去乙酰毛花苷注射液在嬰幼兒心力衰竭治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀

董鑫，欒俊銳

(1.青島市中醫(yī)醫(yī)院(市海慈醫(yī)院)藥劑科，山東 青島 266000； 2.青島市按摩康復(fù)醫(yī)院藥劑科，山東 青島 266000)

以地高辛、去乙酰毛花苷注射液(商品名西地蘭)為代表的洋地黃類藥物一直是治療心力衰竭的首選藥物，隨著心力衰竭治療目標(biāo)的提升，僅改善心力衰竭患者的臨床癥狀已無法滿足治療需求，而針對(duì)心肌重構(gòu)機(jī)制對(duì)疾病進(jìn)行預(yù)防和控制，改善患者預(yù)后，已成為心力衰竭治療的主要方向[1]?！吨袊牧λソ咴\斷和治療指南2018》指出，目前對(duì)心力衰竭治療有價(jià)值的藥物主要包括利尿劑、洋地黃類藥物等[2]。其中，洋地黃類藥物仍是重要的一線治療藥物，具有獨(dú)特的應(yīng)用價(jià)值[3]。西地蘭可通過抑制Na+,K+-ATP酶活性，誘導(dǎo)機(jī)體副交感神經(jīng)活性，從而減慢房室傳導(dǎo)[4-5]。另一方面，西地蘭還具有增加心肌收縮力和心排血量、促進(jìn)心室充分排空等作用[4]。嬰幼兒心力衰竭群體較為特殊，且嬰幼兒期的心力衰竭多呈急性發(fā)作，因此需要及時(shí)控制[6]。目前，擴(kuò)血管、利尿、強(qiáng)心是嬰幼兒心力衰竭患者藥物治療的主要原則，地高辛、西地蘭等洋地黃類藥物仍是兒科最常用的強(qiáng)心藥，同時(shí)西地蘭還具有一定的利尿與擴(kuò)血管作用[7]?，F(xiàn)就西地蘭在嬰幼兒心力衰竭治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀予以綜述。

1 西地蘭治療嬰幼兒心力衰竭的機(jī)制

1.1正性肌力作用機(jī)制 心力衰竭的發(fā)病機(jī)制包括心肌收縮力異常，即心肌分子結(jié)構(gòu)異常，西地蘭的正性肌力作用有利于增加心肌收縮力[8]。心臟收縮、舒張過程較復(fù)雜，受多種因素影響，同時(shí)可影響心功能，造成心臟泵功能無法滿足全身代謝需要、組織灌流減少，進(jìn)而導(dǎo)致心力衰竭[9]。心肌收縮過程由心肌收縮蛋白、興奮-收縮偶聯(lián)關(guān)鍵物質(zhì)鈣離子(Ca2+)、能量供應(yīng)、物質(zhì)代謝等決定。心肌收縮蛋白包括肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白，心肌收縮的分子學(xué)基礎(chǔ)是肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白的結(jié)合。西地蘭通過選擇性結(jié)合心肌細(xì)胞膜上的Na+,K+-ATP酶并抑制其活性，減少Na+外流，導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)的Na+濃度增加，進(jìn)而激活Na+/Ca2+交換機(jī)制，增加胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度，誘導(dǎo)心肌興奮和心肌收縮蛋白激動(dòng)，從而增加心肌收縮力[10]。通過正性肌力作用，西地蘭可增加心力衰竭患兒左心室射血分?jǐn)?shù)，降低收縮末容積和收縮末壓，提升左心室功能；同時(shí)，也有利于周圍血管擴(kuò)張，減小周圍血管、中心靜脈阻力[11]。需要注意的是，雖然西地蘭具有正性肌力作用，但不能增加外周阻力，因此會(huì)增加心排血量。

1.2負(fù)性頻率機(jī)制 由于西地蘭因具有正性肌力作用，因此可增加心力衰竭患兒心肌收縮力和心排血量。負(fù)性頻率作用是西地蘭的繼發(fā)效應(yīng)，可在一定程度上改善心力衰竭患兒血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)并增加交感神經(jīng)張力的反射性，同時(shí)誘導(dǎo)迷走神經(jīng)活性，增加迷走神經(jīng)的張力與傳出沖動(dòng)，導(dǎo)致心率減慢、房室傳導(dǎo)延緩，使舒張期相對(duì)延長，有利于增加心肌血供[12]。負(fù)性頻率作用一方面可保障心力衰竭患兒的心臟得到充足休息，另一方面可增加冠狀動(dòng)脈血流灌注，改善靜脈回流與心排血量，有利于改善心功能[13]。此外，應(yīng)用小劑量西地蘭可提高竇房結(jié)對(duì)迷走神經(jīng)沖動(dòng)的敏感性，減慢心率；但應(yīng)用大劑量(通常接近中毒量)西地蘭則可直接抑制竇房結(jié)、房室結(jié)和希氏束而呈現(xiàn)竇性心動(dòng)過緩和不同程度的房室傳導(dǎo)阻滯，因此應(yīng)密切觀察心力衰竭患兒用藥期間的心率變化[14]。

1.3心臟電生理機(jī)制 西地蘭的心臟電生理機(jī)制可通過直接作用于心肌電活動(dòng)與間接作用于迷走神經(jīng)實(shí)現(xiàn)。西地蘭屬于洋地黃類，具有擬副交感神經(jīng)作用，可降低竇房自律性、減慢竇性心律、房室結(jié)傳導(dǎo)速度，導(dǎo)致房室結(jié)有效不應(yīng)期延長，同時(shí)提高浦肯野纖維自律性，增加房室結(jié)隱匿性傳導(dǎo)[15]。西地蘭對(duì)房室結(jié)、心房、竇房結(jié)、心室肌、浦肯野纖維均有一定調(diào)節(jié)作用，可發(fā)揮理想的心臟電生理功能，從而緩解心力衰竭[16]。西地蘭主要通過降低腎上腺能、增加迷走神經(jīng)張力，延長房室結(jié)傳導(dǎo)時(shí)間和有效不應(yīng)期；在健康人群中，西地蘭對(duì)竇房結(jié)頻率的影響較小，但對(duì)于心力衰竭患者，西地蘭可通過減弱交感神經(jīng)張力減慢竇房結(jié)頻率，進(jìn)而延長竇房傳導(dǎo)時(shí)間，改善心臟功能，減輕心力衰竭癥狀[17]。此外，西地蘭還可通過增加心肌細(xì)胞膜K+通道的通透性，促進(jìn)K+外流和心力衰竭患者舒張期的自動(dòng)除極，縮短心室與浦肯野纖維的有效不應(yīng)期，增加心室與浦肯野纖維的應(yīng)激性，發(fā)揮抗心力衰竭作用[18]。在藥物安全性方面，由于西地蘭具有減慢竇性心律的作用，故竇性心動(dòng)過緩患者不宜應(yīng)用西地蘭。

1.4神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制 神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)異常也是心力衰竭發(fā)生發(fā)展的病理生理過程。心力衰竭發(fā)生后患者的心排血量降低，會(huì)對(duì)神經(jīng)體液系統(tǒng)的調(diào)節(jié)產(chǎn)生一定不利影響，造成神經(jīng)體液系統(tǒng)壓力感受器功能異常，進(jìn)而激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致內(nèi)皮素和精氨酸血管升壓素(arginine vasopressin，AVP)水平升高，同時(shí)，由于心房擴(kuò)張導(dǎo)致心鈉素水平也升高[19-20]。西地蘭對(duì)心力衰竭患者的神經(jīng)內(nèi)分泌作用主要通過抑制內(nèi)皮素和AVP水平、調(diào)節(jié)心鈉素水平、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)與交感神經(jīng)系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)，西地蘭可改善心肺反應(yīng)靈敏度，調(diào)節(jié)自主神經(jīng)活動(dòng)[21]。AVP縮血管作用較強(qiáng)，而西地蘭可降低AVP水平，發(fā)揮保護(hù)心臟的作用；西地蘭中的哇巴音可促進(jìn)心鈉素分泌，增強(qiáng)心鈉素的利尿與擴(kuò)張血管作用，緩解心力衰竭，而心鈉素水平升高還可促進(jìn)環(huán)腺苷酸生成、抑制腎素生成，而且西地蘭中所含的洋地黃糖苷可增加受體對(duì)心鈉素的靈敏度，改善機(jī)體對(duì)心鈉素的反應(yīng)；西地蘭還可通過降低去甲腎上腺素濃度和腎素活性，減少交感神經(jīng)輸出活動(dòng)，減弱心力衰竭病理變化，且洋地黃類藥物也具有直接抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)與交感神經(jīng)系統(tǒng)的作用，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的迷走神經(jīng)核興奮、迷走神經(jīng)張力增加，導(dǎo)致心臟組織對(duì)內(nèi)源性乙酰膽堿的刺激更敏感[22]。但中毒劑量的西地蘭可引起心律失常，導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮，引起行為異常。由此可見，西地蘭雖可調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，但用于嬰幼兒心力衰竭的治療時(shí)，還應(yīng)嚴(yán)格控制使用劑量，避免患兒發(fā)生行為異常。

1.5利尿機(jī)制 洋地黃最早作為利尿劑用于治療水腫類疾病，可使水腫消退。除主要的正性肌力作用外，西地蘭還具有一定的利尿作用[23]。西地蘭可通過降低心力衰竭患者腎素活性、增加心鈉素的分泌、減少醛固酮的分泌，發(fā)揮積極的利尿作用；還可通過增加心排血量與擴(kuò)張血管作用改善腎血流動(dòng)力學(xué)；亦可直接抑制腎小管對(duì)鈉的重吸收，增加腎小管對(duì)Na+、氯離子的排泄，減少腎臟的Na+,K+-ATP酶活性，進(jìn)而產(chǎn)生積極的抗心力衰竭作用[24]。但西地蘭的利尿機(jī)制是否可改善心力衰竭患兒的癥狀目前尚不明確，還需未來進(jìn)一步研究。

2 西地蘭治療嬰幼兒心力衰竭的應(yīng)用現(xiàn)狀

2.1單用西地蘭治療嬰幼兒心力衰竭 目前，關(guān)于西地蘭與其他藥物(胺碘酮、美托洛爾、普羅帕酮等)比較的研究較多，相關(guān)指標(biāo)主要包括治療總有效率、心室率、不良反應(yīng)發(fā)生率等。王建華等[25]比較西地蘭與普羅帕酮終止小兒陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速的療效發(fā)現(xiàn)，西地蘭的療效顯著，但其安全性尚不明確。陳霞[26]比較西地蘭與胺碘酮對(duì)心力衰竭患者的療效，發(fā)現(xiàn)胺碘酮的療效更顯著，但兩種藥物所致不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。也有研究證實(shí)，與米力農(nóng)相比，西地蘭更利于恢復(fù)心率、穩(wěn)定呼吸，且安全性較高，但西地蘭在改善煩躁癥狀方面的效果不及米力農(nóng)[27]。上述研究對(duì)象均為成年心力衰竭患者，目前關(guān)于嬰幼兒心力衰竭患者的相關(guān)研究仍較少?？梢姡瑔斡梦鞯靥m治療嬰幼兒心力衰竭仍具有一定局限性，未來應(yīng)針對(duì)嬰幼兒心力衰竭的治療進(jìn)行更深入的研究。

2.2西地蘭聯(lián)合其他藥物治療嬰幼兒心力衰竭 西地蘭聯(lián)合其他藥物治療嬰幼兒心力衰竭的研究已取得一定進(jìn)展，相關(guān)聯(lián)用藥物主要包括抗心律失常藥物、利尿劑、血管擴(kuò)張劑、多巴胺等[28]。在心力衰竭治療中，西地蘭常與利尿劑聯(lián)合應(yīng)用，依他尼酸、呋塞米等導(dǎo)致的鉀丟失，使細(xì)胞外的K+不足以與細(xì)胞內(nèi)Na+交換，進(jìn)而導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)的Na+濃度增加，而西地蘭與利尿劑合用后可及時(shí)補(bǔ)充K+[29]。西地蘭也常與抗心律失常藥物(如胺碘酮)聯(lián)合應(yīng)用，聯(lián)合用藥可降低西地蘭的腎清除、增加西地蘭血藥濃度、延長西地蘭半衰期，同時(shí)減小其分布容積[30]。西地蘭與鈣拮抗劑聯(lián)合應(yīng)用可增加西地蘭的血藥濃度，減慢房室傳導(dǎo)；血管擴(kuò)張劑可增加血管阻力并擴(kuò)張容量，而西地蘭可增加心肌收縮力，西地蘭與血管擴(kuò)張劑聯(lián)用可發(fā)揮協(xié)同作用，增加心排血量[31]。有研究將血管擴(kuò)張劑酚妥拉明與西地蘭聯(lián)合用于心力衰竭患兒的治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與單一用藥相比，酚妥拉明與西地蘭聯(lián)合應(yīng)用患兒的心率、呼吸均顯著改善，且癥狀改善更快，表明西地蘭聯(lián)合血管擴(kuò)張劑有利于促進(jìn)心力衰竭患兒的機(jī)體功能恢復(fù)和臨床癥狀改善[32]。有研究發(fā)現(xiàn)，西地蘭與酚妥拉明聯(lián)合用藥方式對(duì)于提高肺炎合并心力衰竭患兒的療效具有重要價(jià)值[33]。多巴胺與正性肌力作用藥物聯(lián)合應(yīng)用可增加血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，改善心力衰竭患者血流，而西地蘭與多巴胺聯(lián)合應(yīng)用可促進(jìn)西地蘭的正性肌力作用與利尿作用，提高療效，改善心力衰竭患者病情[34]。陳穎和馮亞招[35]應(yīng)用多巴胺聯(lián)合西地蘭治療肺炎合并心力衰竭患兒，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥方案可有效控制患兒心力衰竭，改善患兒啰音、呼吸困難等癥狀，調(diào)節(jié)心肌酶水平，效果優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用西地蘭。姚亞軍等[36]研究表明，西地蘭與米力農(nóng)聯(lián)合治療心力衰竭的方案安全有效，可有效降低患者洋地黃中毒的發(fā)生率，促進(jìn)患者恢復(fù)，縮短患者住院時(shí)間。

3 西地蘭治療嬰幼兒心力衰竭的安全性

西地蘭治療嬰幼兒心力衰竭的常見不良反應(yīng)主要包括腹痛、惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)以及心律失常，而中樞神經(jīng)反應(yīng)、視覺改變、過敏等較少見[37]。其中心律失常是西地蘭治療最主要的不良反應(yīng)，常表現(xiàn)為室性早搏、房室傳導(dǎo)阻滯、心室顫動(dòng)、竇性停搏、室性心動(dòng)過速等[38]。西地蘭可抑制房室傳導(dǎo)，可使心房跳動(dòng)減慢、頻率降低，同時(shí)還可縮短心房的有效不應(yīng)期，使心房撲動(dòng)轉(zhuǎn)變?yōu)樾姆款潉?dòng)、竇性心律，引起心律失常；此外，過量應(yīng)用西地蘭可引起惡心、食欲不振、頭痛，嚴(yán)重時(shí)還可能導(dǎo)致視力模糊、中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常等。例如，于曉鈞[39]研究發(fā)現(xiàn)，治療危重癥合并快速心律失常時(shí)，西地蘭治療引發(fā)的惡心嘔吐、頭暈乏力的病例數(shù)顯著高于應(yīng)用胺碘酮治療。還有研究發(fā)現(xiàn)，西地蘭治療陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速的不良反應(yīng)發(fā)生率高于普羅帕酮治療[40]，表明西地蘭治療的安全性還有待提升。總之，心動(dòng)過緩的心力衰竭患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用西地蘭；存在腎功能不全或心肌損害患者應(yīng)盡量不使用西地蘭，避免引發(fā)心律失常。同時(shí)，還應(yīng)控制西地蘭的用量，減少惡心、嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生。雖然西地蘭的蓄積性較小，但若患兒出現(xiàn)惡心、食欲不振等癥狀，應(yīng)注意排除中毒癥狀。

4 小 結(jié)

由于嬰幼兒心力衰竭多為急性發(fā)作，因此西地蘭注射治療較地高辛口服治療更適用。西地蘭可通過抑制Na+,K+-ATP酶活性發(fā)揮其正性肌力作用，同時(shí)西地蘭還具有負(fù)性頻率作用、心臟電生理作用、神經(jīng)內(nèi)分泌作用以及利尿作用等，且上述作用均對(duì)改善心力衰竭患者癥狀具有積極作用。但西地蘭的應(yīng)用也存在一定局限性，其在增加心肌收縮力的同時(shí)還可能影響心肌耗氧量，導(dǎo)致洋地黃中毒。因此，對(duì)于免疫力較低的心力衰竭患兒更應(yīng)注意西地蘭的使用劑量，尤其是合并先天性心臟病或重癥肺炎的患兒更易發(fā)生中毒反應(yīng)。未來應(yīng)增加西地蘭治療嬰幼兒心力衰竭的相關(guān)研究，明確西地蘭在嬰幼兒心力衰竭治療中的療效和安全性。