局部注射A型肉毒桿菌毒素治療賁門失弛緩癥臨床療效觀察

米麗，張忠兵，吳廣通，張夏華（.上海武警總隊(duì)醫(yī)院，上海市2003；2.上海長(zhǎng)征醫(yī)院消化內(nèi)科，上海市 200003）

肉毒桿菌毒素是梭狀芽胞肉毒桿菌產(chǎn)生的一種外毒素，可分為A、B、C、D、E、F、G 7型。A型肉毒桿菌毒素（Botulinum toxin type A，BTA）由1條重鏈和1條輕鏈組成，重鏈具有與膽堿能神經(jīng)末梢肌肉接頭上受體相結(jié)合的功能，使整個(gè)毒素進(jìn)入到神經(jīng)末梢的突觸，輕鏈進(jìn)入突觸胞質(zhì)，與膽堿能神經(jīng)末稍突觸前膜的突觸相關(guān)蛋白-25（SNAP-25）結(jié)合，導(dǎo)致乙酰膽堿釋放減少，使局部肌肉松弛，肌肉痙攣得到緩解。BTA已在神經(jīng)、眼科、五官、消化、美容、康復(fù)等領(lǐng)域得到應(yīng)用，并取得較好療效[1～4]。原發(fā)性賁門失弛緩癥（Primary achalasia，PA）是由于調(diào)節(jié)下食管括約肌（Low esophageal sphincter，LES）松弛的抑制性神經(jīng)受到不明原因的破壞，導(dǎo)致一氧化氮（NO）等抑制性神經(jīng)介質(zhì)釋放減少，乙酰膽堿相對(duì)或絕對(duì)增多，引起LES持續(xù)性收縮，使食物不能順利到達(dá)胃內(nèi)，引起吞咽困難、胸骨后疼痛、餐后反食、夜間嗆咳等臨床癥狀。目前沒(méi)有特效的治療方法。近10年來(lái)筆者對(duì)248例PA患者在內(nèi)鏡下局部注射BTA治療，取得較滿意的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1998年3月～2009年2月，根據(jù)臨床癥狀、食管測(cè)壓、上消化道鋇餐和胃鏡檢查確診為PA患者248例，其中住院患者32例，門診患者216例（除2例來(lái)自上海武警總隊(duì)醫(yī)院外，其余均來(lái)自上海長(zhǎng)征醫(yī)院）；男性112例，女性136例；年齡14～75歲，平均47.6歲；病程最短20 d，最長(zhǎng)30年，平均6.7年。大部分患者曾接受過(guò)口服藥物治療無(wú)明顯療效。11例假性賁門失弛緩癥（Pseudo achalasia，SA）患者具有吞咽困難、胸骨后疼痛、餐后反食、夜間嗆咳等臨床癥狀，部分患者在外院經(jīng)食管測(cè)壓、上消化道鋇餐和胃鏡等檢查診斷賁門失弛緩癥介紹來(lái)本院進(jìn)行治療。其中，男性5例，女性6例；年齡48～76歲，平均58.3歲；病史最短者1.5個(gè)月，最長(zhǎng)者10.7個(gè)月，平均3.9個(gè)月；原發(fā)病為胃癌術(shù)后轉(zhuǎn)移3例，淋巴瘤2例，LES平滑肌瘤2例，反流性食管炎后疤痕2例，肺癌1例，原因不明良性狹窄1例。

1.2 治療方法

患者無(wú)渣流食3 d，治療前12 h禁飲食。胃鏡下抽凈食管內(nèi)的殘余食物和潴留液，必要時(shí)用清水沖洗。BTA由蘭州生物制品研究所生產(chǎn)，100 IU/支，－20℃低溫保存。使用前將1支凍干BTA用5 mL生理鹽水稀釋，選用硬化劑注射針（針尖長(zhǎng)度為0.4～0.5 cm），于齒狀線上方約0.5～1 cm（如果齒狀線不清，可選擇食管下端的痙攣部位）盡可能垂直于黏膜面刺入注射針，并適當(dāng)加壓，以保證BTA注入肌層，分別于3點(diǎn)、6點(diǎn)、9點(diǎn)和12點(diǎn)各注射20 IU（1 mL），注射器里剩余藥液根據(jù)推注時(shí)壓力的大小補(bǔ)加注射（如果推注時(shí)壓力過(guò)小，提示注射針頭可能只進(jìn)入固有層，未進(jìn)入肌層）。退鏡前，將鏡頭置于LES痙攣部位，調(diào)節(jié)前后和左右角度鈕使BTA藥液在食管四周肌層均勻分布。術(shù)后禁飲食4 h，然后進(jìn)溫涼流食，次日即可進(jìn)普食。

1.3 療效判斷

根據(jù)Pasricha的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[5]，吞咽困難、反胃、夜間嗆咳和胸痛分別偶爾發(fā)作為1分，每天發(fā)作為2分，每餐發(fā)作為3分。治療后總分減少1～3分者有效，4～6分者顯效，7～12分者特效?？傆行剩剑ㄓ行Ю龜?shù)+顯效例數(shù)+特效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

臨床癥狀緩解總有效率的有關(guān)數(shù)據(jù)均用卡方檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 臨床癥狀緩解情況

治療1周臨床癥狀緩解情況見(jiàn)表1。

BTA注射有效的患者在注射后6～12 h即可出現(xiàn)臨床癥狀的改善。從表1可以看出，PA患者BTA注射1周后，所有患者均有顯著臨床癥狀的改善；11例SA患者中僅2例的臨床癥狀稍有改善。

表1 治療1周臨床癥狀緩解情況Tab 1 The states quo of clinical symptom relief after 1 week of treatment

2.2 隨訪情況

PA患者臨床癥狀緩解情況隨訪見(jiàn)表2。

表2 臨床癥狀緩解情況隨訪表Tab 2 Follow-up forms designed for clinical symptom relief

從表2看出，治療1、3、6個(gè)月后的PA中，臨床癥狀緩解總有效率分別達(dá)到91.5%、87.2%、77.0%；但1、3、5、10年隨訪中，總有效率分別為51.1%、56.3%、49.0%、44.1%，長(zhǎng)期療效顯著低于短期療效（P＜0.01）。

2.3 不良反應(yīng)

治療后注射部位可出現(xiàn)滲血，用鏡身壓迫即可止血；注射過(guò)淺引起黏膜局限性隆起，用鏡身壓迫即可消失；有53例患者（20.46%）注射后出現(xiàn)胸骨后或劍突下隱痛不適，一般在24 h內(nèi)消失，不需特殊處理；259例患者共注射306次BTX，未發(fā)生其他不適反應(yīng)及過(guò)敏等并發(fā)癥。

3 討論

正常人LES的收縮與舒張由食管壁神經(jīng)釋放乙酰膽堿的興奮性神經(jīng)元和釋放NO等的抑制性神經(jīng)元共同調(diào)節(jié)，使LES壓力維持在10～20 mmHg（如果以胃內(nèi)10 mmHg壓力為零標(biāo)準(zhǔn)，則LES壓力為10 mmHg）。近年的研究表明，賁門失弛緩癥是釋放NO的抑制性神經(jīng)元被破壞，導(dǎo)致乙酰膽堿釋放相對(duì)或絕對(duì)增加，引起LES痙攣，壓力增高。BTA能在LES的膽堿能運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢突觸前膜部位抑制乙酰膽堿的釋放，突觸后的效應(yīng)器肌肉缺乏乙酰膽堿的介導(dǎo)，使LES失去收縮或痙攣的功能，這是BTA治療賁門失弛緩癥的理論基礎(chǔ)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，BTA治療后，248例PA患者的吞咽困難、反胃、夜間嗆咳和胸痛等臨床癥狀均有不同程度緩解，1周治療的總有效率達(dá)100.0%。11例SA患者雖然具有賁門失弛緩癥的臨床癥狀，但BTA局部注射治療后臨床癥狀未見(jiàn)明顯緩解，說(shuō)明這些患者賁門部位的狹窄和LES的壓力升高不是由于LES的痙攣引起，而是因?yàn)長(zhǎng)ES受壓迫或本身病變引起器質(zhì)性狹窄。提示BTA局部注射可作為臨床鑒別PA和SA的有效方法之一[6]。

從表2可以看出，BTA治療6個(gè)月左右的療效較好，1年后大部分患者因癥狀復(fù)發(fā)再次注射或改用氣囊擴(kuò)張，支架植入和手術(shù)等治療。此結(jié)果與國(guó)內(nèi)外報(bào)道相似[7]。有人研究發(fā)現(xiàn)，注射肉毒毒素后除了引起抑制乙酰膽堿的釋放外，還可引起神經(jīng)末梢突觸發(fā)芽，一般經(jīng)過(guò)一段時(shí)間（3～6個(gè)月）后，芽生的神經(jīng)末梢突觸具有釋放乙酰膽堿的功能，并通過(guò)神經(jīng)-肌肉的傳導(dǎo)，恢復(fù)LES的收縮功能甚至又出現(xiàn)痙攣狀態(tài)。這可以解釋為什么BTA注射治療1年后大部分賁門失弛緩癥患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)的原因。筆者對(duì)部分患者重復(fù)注射BTA，臨床癥狀仍能得到緩解。

本研究結(jié)果證實(shí)，BTA局部注射是治療賁門失弛緩癥有效方法之一，且無(wú)明顯毒副作用，也未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，僅國(guó)外有1例縱膈炎報(bào)道[8]。因此，術(shù)前應(yīng)告知患者并辦理好簽字等手續(xù)。BTA局部注射操作比較簡(jiǎn)單，在門診即可進(jìn)行，可以重復(fù)注射，特別對(duì)疾病早期、年齡較大或因其他疾病等不宜做擴(kuò)張、支架植入和外科手術(shù)的賁門失弛緩癥患者是一種值得推廣的有效治療方法。

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