化療所致惡心嘔吐及其治療藥物的研究進展

施 亮，王 增，樸永鋒，王 磊（浙江省腫瘤醫(yī)院藥劑科，杭州市 310022）

化療藥物引起的惡心、嘔吐（Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting，CINV）是化療期間最常見的不良反應(yīng)之一，發(fā)生率為70%～80%。其中10%～44%的CINV患者為預(yù)期性惡心、嘔吐[1]。CINV可導(dǎo)致患者體質(zhì)下降、電解質(zhì)紊亂、食欲下降[1]，嚴重者還會影響癌癥患者的化療進展，從而導(dǎo)致化療失敗。因此，有效地預(yù)防和減少CINV的發(fā)生具有重要的臨床意義。本文就引起CINV的因素、機制、分類以及相關(guān)止吐藥物的進展作如下綜述。

1 CINV的臨床評價

目前臨床對CINV的評價是按照世界衛(wèi)生組織（WHO）的分級標準進行，將惡心嘔吐分為：0度，無惡心嘔吐；Ⅰ度，惡心，無嘔吐；Ⅱ度，惡心嘔吐每天1～2次，不需治療；Ⅲ度，惡心嘔吐每天3～5次以上，影響進食與正常生活，需治療；Ⅳ度，嚴重惡心嘔吐每天5次以上，需臥床、輸液治療。止吐療效評價：以無惡心嘔吐，或輕度惡心，嘔吐每天1～2次為有效。

2 CINV的易感因素及致吐藥物的分類

研究發(fā)現(xiàn)，女性患者，年齡小于50歲，有飲酒史和化療史的患者在化療期間往往比較容易發(fā)生CINV，少數(shù)患暈動癥或懷孕的患者也會發(fā)生CINV[2]。

根據(jù)化療藥物的致吐作用程度，分最強的致吐藥物、中高度致吐藥物、中度致吐藥物、低致吐藥物?？鼓[瘤藥物致吐情況見表1。

表1 抗腫瘤藥物致吐情況[3]

3 CINV的機制

CINV的機制非常復(fù)雜，到目前為止尚無定論。多數(shù)學(xué)者認為CINV主要通過3個途徑引發(fā)[3]：（1）化療藥物損傷消化道黏膜，導(dǎo)致腸嗜鉻細胞釋放5-羥色胺（5-Hydroxytryptamine Agonists，5-HT）等物質(zhì)，刺激腸壁傳入迷走神經(jīng)上的5-HT3受體，興奮延髓的嘔吐中樞而導(dǎo)致嘔吐。（2）化療藥物可作用于大腦第四腦室的催吐化學(xué)感受區(qū)（Chemoreceptor trigger zone，CTZ）而引起嘔吐。（3）感覺、精神因素直接刺激大腦皮質(zhì)通路導(dǎo)致嘔吐。

4 CINV的分類

CINV可分為急性、遲發(fā)性、預(yù)期性、突發(fā)性、難治性5種類型。急性嘔吐是指化療后24 h內(nèi)出現(xiàn)的嘔吐；遲發(fā)性嘔吐發(fā)生于給藥24 h后，多在24～72 h出現(xiàn)，也可晚至化療后4～5 d才出現(xiàn)的嘔吐；預(yù)期性嘔吐是指既往化療時有過嘔吐的患者，在受到與化療相關(guān)事物的刺激時產(chǎn)生的條件反射性嘔吐，發(fā)生于化療前或化療中；突發(fā)性嘔吐是指在使用止吐劑的5 d內(nèi)突然發(fā)生的嘔吐；難治性嘔吐是指在前期化療中使用止吐劑治療失敗，并在后期化療中發(fā)生的嘔吐。

5 CINV的治療指南

由2008年版美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）治療指南可見：中、高度嘔吐采用5-HT3受體拮抗藥、地塞米松和阿瑞吡坦的三聯(lián)用藥方案；對于低發(fā)或者極低發(fā)嘔吐通常是在化療前給予地塞米松；對于預(yù)期性、突發(fā)性嘔吐應(yīng)當(dāng)加強患者的心理治療，使患者建立信心去接受化療，有必要時可根據(jù)患者實際情況給于抗焦慮藥治療；對于難治性嘔吐目前治療的手段不多，主要則是應(yīng)用大麻素類、加巴噴丁[4]，具體見表2。

表2 NCCN治療指南表

6 止吐藥物

目前臨床應(yīng)用的止吐藥物有多巴胺受體拮抗藥、皮質(zhì)類固醇類、5-HT受體拮抗藥、神經(jīng)激肽（NK）1受體拮抗藥、多靶點的止吐藥物奧氮平及大麻素等其它類和中藥。

6.1 多巴胺受體拮抗藥

多巴胺D2受體拮抗藥的代表藥物為甲氧氯普胺，對遲發(fā)性嘔吐有一定療效，可能與其鎮(zhèn)靜和中樞效應(yīng)有關(guān)。本品作用于延髓催吐化學(xué)感應(yīng)區(qū)（CTZ）中的多巴胺受體，提高CTZ的感受閾值而發(fā)揮中樞性止吐作用；此外本品可提高胃腸道括約肌的張力，加強胃和食管蠕動，促進胃排空，從而減少膽汁和胃泌素分泌，起到協(xié)同止吐的作用[5]。另外，本品對5-HT3受體亦有輕度抑制作用，與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用，可增加療效并減輕不良反應(yīng)。但長期反復(fù)或大劑量使用，因阻斷多巴胺受體，膽堿能受體相對亢進而發(fā)生神經(jīng)中樞抑制或錐體外系反應(yīng)，表現(xiàn)為肌震顫、發(fā)音困難、共濟失調(diào)等。因此，多巴胺受體拮抗藥的臨床應(yīng)用受到限制。

6.2 皮質(zhì)激素

皮質(zhì)激素的主要代表藥物是地塞米松，能有效地預(yù)防CINV，常常作為預(yù)防惡心嘔吐的首選藥物。作用機制目前尚未明確，有研究者認為可能是通過抗炎及抗毒素的作用，減輕外周神經(jīng)的損害，保持正常的胃腸動力，從而減輕遲發(fā)性嘔吐[6]；另有學(xué)者認為地塞米松通過外周和中樞2種途徑抑制5-HT產(chǎn)生和釋放而起到止吐作用；也可能是地塞米松改善血腦屏障對血清蛋白的通透性，降低血液中5-HT濃度，減輕腦組織水腫而起到止吐作用。

值得注意的是地塞米松在治療輕、中度致吐性化療導(dǎo)致的嘔吐中會引起重度失眠、腹脹、消化不良、精神亢奮、食欲增加等不良反應(yīng)，需要引起臨床重視。

6.3 5-HT受體拮抗藥

5-HT受體拮抗藥選擇性強，已逐漸發(fā)展成為治療CINV的主流藥物。該類藥物通過作用于延髓第四腦室兩側(cè)閂上方的最后區(qū)、孤束核的迷走神經(jīng)傳入纖維末梢和胃腸道的嗜鉻細胞，阻斷5-HT與5-HT3受體結(jié)合，阻止信號傳入嘔吐中樞和CTZ從而起到止吐作用。因此，5-HT3受體拮抗藥對胃腸嗜鉻細胞釋放5-HT所致的急性嘔吐具有強有效的止吐作用。但對遲發(fā)性嘔吐，由于存在其他機制，止吐效果不如急性嘔吐。5-HT受體拮抗藥的藥理作用強弱主要與受體親合力有關(guān)，作用持續(xù)時間則與CYP450代謝酶系和其自身的半衰期有關(guān)。由表3可知，多拉司瓊與5-HT受體結(jié)合的親合力最弱，帕洛諾司瓊最強，其它5-HT受體拮抗藥基本相似。在作用時間方面，帕洛諾司瓊最長，其它5-HT受體拮抗藥基本相似。

5-HT受體拮抗藥對心臟的不良反應(yīng)應(yīng)引起臨床關(guān)注，有心臟并發(fā)癥的患者使用時應(yīng)慎重，或者首選格拉司瓊。恩丹司瓊有明顯的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（Central nervous system，CNS）不良反應(yīng)，肝功能不全的患者對恩丹司瓊的代謝會受影響，使用時應(yīng)調(diào)整劑量，做到劑量個體化[7]。

目前唯一的一個第2代5-HT受體拮抗藥帕洛諾司瓊已獲批用于預(yù)防中、高度致吐藥物引起的急性CINV，以及有中度致吐作用藥物引起的遲發(fā)性CINV。與第1代相比，其與受體親合力（pKi）更高，半衰期更長（見表3），有研究報道，高度的CINV患者在接受順鉑（60 mg·m－2）化療前預(yù)防性給予帕洛諾司瓊聯(lián)合地塞米松或昂丹司瓊聯(lián)合地塞米松，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在治療遲發(fā)性嘔吐和整個化療周期，帕洛諾司瓊聯(lián)合地塞米松組明顯優(yōu)于昂丹司瓊聯(lián)合地塞米松組[8]。此外臨床研究表明，單獨使用帕洛諾司瓊治療中度的急性或遲發(fā)性CINV比昂丹司瓊和多拉司瓊更有效[9，10]。然而，有資料表明，低血鉀或低血鎂患者、先天性QT綜合征患者、服用抗心律失常藥物或可能導(dǎo)致QT延長藥物的患者，及接受過高劑量蒽環(huán)類化療的患者應(yīng)慎用此藥[11]。

表3 5-HT受體拮抗藥藥理作用和代謝情況表

6.4 NK1受體拮抗藥

P物質(zhì)是一種速激肽，存在于胃腸嗜鉻細胞、腹部迷走神經(jīng)、腦干孤束核和最后區(qū)等化療嘔吐產(chǎn)生的關(guān)鍵部位[12]，通過與NK1受體結(jié)合產(chǎn)生嘔吐。NK1受體拮抗藥通過與P物質(zhì)競爭NK1受體而起到止吐作用。不過，NK1受體拮抗藥需進入CNS才能發(fā)揮作用，具體的作用位點尚未明確，可能的區(qū)域為孤束核、嘔吐中樞和迷走神經(jīng)背側(cè)運動核[3]，主要代表藥物有阿瑞吡坦（Aprepitant）、福沙吡坦（Fosaprepitant）、Casopitant。

6.4.1 阿瑞吡坦。阿瑞吡坦是第1個獲準應(yīng)用于臨床的NK1受體拮抗藥。獲批適應(yīng)證為與其它致吐藥物聯(lián)用以預(yù)防順鉑及/或表柔比星（HEC）等所致的急性或遲發(fā)性CINV。本品的平均絕對生物利用度為60%～65%，達峰時間約為4 h，正常進食不影響生物利用度。

單用阿瑞吡坦治療急性嘔吐效果與昂丹司瓊相當(dāng)，特別是對于順鉑方案所導(dǎo)致的遲發(fā)性嘔吐更為有效[13]。多項研究表明，阿瑞吡坦聯(lián)合5-HT3受體拮抗藥和地塞米松使急性嘔吐控制率增加20%，遲發(fā)性嘔吐控制率增加30%～40%，這種改善能維持多個化療周期[14～16]。同時在治療中度致吐化療方案的研究中發(fā)現(xiàn)，在化療后的24 h內(nèi)阿瑞吡坦、昂丹司瓊、地塞米松聯(lián)合方案明顯優(yōu)于昂丹司瓊和地塞米松方案，但對惡心沒有改善[17]。

阿瑞吡坦耐受性良好，未見嚴重不良反應(yīng)報道，但是疲勞、虛弱、呃逆的發(fā)生率更高。值得注意的是本品為中等程度的CYP3A4代謝酶抑制劑，因此在與其它主要經(jīng)CYP3A4途徑代謝的藥物（匹莫齊特、特非那定、阿司咪唑和西沙必利等）合用時，應(yīng)該格外慎重。此外，長期使用本品，藥物的相互作用譜可能會發(fā)生改變，因而不推薦長期持續(xù)使用。

6.4.2 福沙吡坦。福沙吡坦是阿瑞吡坦的前體藥物，為阿瑞吡坦磷酸化的注射劑型，注射該藥30 min后可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有活性的阿瑞吡坦，從而發(fā)揮藥效。福沙吡坦用于不能口服的、吞咽困難的或消化功能低下的患者。其生物等效性和AUC均與阿瑞吡坦相似[13]，在治療順鉑引起的嘔吐方面，福沙吡坦比昂丹司瓊更有效[14]。有研究表示，福沙吡坦的耐受劑量為150 mg。

6.4.3 Casopitant。Casopitant（GW679769）是一種哌嗪類衍化物，在速激肽、P物質(zhì)和其它神經(jīng)激肽介導(dǎo)的嘔吐方面有治療潛力。該藥能競爭性地和NK1受體結(jié)合，從而抑制P物質(zhì)和NK1受體結(jié)合，通過拮抗NK1受體的活性起到止吐作用[18]。Casopitant及其去鐵胺鹽正被發(fā)展用于CINV及術(shù)后惡心、嘔吐、焦慮。Casopitant可顯著提高患者對地塞米松和昂丹司瓊的敏感性，合用后能有效提高地塞米松和昂丹司瓊對于化療引起的中、高度嘔吐反應(yīng)的治療效果[19，20]。此外，目前的Ⅱ、Ⅲ期臨床研究尚未觀察到Casopitant相關(guān)的嚴重不良反應(yīng)[18]。

6.5 多靶點的止吐藥物及其它止吐藥物

6.5.1 奧氮平。奧氮平是美國食品藥物管理局（FDA）批準的抗精神藥，能阻斷多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)D1、D2、D3受體及5-HT神經(jīng)遞質(zhì) 5-HT2a、5-HT2c、5-HT3、5-HT6受體[21，22]、兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)、α1-腎上腺素受體、毒蕈堿的乙酰膽堿受體和H1組胺受體等多種神經(jīng)遞質(zhì)，對多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)和5-HT神經(jīng)遞質(zhì)的作用特別強，對控制急性和遲發(fā)性中、高度CINV也安全有效[23]。Ⅱ期實驗表明，奧氮平聯(lián)合地塞米松和帕洛諾司瓊在控制急性和遲發(fā)性中、高度CINV也具有一定的療效，是一種高效的止吐藥[24]。

6.5.2 大麻素類。CINV相關(guān)的大麻素類藥物主要是屈大麻酚和大麻隆，用于治療突發(fā)性和難治性的CINV，療效優(yōu)于丙氯拉嗪、甲氧氯普胺、氯丙嗪、氟哌啶醇、多潘立酮、阿立必利等[25]。然而對于大麻素治療CINV的機制尚不清楚，最近有資料表明，大麻素可以通過干預(yù)腦干的大麻受體1（CB1）受體神經(jīng)元可以間接影響嘔吐[26]。

6.5.3 中藥。中醫(yī)從扶正、健脾、解毒、降逆多方面著手治療化療致吐，作用日益顯著。王德山等采用止嘔合劑與昂丹司瓊對照組止吐效果比較，無顯著差異；但中藥不良反應(yīng)卻遠遠小于昂丹司瓊對照組。試驗表明，中藥在防治化療致吐中具有一定的優(yōu)勢。李云華等經(jīng)臨床觀察證實，肺癌患者在化療時，采用昂丹司瓊、胃復(fù)安和潔白膠囊聯(lián)合應(yīng)用，可以明顯降低化療引起的惡心、嘔吐癥狀。

7 總結(jié)

經(jīng)過30多年的臨床實踐，約有70%的CINV已被有效地控制，特別是NK1受體拮抗藥在臨床的應(yīng)用使得急性CINV的控制率提高了20%，遲發(fā)性CINV的控制率提高了30%。盡管如此，在治療CINV的過程中仍存在一些問題，主要有3方面：（1）在CINV的機制研究方面：預(yù)期性、難治性CINV的機制缺乏深入研究，使得預(yù)期性、難治性CINV目前尚未得到有效控制，這將是下一步需解決的難題。（2）在止吐藥物研究方面：傳統(tǒng)止吐藥物不良反應(yīng)較多，已限制了其應(yīng)用。5-HT3受體拮抗藥和NK1受體拮抗藥雖然療效突出，但也存在著價格昂貴、遠期不良反應(yīng)尚不清楚等問題。此外目前應(yīng)用于臨床的止吐藥物雖然品種較多，但高效、多靶點的止吐藥物只有奧氮平一種。（3）在治療CINV的研究方面：目前的研究主要集中在治療CINV止吐藥物的開發(fā)上，對于如通過改良化療藥物劑型，或者制成潛藥、靶向制劑從根源上降低CINV的發(fā)生的研究卻鮮有報道?？傊珻INV的發(fā)生原因和機制復(fù)雜多變，只針對一兩個作用靶點很難達到治愈目的。我們只有在源頭上解決問題，比如減少化療藥物本身的不良反應(yīng)從而降低CINV的發(fā)生，同步開發(fā)低毒、有效、經(jīng)濟、多靶點止吐藥物，擴大CINV的治療手段才能從根本上控制各種化療所致惡心、嘔吐反應(yīng)。

[1] Effective interventions for CINV：NCCNAntiemesis Clinical Practice Guidelines in Oncology[J].ONS News，2004，19（9 Suppl）：17.

[2] Schwartzberg L.Chemotherapy-induced nausea and vomiting：state of the art in 2006[J].J Support Oncol，2006，4（2 Suppl 1）：3.

[3] 王梅子，許建衡.化療止吐藥物的研究進展[J].汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2008，21（2）：123.

[4] Lohr L.Chemotherapy-induced nausea and vomiting[J].Cancer J，2008，14（2）：85.

[5] 金有豫.藥理學(xué)[M].第5版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2001：263.

[6] 張開芳.格拉司瓊聯(lián)合地塞米松預(yù)防含順鉑方案化療所致惡心嘔吐的療效觀察[J].中國臨床醫(yī)學(xué)，2004，11（2）：180.

[7] Longfield V.Compatibility and stability of 5-HT3receptor antagonists：a pharmacology review[J].Oncol Nurs Forum，2002，29（10）：1 469.

[8] Aapro MS，Grunberg SM，Manikhas GM，et al.A phaseⅢ，double-blind，randomized trial of palonosetron compared with ondansetron in preventing chemotherapy-induced nausea and vomiting following highly emetogenic chemotherapy[J].Ann Oncol，2006,17（9）：1 441.

[9] Gralla R，Lichinitser M，Van Der Vegt S，et al.Palonosetron improves prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting following moderately emetogenic chemotherapy：results of a double-blind randomized phaseⅢtrial comparing single doses of palonosetron with ondansetron[J].Ann Oncol，2003，14（10）：1 570.

[10] Eisenberg P，F(xiàn)igueroa-Vadillo J，Zamora R，et al.Improved prevention of moderately emetogenic chemotherapyinduced nausea and vomiting with palonosetron，a pharmacologically novel 5-HT3 receptor antagonist：results of a phaseⅢ，single-dose trial versus dolasetron[J].Cancer，2003，98（11）：2 473.

[11] 黃海輝，王東林，梁后杰.等.國產(chǎn)鹽酸托烷司瓊治療順鉑化療所致惡心、嘔吐的療效與安全性評價[J].中國藥房，2005，16（17）：1 318.

[12] 張曉靜，張 頻.腫瘤化療所致惡心嘔吐的發(fā)生機制和藥物治療的研究進展[J].癌癥進展，2006，4（4）：348.

[13] Cocquyt V，Van Belle S，Reinhardt RR，et al.Comparison of L-758 298，a prodrug for the selective neurokinin-1 antagonist L-754 030，with ondansetron for the prevention of cisplatin-induced emesis[J].Eur J Cancer，2001，37（7）：835.

[14] Van Belle S，Lichinitser MR，Navari RM，et al.Prevention of cisplatin-induced acute and delayed emesis by the selective neurokinin-1 antagonists， L-758，298 and MK-869[J].Cancer，2002，94（11）：3 032.

[15] Chawla SP，Grunberg SM，Gralla RJ，et al.Establishing the dose of the oral NK-1 antagonist Aprepitant forchemotherapy-induced nausea and vomiting[J].Cancer，2003，97（9）：2 290.

[16] De Wit R，Herrstedt J，Rapoport B，et al.The oral NK-1 antagonist，aprepitant，given with standard antiemetics provides protection against nausea and vomiting over multiple cycles of cisplatin-based chemotherapy：a combined analysis of two randomized，placebo-controlled phase Ⅲ clinical trials[J].Eur J Cancer，2004，40（3）：403.

[17] Warr DG，Hesketh PJ，Gralla RJ，et al.Efficacy and tolerability of aprepitant for the prevention of chemotherapyinduced nausea and vomiting in patients with breast cancer after moderately emetogenic chemotherapy[J].J Clin Oncol，2005，23（12）：2 822.

[18] Navari RM.Casopitant，a neurokinin-1 receptor antagonist with anti-emetic and antinausea activities[J].Curr Opin Investig Drugs，2008，9（7）：774.

[19] Grunberg SM，Aziz Z，Shaharyar A，et al.PhaseⅢ results of a novel oral neurokinin-1（NK-1）receptor antagonist，casopitant：single oral and 3-day oral dosing regimens for chemotherapy-induced nausea and vomiting（CINV）in patients（pts）receiving moderately emetogen-ic chemotherapy（MEC）[J].J Clin Oncol，2008，26（20 Suppl）：9 540.

[20] Strausz J，Rolski J，Aziz Z，et al.PhaseⅢ results for the novel neurokinin-1（NK-1）receptor antagonist，casopitant：3-DayⅣ/oral dosing regimen for chemotherapy-induced nausea and vomiting（CINV）in patients（Pts）receiving highly emetogenic chemotherapy（HEC）[J].J Clin Oncol，2000，26（Suppl）：20 585.

[21] Bymaster FP，Calligaro D，F(xiàn)alcone J，et al.Radioreceptor binding profile of the atypical antipsychotic olanzapine[J].Neuropsychopharmacology，1996，14（2）：87.

[22] Bymaster FP，F(xiàn)alcone JF，Bauzon D，et al.Potent antagonism of 5-HT3and 5-HT6receptors by olanzapine[J].Eur J Pharmacol，2001，430（2～3）：341.

[23] Navari RM，Einhorn LH，Loehrer PJ，et al.A phaseⅡtrial of olanzapine for the prevention of chemotherapyinduced nausea and vomiting[J].Support Care Cancer，2005，13（7）：529.

[24] Navari RM，Einhorn LH，Loehrer PJ，et al.A phaseⅡtrial of olanzapine，dexamethasone，and palonosetron for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting[J].Support Care Cancer，2007，15（11）：1 285.

[25] Tramer MR，Carroll D，Campbell FA，et al.Cannabinoids for control of chemotherapy-induced nausea and vomiting：quantitative systematic review[J].BMJ，2001，323（7 303）：16.

[26] Martin BR，Wiley JL.Mechanism of action of cannabinoids：how it may lead to treatment of cachexia，emesis，and pain[J].J Support Oncol，2004，2（4）：305.