜縫合。神經(jīng)外膜縫合法只縫外膜，操作簡(jiǎn)單，但神經(jīng)功能束的對(duì)合較差;神經(jīng)束膜縫合法吻合更確切，但有錯(cuò)接不同功能神經(jīng)束的可能，可用Sunderland 神經(jīng)束分布圖、電刺激法、分子免疫法等指導(dǎo)術(shù)中鑒別不同神經(jīng)束，行束膜吻合。

1.2 端側(cè)吻合:端側(cè)吻合是把一根或多根損傷神經(jīng)的遠(yuǎn)端吻合到一根正常神經(jīng)外膜開(kāi)窗處。面神經(jīng)分為五支，在外傷和腫瘤包裹時(shí)經(jīng)常有多支損傷，所以比較適合此術(shù)式。Viterbo 等[1]首先報(bào)道了神經(jīng)端側(cè)吻合后可誘使未受損的神經(jīng)干發(fā)出側(cè)芽長(zhǎng)入受損神經(jīng)干遠(yuǎn)端，得到了外科界的重視，成為研究熱點(diǎn)。劉洪飛等[2]在面神經(jīng)損傷端側(cè)吻合修復(fù)的臨床應(yīng)用中，采用端側(cè)吻合技術(shù)進(jìn)行了面神經(jīng)修復(fù)，取得了良好的療效。

1.3 神經(jīng)延長(zhǎng)吻合:對(duì)于面神經(jīng)缺損長(zhǎng)度較少，但又不宜行直接吻合術(shù)的，可采取神經(jīng)延長(zhǎng)吻合。牙祖蒙等[3]研究指出，面神經(jīng)缺損≤3cm，通過(guò)快速延長(zhǎng)后即刻行吻合術(shù)修復(fù)神經(jīng)缺損，可獲較滿(mǎn)意療效。韋培涌等[4]研究發(fā)現(xiàn)，將面神經(jīng)鼓室段及乳突段聯(lián)合向外耳道后壁及顳骨淺面改道，能有效延長(zhǎng)面神經(jīng)總干長(zhǎng)度，是解決面部外科手術(shù)中面神經(jīng)長(zhǎng)度不足的有效方法之一。

2神經(jīng)移植

面神經(jīng)損傷后直接縫合有張力時(shí)或因?yàn)槭中g(shù)切除導(dǎo)致一段神經(jīng)缺失時(shí)，有時(shí)必須采用神經(jīng)橋接移植手術(shù)和其他特殊的手段。神經(jīng)移植術(shù)是最可行的治療手段之一，神經(jīng)移植及其療效的提高和改善的研究，仍備受眾多學(xué)者關(guān)注。

2.1 自體神經(jīng)移植:自體神經(jīng)移植取材較為簡(jiǎn)單、方便安全，且容易操作。此種方法移植物是自體的組織，不容易造成免疫排斥反應(yīng)，而且能為神經(jīng)再生提供良好的微環(huán)境，尤其是自體神經(jīng)中的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子是神經(jīng)再生中不可或缺的物質(zhì)。因此，目前自體神經(jīng)移植為面神經(jīng)缺損修復(fù)的“金標(biāo)準(zhǔn)”[5]， 早期臨床自體神經(jīng)移植恢復(fù)率已接近80%。通?？晒┮浦驳纳窠?jīng)最常用的是腓腸神經(jīng)[6]，前臂內(nèi)、外側(cè)皮神經(jīng)等[7]。自體神經(jīng)移植分為吻合血管的神經(jīng)移植和不吻合血管的神經(jīng)移植。自體吻合血管的神經(jīng)移植在臨床上已得到應(yīng)用，效果較佳，但可供吻合血管的神經(jīng)來(lái)源有限，故應(yīng)用范圍較局限[8]。

2.2 同種異體神經(jīng)移植:目前對(duì)于較長(zhǎng)面神經(jīng)缺損修復(fù)的橋接物中，以自體神經(jīng)修復(fù)最為可靠，但是供區(qū)神經(jīng)功能損傷和可以縫合的神經(jīng)長(zhǎng)度及直徑受限是不可以克服的障礙，而且來(lái)源有限。同種異體神經(jīng)修復(fù)則可以克服上述缺點(diǎn)，具有來(lái)源充足、各種類(lèi)型的神經(jīng)段都可得到等優(yōu)點(diǎn)，但存在排斥反應(yīng)。為解決免疫排斥問(wèn)題，許多學(xué)者從各方面進(jìn)行了研究。Hontanilla 等[9]用冷凍法保存異體神經(jīng)橋接物后，雪旺細(xì)胞仍保留活性，而細(xì)胞內(nèi)粘附分子和主要組織相容復(fù)合體表達(dá)明顯降低，異體神經(jīng)橋接物的抗原性亦明顯降低。近年來(lái)，用化學(xué)消化劑處理同種異體神經(jīng)，清除雪旺細(xì)胞、髓鞘及崩解碎片，保留神經(jīng)基膜，從而極大地降低其免疫原性而不出現(xiàn)排斥反應(yīng)，具有與自體神經(jīng)移植相近的功能。牛宇等[10]采取化學(xué)去細(xì)胞對(duì)異體神經(jīng)進(jìn)行處理，結(jié)果證明，此法制備的去細(xì)胞異體神經(jīng)的抗原性明顯降低，移植后免疫排斥反應(yīng)不明顯，可恢復(fù)面神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)及傳導(dǎo)功能， 具有潛在的臨床應(yīng)用前景。許多學(xué)者用多種方法(包括放療、預(yù)潰變和乙醇以及胚胎神經(jīng)移植等)降低供體的抗原性，來(lái)降低免疫排斥反應(yīng)，均取得了一定的效果，但大多處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究階段，在面神經(jīng)的臨床應(yīng)用中鮮見(jiàn)報(bào)道。

2.3 異種神經(jīng)移植:異種神經(jīng)具有與同種異體神經(jīng)類(lèi)似的優(yōu)點(diǎn)，但使用后會(huì)出現(xiàn)強(qiáng)烈的排斥反應(yīng)，修復(fù)效果較差。丁文龍等[11]采取一種神經(jīng)取材前用刀豆球蛋白A對(duì)供者全身灌注處理，可有效封閉其免疫源性，移植神經(jīng)不僅成活，且允許宿主再生纖維通過(guò)，并向遠(yuǎn)端生長(zhǎng)。但該研究是以低等動(dòng)物為對(duì)象，修復(fù)缺損僅5mm，是否具有應(yīng)用價(jià)值，仍有待于進(jìn)一步研究。

3神經(jīng)組織工程

隨著分子生物學(xué)、基因工程技術(shù)和組織工程技術(shù)的發(fā)展，對(duì)面神經(jīng)的損傷修復(fù)和再生機(jī)制在分子水平上獲得了更深的認(rèn)識(shí)，修復(fù)面神經(jīng)損傷的新方法和新概念不斷顯現(xiàn)，組織工程學(xué)研究為解決這一問(wèn)題提供了新的思路。種子細(xì)胞與導(dǎo)管支架組成的復(fù)合體是構(gòu)建組織工程的核心。

3.1 種子細(xì)胞:一般意義上的種子細(xì)胞包括雪旺細(xì)胞及各種干細(xì)胞。

3.1.1 雪旺細(xì)胞:雪旺細(xì)胞在神經(jīng)系統(tǒng)的再生和修復(fù)中起著至關(guān)重要的作用。有學(xué)者已經(jīng)用多種方法證實(shí)單純使用神經(jīng)導(dǎo)管并不能有效地促進(jìn)神經(jīng)再生，種植雪旺細(xì)胞后，則明顯地促進(jìn)了髓鞘形成和軸突再生。Fansa 等[12]將體外培養(yǎng)的雪旺細(xì)胞橋接鼠坐骨神經(jīng)缺損，顯著促進(jìn)了神經(jīng)再生。將雪旺細(xì)胞應(yīng)用于面神經(jīng)修復(fù)以及使用組織工程化人工神經(jīng)來(lái)修復(fù)面神經(jīng)的報(bào)道較少，其原因可能是面神經(jīng)的特殊解剖特點(diǎn)和其功能的復(fù)雜性。

3.1.2 干細(xì)胞:干細(xì)胞具有分裂、自我更新能力和多向分化潛能。獲取足夠數(shù)量的干細(xì)胞，擇適當(dāng)途徑植入到損傷或病變的部位，修復(fù)神經(jīng)結(jié)構(gòu)并與原存神經(jīng)建立生理聯(lián)接，進(jìn)而達(dá)到恢復(fù)神經(jīng)功能的目的。王偉等[13-14]已建立了成熟的成肌細(xì)胞快速高效分離方法，獲得了表型均一、穩(wěn)定的單克隆株系。修復(fù)了動(dòng)物長(zhǎng)段神經(jīng)缺損，獲得了滿(mǎn)意效果。郭寶鳳等[15]用神經(jīng)干細(xì)胞修復(fù)兔面神經(jīng)缺損，研究指出，神經(jīng)干細(xì)胞移植能顯著提高面神經(jīng)損傷后修復(fù)的效果。

3.2 導(dǎo)管支架:導(dǎo)管材料可作為人工細(xì)胞外基質(zhì)為細(xì)胞提供賴(lài)以粘附、生長(zhǎng)、分化和增殖場(chǎng)所，進(jìn)行正常新陳代謝，以促進(jìn)神經(jīng)損傷修復(fù)。導(dǎo)管支架有生物性神經(jīng)導(dǎo)管，人工合成導(dǎo)管，復(fù)合組織導(dǎo)管等。

3.2.1 生物型神經(jīng)導(dǎo)管:自體靜脈導(dǎo)管和自體骨骼肌導(dǎo)管是臨床上常用的生物型神經(jīng)導(dǎo)管。Bunger 在1981年完成了自體靜脈導(dǎo)管修復(fù)神經(jīng)缺損的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，取得滿(mǎn)意效果。大量臨床研究表明:應(yīng)用單純自體靜脈導(dǎo)管修復(fù)短距離神經(jīng)缺損能夠獲得自體神經(jīng)移植的療效。自體骨骼肌導(dǎo)管研究始于20世紀(jì)40年代，現(xiàn)已證實(shí)，骨骼肌的肌膜管具有與神經(jīng)內(nèi)膜相似的結(jié)構(gòu)和理化特性，臨床研究亦發(fā)現(xiàn)單純自體骨骼肌導(dǎo)管與自體神經(jīng)移植修復(fù)療效接近。

3.2.2 人工合成導(dǎo)管:人工合成導(dǎo)管歷經(jīng)了從非降解材料到生物降解材料的過(guò)程，非降解導(dǎo)管包括硅膠管、聚四氟乙烯等，硅膠管是臨床上應(yīng)用最廣泛的人工合成非降解材料導(dǎo)管。生物降解材料包括聚羥基乙酸、聚乳酸、聚乳酸聚羥基乙酸共聚體等。張偉等[16]研究指出，聚四氟乙烯平板(e-PTFE) 和膠原導(dǎo)管可以作為修復(fù)周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)損傷的生物相容性材料。陸艷等[17]研究發(fā)現(xiàn)，多孔絲素導(dǎo)管對(duì)面神經(jīng)缺損能起到一定作用， 有促進(jìn)和引導(dǎo)神經(jīng)再生的作用。

3.2.3 復(fù)合組織導(dǎo)管:復(fù)合組織導(dǎo)管基本上可以分為兩類(lèi)，將組織或器官重組改造成符合神經(jīng)再生需要的神經(jīng)導(dǎo)管;在單純的生物型導(dǎo)管或人工合成的導(dǎo)管中加入能夠促進(jìn)軸突生長(zhǎng)的物質(zhì)制成的神經(jīng)導(dǎo)管。Yannas等提出了重建神經(jīng)再生微環(huán)境空間的設(shè)想，即將有利于神經(jīng)再生的胞外基質(zhì)以各種形式填充于神經(jīng)導(dǎo)管中，以促進(jìn)神經(jīng)再生。張涵等[18]通過(guò)對(duì)兔面神經(jīng)損傷修復(fù)發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)干細(xì)胞-透明質(zhì)酸(NSCs-HA) 支架復(fù)合神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素3(NT-3)可以顯著提高面神經(jīng)損傷修復(fù)的效果。

4神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(NTFs) 的發(fā)現(xiàn)為面神經(jīng)損傷修復(fù)的研究開(kāi)辟了新的思路。面神經(jīng)損傷后，NTFs 主要由神經(jīng)膜細(xì)胞和神經(jīng)末梢分泌，通過(guò)損傷的軸突逆行運(yùn)輸?shù)缴窠?jīng)元的相應(yīng)胞體，對(duì)中樞和周?chē)窠?jīng)元的發(fā)育、分化再生和功能特性的表達(dá)均有重要的調(diào)控作用。

4.1 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素:神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素包括神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素3(NT-3)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素4/5(NT-4/5)，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素6(NT-6)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素7(NT-7)。其中NGF 和BDNF 研究最多，實(shí)驗(yàn)證明NGF通過(guò)與相應(yīng)受體結(jié)合，具有抑制神經(jīng)元凋亡等重要生物學(xué)作用[19]。李云春等[20]研究指出，BDNF 在面神經(jīng)中存在逆行轉(zhuǎn)運(yùn)，且131I-BDNF 在面神經(jīng)的轉(zhuǎn)運(yùn)受未標(biāo)記BDNF的明顯抑制。

4.2 神經(jīng)細(xì)胞分裂素:神經(jīng)細(xì)胞分裂素包括睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(CNTF) ，白細(xì)胞介素1、3、6 (IL-1， IL-3， IL-6) 等，其中CNTF 最具代表性， CNTF 對(duì)周?chē)窠?jīng)損傷后的修復(fù)與再生都有著明顯的營(yíng)養(yǎng)和促進(jìn)作用，Weise等[21]發(fā)現(xiàn)當(dāng)成年動(dòng)物周?chē)窠?jīng)損傷后，雪旺細(xì)胞能大量分泌CNTF ，保護(hù)受損的神經(jīng)元存活。季興等[22]發(fā)現(xiàn)局部給予重組CNTF 可增強(qiáng)面神經(jīng)損傷修復(fù)大鼠面神經(jīng)核內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子3(STAT3) 的磷酸化。從而進(jìn)一步證實(shí)CNTF 對(duì)面神經(jīng)損傷后的神經(jīng)再生具有促進(jìn)作用。劉洪飛等[23]研究發(fā)現(xiàn)，CNTF 在提高神經(jīng)端側(cè)吻合后側(cè)支萌出率和減輕失神經(jīng)肌肉萎縮方面有積極的作用。

4.3 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子:成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF) 分為堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF) 和酸性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(aFGF)。在對(duì)周?chē)窠?jīng)的研究中bFGF 的作用十分肯定。駱文龍等[24]研究發(fā)現(xiàn)，bFGF 可以使面神經(jīng)損傷后的神經(jīng)元Bcl-2 蛋白表達(dá)增多，Bax 、Caspase-3 蛋白表達(dá)減少，使面神經(jīng)元凋亡發(fā)生減少。

4.4 其他神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子:膠質(zhì)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(GDNF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF) 等也有不同程度的促神經(jīng)生長(zhǎng)和神經(jīng)元保護(hù)作用。其中，GDNF 是目前發(fā)現(xiàn)的生物活性最強(qiáng)的靶源性神經(jīng)元營(yíng)養(yǎng)因子，在促進(jìn)神經(jīng)元存活、生長(zhǎng)和分化方面有著其他神經(jīng)生長(zhǎng)因子不可替代的作用。Watab等[25]在成年大鼠撕脫傷的面神經(jīng)神經(jīng)元中轉(zhuǎn)導(dǎo)腺病毒編碼GDNF，檢測(cè)其神經(jīng)保護(hù)作用，結(jié)果表明腺病毒介導(dǎo)的GDNF 基因轉(zhuǎn)導(dǎo)用于防止面神經(jīng)損傷后神經(jīng)元退行性變是可行而合理的選擇。

綜上所述，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展以及組織基因工程的不斷深入，加之神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素家族的不斷壯大，面神經(jīng)損傷后的修復(fù)方法與方式也越來(lái)越多。面神經(jīng)損傷的治療肯定會(huì)擺脫以往單一模式，精細(xì)準(zhǔn)確的手術(shù)，更接近人體的人工神經(jīng)，高生物效能的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子相結(jié)合是今后的發(fā)展方向。希望隨著醫(yī)學(xué)、生物學(xué)、工程學(xué)等學(xué)科的進(jìn)一步發(fā)展和對(duì)神經(jīng)再生機(jī)制的深入研究，我們能夠在面神經(jīng)缺損修復(fù)方面取得更大的突破。

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[收稿日期]2010-07-04 [修回日期]2010-09-20

編輯/李陽(yáng)利