不同途徑注射西地蘭對(duì)急性心衰家兔血流動(dòng)力學(xué)影響的比較研究*

徐偉輝，陽(yáng)仁達(dá)，李 銳

(1.湖南省中醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校，湖南 株洲 412012;2.湖南中醫(yī)藥大學(xué) 針灸推拿學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙 410007)

急性心力衰竭(acute heart failure，AHF)是臨床常見(jiàn)的心臟急癥之一，是指心功能不全的癥狀和體征急驟發(fā)作。西地蘭是臨床治療AHF的常用藥物之一。我們?cè)?jīng)以內(nèi)關(guān)注射生理鹽水為對(duì)照就穴位注射異丙腎上腺素對(duì)大鼠心肌收縮力及心率的影響做過(guò)研究，發(fā)現(xiàn)穴位注射具有相對(duì)的特異性[1、2]。為進(jìn)一步探討臨床運(yùn)用穴位注射治療AHF的可行性，特以AHF家兔模型為受試對(duì)象，以3種不同途徑注射西地蘭為被試因素，以血流動(dòng)力學(xué)為觀察指標(biāo)，比較其作用異同，以期為臨床提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 動(dòng)物與分組

新西蘭大耳白兔40只，體重1.8kg～2.2kg，雌雄不拘，由湖南中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。隨機(jī)分為4組，每組10只，即急性心衰模型組(簡(jiǎn)稱模型組)、內(nèi)關(guān)穴西地蘭注射組(簡(jiǎn)稱穴注組)、大腿肌肉非穴位注射組(簡(jiǎn)稱肌注組)、靜脈注射組(簡(jiǎn)稱靜注組)。

1.2 試劑及藥物

25%烏拉坦、0.9%NaCl、2%戊巴比妥鈉，湖南中醫(yī)藥大學(xué)中心實(shí)驗(yàn)室配制;西地蘭注射液2ml/0.4mg，無(wú)錫市第七制藥有限公司提供，批號(hào)06041411;肝素鈉注射液2ml/12500U南京新百藥業(yè)有限公司提供，批號(hào)060203。

1.3 實(shí)驗(yàn)儀器

BL-410生理機(jī)能實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)(都泰盟科技有限公司)，聯(lián)想計(jì)算機(jī)(聯(lián)想集團(tuán))。

1.4 造模方法

采用戊巴比妥鈉制作家兔 AHF動(dòng)物模型[3]。將家兔稱重后背位固定于手術(shù)臺(tái)上，用25%烏拉坦(4ml/kg)從耳緣靜脈注射麻醉，并留置針管，以備注入藥物。頸部剪毛，用手術(shù)刀沿頸部正中切開(kāi)皮膚5cm～7cm，分離右側(cè)頸總動(dòng)脈，用動(dòng)脈導(dǎo)管由切口處向心臟方向插入約8cm，深至左心室，將導(dǎo)管固定于動(dòng)脈內(nèi)并平放與心臟在同一水平上。然后，分離股動(dòng)脈，插入導(dǎo)管并固定，使之與動(dòng)脈保持在同一水平上。兩導(dǎo)管另一端連接計(jì)算機(jī)和BL-410系統(tǒng)相應(yīng)接口。

啟動(dòng)BL-410生理記錄系統(tǒng)，觀察記錄血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，測(cè)定家兔左室收縮末壓 (LVESP)、左室舒張末壓(LVEDP)和左室內(nèi)壓最大上升速率(+dp/dtmax)、最大下降速率(－dp/dtmax)。用2ml注射器由耳緣靜脈留置針管勻速注入2%戊巴比妥鈉，密切觀察各指標(biāo)的變化，直至 +dp/dtmax降低50%，視為造模成功。

1.5 注射部位定位

穴位定位根據(jù)全國(guó)統(tǒng)編教材《實(shí)驗(yàn)針灸學(xué)》“家兔常用針灸穴位”定位方法制定[4]。內(nèi)關(guān)定位于家兔右前肢下1/6折點(diǎn)處內(nèi)側(cè)，橈、尺骨間隙中。肌注組定位于家兔右側(cè)大腿非穴位處，靜注組定位于右側(cè)耳緣靜脈。

1.6 給藥方法

模型穩(wěn)定后，用西地蘭注射液按0.125ml/kg劑量，模型組不作處理，穴注組按穴位注射方法推注，肌注組于按肌注方法推注(進(jìn)針深度均統(tǒng)一為5mm);靜注組由留置針管經(jīng)耳緣靜脈注入。注射時(shí)間統(tǒng)一為2s注完。

1.7 指標(biāo)檢測(cè)

采用BL-410生理記錄系統(tǒng)于造模前、造模后、給藥后分別測(cè)定 LVESP、LVEDP、+dp/dtmax、－dp/dtmax。

1.8 統(tǒng)計(jì)方法

2 結(jié)果與分析

模型組及各注射組給藥前后數(shù)據(jù)(見(jiàn)表1)。

表1 模型組及各注射組給藥前后數(shù)據(jù)(s，n=10)

表1 模型組及各注射組給藥前后數(shù)據(jù)(s，n=10)

注:LVESP、LVEDP:mmHg，+dp/dtmax、－dp/dtmax:mmHg/s

LVESP LVEDP +dp/dtmax －dp/dtmax模型組(造模后)75.6±11.79 22.35±3.31 1901.38± 58.92 950.71組 別 時(shí)間±47.12穴注組 注射前 75.69±6.85 21.41±3.61 1922.45± 74.17 960.84 4±65.13±66.80注射后 119.0±5.08 13.86±3.20 2628.04± 84.98 1664.21±95.86肌注組 注射前 73.16±9.06 22.32±3.56 1894.76± 59.46 964.85±34.97注射后 84.7±10.13 20.95±0.93 2063.44±148.36 962.49±8.05靜注組 注射前 69.48±5.98 22.80±3.60 1911.70± 83.23 962.77±49.72注射后 120.6±4.72 26.98±3.14 2730.62±299.34 773.1

2.1 西地蘭注射前后各組自身比較

表2 各注射組給藥前后自身比較結(jié)果

表2顯示，①西地蘭注射后各組LVESP、+dp/dtmax均明顯上升(P<0.01)，說(shuō)明各注射組均能升高AHF家兔左室收縮末壓及左室內(nèi)壓最大上升速率，增強(qiáng)心肌收縮功能。②西地蘭注射后穴注組LVEDP明顯下降，－dp/dtmax明顯上升(P<0.01)，而靜注組則正好與之相反，肌注組無(wú)明顯變化(P>0.05)，說(shuō)明穴注組能降低AHF家兔左室舒張末壓而升高左室內(nèi)壓最大下降速率(－dp/dtmax)，增強(qiáng)心肌舒張功能;靜脈組作用相反，肌注組作用不明顯。

2.2 西地蘭注射后各組組間比較

2.2.1 LVESP的變化情況 表3顯示，穴注組、靜注組 LVESP較其余各組明顯升高(P<0.01)，差異有顯著性意義(P<0.01)，但二組之間差異無(wú)顯著性意義(P>0.05);說(shuō)明穴位與靜脈注射均能提高AHF家兔左心室收縮末壓，且二者作用相當(dāng)。

表3 各組間LVESP變化情況比較結(jié)果

2.2.2 LVEDP的變化情況 表4顯示，穴注組LVEDP較模型組明顯下降，靜注組則明顯升高，且差異有顯著性意義(P<0.01);肌注組與模型組比較差異無(wú)顯著性(P>0.05);肌注組、靜注組與穴注組比較及靜注組與肌注組之間比較均有顯著意義(P<0.01)。說(shuō)明靜脈、肌肉給藥途徑能升高AHF家兔左心室舒張末壓，穴注組則降低，其中尤以靜注組作用最強(qiáng)。

表4 各組間LVEDP變化情況比較結(jié)果

2.2.3 +dp/dtmax的變化情況 表5顯示，各組+dp/dtmax較模型組均明顯升高(P<0.01)，且穴注組、靜注組與肌注組比較有顯著性差異(P<0.01)，穴注組與靜注組之間比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)。說(shuō)明不同途徑注射西地蘭均能不同程度升高AHF家兔左室內(nèi)壓最大上升速率，改善心肌收縮功能，其中尤以穴注、靜注組作用最強(qiáng)。

表5 不同途徑注射西地蘭對(duì)AHF家兔+dp/dtmax影響的比較結(jié)果

2.2.4 －dp/dtmax的變化情況 表6顯示，穴注組－dp/dtmax較模型組明顯升高(P<0.01)，而靜注組則下降(P<0.01)，且差異均有顯著性意義;肌注組與模型組比較差異無(wú)顯著性意義(P>0.05)。說(shuō)明穴位注射西地蘭以升高AHF家兔左室內(nèi)壓最大下降速率為主，而肌注和靜注組則作用不明顯或以下降為主，穴位注射西地蘭能改善心肌舒張功能。

表6 不同途徑注射西地蘭對(duì)AHF家兔－dp/dtmax影響的比較結(jié)果

3 討論

AHF是指由于急性心臟病變引起心排血量顯著、急驟降低導(dǎo)致組織器官灌注不足和急性瘀血的綜合征。心力衰竭時(shí)心臟功能變化主要表現(xiàn)為心臟收縮功能下降，心室舒張功能及心室順應(yīng)性改變，心泵功能降低與泵功能儲(chǔ)備下降，出現(xiàn)相應(yīng)的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)異常。

3.1 穴位注射西地蘭對(duì)心臟舒縮功能的影響

LVESP代表等容收縮期左心室內(nèi)壓力的最高值，當(dāng)心肌收縮力加強(qiáng)或前后負(fù)荷升高時(shí)LVESP上升，相反則降低。LVEDP代表左室前負(fù)荷，左心室舒張不全或回心血流量增加時(shí) LVEDP可升高，反之，左心室收縮加強(qiáng)或回心血流量減少時(shí)LVEDP可降低。+dp/dtmax是評(píng)價(jià)心肌收縮性能的常用指標(biāo)，－dp/dtmax是心肌舒張參數(shù)，是作為評(píng)價(jià)心室舒張功能的指標(biāo)之一。二者在一定程度上反映室壁張力的變化速率，對(duì)各種變力性干預(yù)十分敏感，但在一定程度上受心率及前后負(fù)荷的影響并與其呈正相關(guān)。

本研究表明，西地蘭注射后各組LVESP、+dp/dtmax均明顯上升，提示:各組均能增強(qiáng)心肌收縮力，尤以內(nèi)關(guān)組作用較強(qiáng)，與靜脈組注射的作用相當(dāng)，而強(qiáng)于肌肉組。這可能與內(nèi)關(guān)可以緩解冠狀動(dòng)脈痙攣，增加其血流量，改善心肌缺血、缺氧狀態(tài)，增強(qiáng)心功能有關(guān)。同時(shí)，內(nèi)關(guān)組 LVEDP顯著下降，－dp/dtmax上升，而靜脈組則恰恰相反，提示:內(nèi)關(guān)注射西地蘭能顯著降低外周阻力，改善左室舒張功能，體現(xiàn)了穴位注射療法的特異性;而靜脈注射西地蘭雖能升高左室舒末壓，但回心血流量減少，是否與洋地黃中毒有關(guān)，有待進(jìn)一步研究。

3.2 穴位注射作用的特異性探討

穴位注射療法是在經(jīng)絡(luò)、腧穴或壓痛點(diǎn)、皮下陽(yáng)性反應(yīng)物上適當(dāng)注射液體藥物，以防治各類(lèi)疾病[5]。它以經(jīng)絡(luò)學(xué)說(shuō)為指導(dǎo)，將經(jīng)絡(luò)、腧穴、藥物效應(yīng)有機(jī)結(jié)合起來(lái)，直接在病變部位注射，加快藥物吸收，提高臨床療效，起到治療疾病事半功倍的效果[6]。

大量臨床和實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，穴位注射產(chǎn)生的藥效優(yōu)于口服、肌注，甚至接近或超過(guò)靜脈給藥。這種療效的形成并不與吸收速度、血液、效應(yīng)器官藥物濃度及神經(jīng)系統(tǒng)完整性等因素直接相關(guān)，而主要是與藥物的藥理作用特點(diǎn)及其對(duì)不同經(jīng)脈不同穴位的作用緊密相關(guān)[7]。劉祖舜等[8]通過(guò)不同經(jīng)穴對(duì)不同藥物的反應(yīng)研究，發(fā)現(xiàn)不同腧穴與經(jīng)脈對(duì)藥物刺激的反應(yīng)性有別，經(jīng)穴具有辨別性的接受化學(xué)性刺激的性質(zhì)。史明儀等[9]以大鼠靜脈注入垂體后葉素造成急性心肌缺血模型，以“內(nèi)關(guān)”注入硝酸甘油后的心電圖變化為指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)“內(nèi)關(guān)”穴注組的心電圖參數(shù)在2min時(shí)已基本恢復(fù)至注藥前水平，而其他組恢復(fù)時(shí)間不同程度延遲，說(shuō)明穴注較非穴注組見(jiàn)效快。

本研究也證實(shí):不同途徑注射西地蘭均可不同程度的增強(qiáng)AHF家兔的心肌收縮功能，但穴注組作用較強(qiáng)，與靜注組作用相當(dāng)而強(qiáng)于肌注組。此外，穴注組還能明顯改善心肌舒張功能，體現(xiàn)出穴位注射作用的特異性，是靜脈和肌肉注射所不及的。

3.3 關(guān)于洋地黃中毒問(wèn)題的思考與AHF模型的評(píng)價(jià)

3.3.1 洋地黃類(lèi)制劑是治療心力衰竭的主要藥物，西地蘭是其常用藥物之一。臨床實(shí)踐證明，洋地黃類(lèi)藥物雖有強(qiáng)心作用，但對(duì)人體(特別是心臟)也有一定的毒性，用藥過(guò)高又可引起中毒，其有效治療劑量與中毒量極為接近，臨床應(yīng)用需十分謹(jǐn)慎。穴位注射具有用藥量少、作用快而強(qiáng)的特點(diǎn)，這是靜脈注射所無(wú)法比擬的，對(duì)于洋地黃類(lèi)藥物的應(yīng)用大有裨益。本研究發(fā)現(xiàn)，靜脈注射西地蘭雖能升高左室舒末壓，但回心血流量減少，對(duì)心衰的恢復(fù)極為不利，極有可能與洋地黃中毒有關(guān)，而與此相反，穴位注射正好彌補(bǔ)了這一毒副作用，具有十分重要的臨床意義，值得重視。

3.3.2 戊巴比妥鈉屬巴比妥類(lèi)麻醉藥，對(duì)左室功能及心肌收縮性能均有抑制作用，大劑量的戊巴比妥鈉可嚴(yán)重抑制心肌收縮功能，使心肌收縮力特別是左室收縮性能減退，導(dǎo)致心力衰竭的產(chǎn)生。其所致心力衰竭為急性改變，主要表現(xiàn)為左室收縮功能的迅速減退，血流動(dòng)力學(xué)方面表現(xiàn)為L(zhǎng)VSP、+dp/dtmax、－dp/dtmax顯著降低，適用于各類(lèi)型心衰的研究，尤其適合于以心肌病變?yōu)樵l(fā)病的心衰研究，以及作用于心肌而起強(qiáng)心作用的藥物等研究。但在實(shí)際操作中，戊巴比妥鈉造 AHF模死亡率較高，插管稍有難度，是其不足。本實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，各組造模前、后比較，HR、LVESP、+dp/dtmax、－dp/dtmax均較造模前顯著下降，LVEDP較造模前顯著上升，各組注射前dp/dtmax較造模前降低50%，其結(jié)果與臨床實(shí)際十分接近，說(shuō)明戊巴比妥鈉誘導(dǎo)AHF造模是可行的。

[1]陽(yáng)仁達(dá)，嚴(yán)潔，易受鄉(xiāng)，等.從穴位注射的藥效作用探討經(jīng)穴一臟腑的相關(guān)性[J].湖南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1995，15(4):57-60.

[2]陽(yáng)仁達(dá)，譚朝堅(jiān)，嚴(yán)潔，等.不同途徑注射異丙腎上腺素對(duì)心衰大鼠治療作用的比較[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2000，6(7):25-27.

[3]ACC/AHA Guidelines for the evaluation and management of chronic heart failure_Circulation[J]，2001，104:2996-3007.

[4]李忠仁.實(shí)驗(yàn)針灸學(xué)[M].北京:中國(guó)中醫(yī)藥出版社，2004.322.

[5]倪峰，林靜瑜，等.穴位注射療法作用機(jī)制探討[J].中國(guó)針灸，2003，23(10):609-611.

[6]Duncker，Dirk J.CardiovascularActions ofthe Dopamine Receptor Agonist Z1046 in Swine[J].Cardiovascular Drugs and Therapy，1997，11:537-545.

[7]倪峰，林靜瑜，等.穴位注射療法作用機(jī)制探討[J].中國(guó)針灸，2003，23(10):609-611.

[8]劉祖舜，周愛(ài)玲，丁裴，等.膀胱經(jīng)臀段的神經(jīng)解剖特征-CBHRP的逆行示蹤研究[J]. 中國(guó)針灸，1997，17(5):346-368.

[9]史明儀，陳琦，周華珠.大鼠“內(nèi)關(guān)”穴注射硝酸甘油緩解心肌缺血作用的研究[J].中國(guó)針灸，2002，22(12):835-857.