羥考酮臨床應(yīng)用的新進(jìn)展

彭山攀，謝海輝

(1.廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東 湛江 524000； 2.東莞市人民醫(yī)院麻醉科，廣東 東莞 523000)

疼痛是由身體損傷、病患或不良的外部刺激引起，是人類大腦對(duì)有害性刺激作用產(chǎn)生的一種不愉悅的主觀感覺(jué)。世界衛(wèi)生組織將疼痛列為繼血壓、脈搏、呼吸、體溫后的第五大生命體征[1]。疼痛對(duì)患者生活質(zhì)量和精神狀態(tài)均有顯著的負(fù)面影響，而完善的圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛可降低患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率、縮短住院時(shí)間、減少住院費(fèi)用，提高患者的滿意度，加快醫(yī)院病床的周轉(zhuǎn)。羥考酮是一種由生物堿蒂巴因中提取的半合成阿片類藥物，是μ和κ雙受體激動(dòng)劑，治療不同疼痛的安全性較好，且起效快、生物利用度高，同時(shí)阿片類藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率較低[2]。相關(guān)文獻(xiàn)指出，羥考酮可以作為嗎啡的替代品[3-4]。目前羥考酮已成為臨床治療急性疼痛、癌痛、內(nèi)臟痛等的一線用藥[5]。由于其具有κ受體作用，可以在不引起興奮、胃腸運(yùn)動(dòng)抑制和呼吸抑制的情況下產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[6]，可安全有效地用于伴有嚴(yán)重內(nèi)臟疼痛的腹部手術(shù)[7]。研究表明，羥考酮可有效地控制內(nèi)臟痛[8-10]，但具體作用機(jī)制目前尚不清楚?，F(xiàn)就羥考酮臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展予以綜述。

1 羥考酮概述

羥考酮是半合成蒂巴因類衍生物，化學(xué)名稱為4-5-環(huán)氧基-4-羥基-3-甲氧基-17-甲基嗎啡烷-6-酮鹽酸鹽，為純阿片μ和κ受體激動(dòng)劑。羥考酮的主要作用部位是人體大腦的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其次是平滑肌，對(duì)內(nèi)臟痛有較好的鎮(zhèn)痛作用[11]。羥考酮給藥方式多樣(口服、靜脈注射、肌內(nèi)注射、黏膜下給藥、皮下注射、硬膜外給藥等)，但目前主要以靜脈注射及口服給藥為主。羥考酮口服生物利用度較高(60%～87%)，靜脈給藥2～3 min起效，5 min可達(dá)峰值；羥考酮脂溶性低，入血后絕大部分與白蛋白結(jié)合，血漿蛋白結(jié)合率為40%～45%，且其結(jié)合率不受藥物濃度的影響，但會(huì)隨著蛋白濃度的增加而增加[12]。羥考酮在肝臟中主要通過(guò)細(xì)胞色素P4503A4/P4503A5代謝為去甲羥考酮(45%)，通過(guò)細(xì)胞色素P4502D6代謝為羥嗎啡酮(19%)，而去甲羥考酮和羥嗎啡酮均可進(jìn)一步代謝為去甲羥嗎啡酮，但由于去甲羥嗎啡酮不能穿過(guò)血腦屏障，幾乎無(wú)鎮(zhèn)痛作用；部分羥考酮?jiǎng)t以原型形式從尿液中排出，去甲羥考酮主要以游離型進(jìn)行代謝，而羥嗎啡酮與葡糖醛酸結(jié)合后形成氫嗎啡酮-3-葡糖苷酸和雙氫異嗎啡-3-葡糖苷酸，代謝產(chǎn)物進(jìn)一步經(jīng)腎臟代謝并隨尿液排出體外，且代謝產(chǎn)物對(duì)患者無(wú)毒性[13-14]。

2 羥考酮的臨床應(yīng)用

2.1超前鎮(zhèn)痛 超前鎮(zhèn)痛是一種在有害的刺激反饋到中樞神經(jīng)系統(tǒng)前，提前應(yīng)用有效鎮(zhèn)痛藥物阻斷神經(jīng)感覺(jué)通路，降低機(jī)體對(duì)傷害的敏感性，間接達(dá)到鎮(zhèn)痛目的的鎮(zhèn)痛模式。Zhang等[15]對(duì)比羥考酮與舒芬太尼在接受心臟瓣膜置換術(shù)患者超前鎮(zhèn)痛中的抗應(yīng)激反應(yīng)效果發(fā)現(xiàn)，與舒芬太尼相比，羥考酮超前鎮(zhèn)痛可有效調(diào)節(jié)機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)、維持術(shù)前的血流動(dòng)力學(xué)平穩(wěn)，同時(shí)還可避免過(guò)度鎮(zhèn)靜，減少呼吸抑制，為手術(shù)的順利進(jìn)行創(chuàng)造良好條件。周俊輝等[16]觀察羥考酮用于Stanford A型主動(dòng)脈夾層撕裂患者急診手術(shù)術(shù)前鎮(zhèn)痛的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，羥考酮超前鎮(zhèn)痛可有效緩解Stanford A型主動(dòng)脈夾層撕裂患者的術(shù)前疼痛，降低因疼痛導(dǎo)致的主動(dòng)脈夾層破裂發(fā)生率，有利于術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)的平穩(wěn)，同時(shí)還可降低患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率，為患者提供舒適的醫(yī)療條件。與舒芬太尼(0.1 μg/kg)相比，在腹腔鏡膽囊切除手術(shù)中術(shù)前應(yīng)用羥考酮(0.1 mg/kg)超前鎮(zhèn)痛可有效抑制消化系統(tǒng)疾病患者術(shù)后2、4 h早期較劇烈的內(nèi)臟痛，還可抑制術(shù)后6、24 h炎癥因子釋放，使患者圍手術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)趨于平穩(wěn)[17-18]。Wu等[19]研究發(fā)現(xiàn)，亞鎮(zhèn)痛劑量羥考酮(0.1 mg/kg)超前鎮(zhèn)痛可協(xié)助維持患兒內(nèi)鏡下全扁桃體切除術(shù)中生命體征的穩(wěn)定，有效減輕患兒短小手術(shù)后的疼痛，降低患兒術(shù)后煩躁等不良反應(yīng)的發(fā)生率。綜上，應(yīng)用羥考酮超前鎮(zhèn)痛不僅在中小手術(shù)中具有良好的鎮(zhèn)痛效果，在心臟、大血管等大手術(shù)中同樣具有較好的鎮(zhèn)痛效果，可有效減少疼痛引起的機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)、阻斷傷害性刺激的傳導(dǎo)，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。同時(shí)，在老年人、兒童等特殊人群中，術(shù)前應(yīng)用羥考酮超前鎮(zhèn)痛也具有較好的安全性和有效性。

2.2治療癌癥疼痛 癌癥疼痛包括腫瘤直接侵犯、壓迫局部組織引起的腫瘤相關(guān)性疼痛、放化療等抗腫瘤治療引起的相關(guān)性疼痛以及患者的非腫瘤因素所致的疼痛。癌癥疼痛可引起患者極度不適，也通常是癌癥診斷時(shí)的主要癥狀。良好的疼痛管理應(yīng)建立在完善的阿片類藥物鎮(zhèn)痛的基礎(chǔ)上。羥考酮是一種強(qiáng)效阿片類止痛劑，可用于控制中至重度急慢性疼痛，包括癌癥疼痛[20]。馬薇和侯丹娜[21]對(duì)比芬太尼與羥考酮在晚期惡性腫瘤患者中的鎮(zhèn)痛效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與芬太尼相比，羥考酮起效更快且鎮(zhèn)痛明確、安全性更高，同時(shí)可有效抑制炎癥因子水平，且不良反應(yīng)發(fā)生率低。另有研究表明，與嗎啡相比，羥考酮在治療癌癥疼痛方面的不良反應(yīng)較少[22]。另外，在有效鎮(zhèn)痛的情況下，羥考酮還可改善胃腸道功能[23]。在癌痛患者鎮(zhèn)痛治療過(guò)程中，羥考酮聯(lián)合阿片類受體拮抗劑可減輕應(yīng)用阿片類藥物引起的便秘等癥狀，在發(fā)揮良好鎮(zhèn)痛作用的同時(shí)，還可減少長(zhǎng)期、大量使用止痛藥物對(duì)患者造成的藥物依賴性，減輕痛覺(jué)過(guò)敏的誘發(fā)[24]。而羥考酮與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用還可有效降低阿片類藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率，同時(shí)加強(qiáng)自身的鎮(zhèn)痛效果[25-27]。有文獻(xiàn)報(bào)道，羥考酮具有良好的療效和患者耐受性，可用于控制癌癥放療全程的疼痛，有效提高患者的治療依從性[28]。有效和高效的疼痛管理策略可以縮短癌癥患者獲得足夠鎮(zhèn)痛所需的時(shí)間、減輕患者生理和心理負(fù)擔(dān)、緩解患者的癌癥疼痛、提高患者的生活質(zhì)量和滿意度[29]?？傊?，羥考酮對(duì)癌癥疼痛有確切的鎮(zhèn)痛效果，且應(yīng)用羥考酮引起的阿片類藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率相對(duì)較低，可提高癌癥患者生命末期的生活質(zhì)量。

2.3治療內(nèi)臟痛 內(nèi)臟痛起源于腹腔內(nèi)的器官，通常是慢性的、非惡性的。大多數(shù)患者表現(xiàn)為腹部不適或慢性彌漫性腹痛，且常伴隨惡心、嘔吐等。腹部手術(shù)常伴有嚴(yán)重的術(shù)后疼痛，尤其是手術(shù)部位引起的內(nèi)臟痛，劇烈的內(nèi)臟疼痛易導(dǎo)致患者肺不張、交感神經(jīng)過(guò)度活動(dòng)、住院時(shí)間延長(zhǎng)、患者滿意度低等。羥考酮獨(dú)特的κ受體作用可特異性減輕軀體和內(nèi)臟疼痛，在腹部手術(shù)術(shù)后內(nèi)臟疼痛控制方面有較好的療效。崔波和宋丹丹[30]比較羥考酮與舒芬太尼用于未插管高齡患者內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)的臨床效果發(fā)現(xiàn)，低劑量羥考酮用于高齡患者的麻醉誘導(dǎo)對(duì)呼吸循環(huán)的抑制較輕，其獨(dú)特的κ受體作用可有效緩解內(nèi)臟痛。張勃雯和王俊[31]研究羥考酮對(duì)腹腔鏡膽囊切除術(shù)氣腹早期循環(huán)功能的影響發(fā)現(xiàn)，羥考酮可有效緩解早期氣腹引起的內(nèi)臟痛，減輕患者血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)。Iorno等[32]通過(guò)研究羥考酮術(shù)后鎮(zhèn)痛對(duì)子宮切除術(shù)后疼痛控制和腸道功能的影響發(fā)現(xiàn)，與應(yīng)用嗎啡治療相比，應(yīng)用羥考酮治療不僅可有效控制術(shù)后疼痛、減少不良反應(yīng)的發(fā)生，還可有效改善腸道功能。相關(guān)臨床研究發(fā)現(xiàn)，羥考酮在婦科卵巢癌根治術(shù)、宮腔鏡檢查診刮術(shù)等手術(shù)中均具有良好的鎮(zhèn)痛效果，并可促進(jìn)患者術(shù)后恢復(fù)[33-34]。在產(chǎn)科手術(shù)方面，產(chǎn)婦的疼痛主要是子宮收縮或手術(shù)部位組織損傷引起的內(nèi)臟痛，而羥考酮可以有效抑制內(nèi)臟痛，具有良好的鎮(zhèn)痛作用[35]。朱愛(ài)兵等[36]觀察羅哌卡因切口浸潤(rùn)聯(lián)合羥考酮靜脈輸注對(duì)擇期行剖宮產(chǎn)手術(shù)患者術(shù)后宮縮痛和早期恢復(fù)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，縫皮前靜脈給予羥考酮0.1 mg/kg聯(lián)合皮下給予0.5%羅哌卡因15 mL浸潤(rùn)麻醉可有效抑制患者術(shù)后切口痛和內(nèi)臟痛，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。綜上所述，羥考酮獨(dú)特的κ受體作用可很好地控制內(nèi)臟痛，同時(shí)還可降低患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率，可能成為臨床治療術(shù)后內(nèi)臟痛的首選，對(duì)患者術(shù)后康復(fù)具有積極影響。

2.4術(shù)后鎮(zhèn)痛 疼痛的表現(xiàn)是一種多模態(tài)反應(yīng)，也是一種復(fù)雜的情感表現(xiàn)，往往反映患者處于焦慮或經(jīng)受傷害的狀態(tài)。手術(shù)后的切口痛是劇烈的、不可忍受的，可引起機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致患者內(nèi)分泌系統(tǒng)功能紊亂，影響患者生命體征的穩(wěn)定，不利于患者預(yù)后。羥考酮起效迅速，在患者大腦內(nèi)達(dá)到穩(wěn)定濃度的時(shí)間極短，與嗎啡和舒芬太尼相比，羥考酮可更迅速地控制各種急性疼痛[37]。研究表明，羥考酮可以減少術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)，降低術(shù)后患者疼痛評(píng)分，在術(shù)后搶救止痛方面療效顯著[38]。張燕等[39]對(duì)比羥考酮與舒芬太尼在老年患者后路腰椎融合術(shù)術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用效果發(fā)現(xiàn)，與舒芬太尼相比，羥考酮的鎮(zhèn)痛效果更安全、有效，可促進(jìn)老年患者早期恢復(fù)，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。王淼等[40]對(duì)羥考酮用于腹腔鏡手術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛效果的臨床研究發(fā)現(xiàn)，羥考酮可有效抑制腹壁和腹內(nèi)臟器的傷害性軀體疼痛、切口疼痛以及內(nèi)臟疼痛等腹腔鏡術(shù)后疼痛。一項(xiàng)比較舒芬太尼與羥考酮用于全身麻醉下行婦科腫瘤手術(shù)(剖腹或內(nèi)鏡)患者的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果和不良反應(yīng)的隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，舒芬太尼與羥考酮在術(shù)后過(guò)渡性鎮(zhèn)痛及靜脈自控鎮(zhèn)痛治療中均可有效緩解患者疼痛，且羥考酮的鎮(zhèn)痛作用更強(qiáng)，術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率更低，更有利于患者術(shù)后恢復(fù)[41]。另有臨床試驗(yàn)證實(shí)，羥考酮應(yīng)用于腹腔鏡全子宮切除術(shù)[42]和二次剖宮產(chǎn)手術(shù)[43]術(shù)后鎮(zhèn)痛均取得了滿意的鎮(zhèn)痛效果。Piirainen等[44]研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論通過(guò)硬膜外給藥還是靜脈注射給藥，羥考酮均可有效控制行腹腔鏡手術(shù)患者的術(shù)后疼痛，且相同劑量的羥考酮通過(guò)硬膜外注射的鎮(zhèn)痛效果更好。一項(xiàng)關(guān)于羅哌卡因聯(lián)合羥考酮對(duì)分娩鎮(zhèn)痛影響的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，羅哌卡因聯(lián)合羥考酮硬膜外鎮(zhèn)痛可縮短分娩鎮(zhèn)痛起效時(shí)間、延長(zhǎng)分娩鎮(zhèn)痛時(shí)效，但會(huì)導(dǎo)致母體瘙癢率升高[45]。此外，有相關(guān)報(bào)道指出，與靜脈鎮(zhèn)痛相比，羥考酮硬膜外術(shù)后鎮(zhèn)痛的效果更好，且不良反應(yīng)(如代謝蓄積)的發(fā)生率更低，其最佳給藥劑量以及影響療效的因素目前均不明確[46]。綜上，羥考酮靜脈給藥可高效控制術(shù)后劇烈疼痛、降低不良反應(yīng)發(fā)生率、促進(jìn)患者術(shù)后快速康復(fù)，但目前硬膜外給藥的安全性和有效性還存在爭(zhēng)議。

3 羥考酮對(duì)免疫功能的影響

臨床研究表明，內(nèi)源性和外源性阿片類藥物均可通過(guò)改變免疫系統(tǒng)細(xì)胞成分的生化途徑和增殖特征調(diào)節(jié)免疫功能[47-49]。自然殺傷細(xì)胞是一種特殊的細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞，也是天然免疫系統(tǒng)的主要組成部分。Wodehouse等[50]研究發(fā)現(xiàn)，嗎啡可通過(guò)抑制自然殺傷細(xì)胞活性抑制機(jī)體免疫功能，而羥考酮可以維持自然殺傷細(xì)胞活性，且對(duì)免疫功能幾乎無(wú)影響。圍手術(shù)期手術(shù)和麻醉均可影響患者免疫功能，手術(shù)相關(guān)的創(chuàng)傷和機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)可引起神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)，從而抑制免疫功能，而免疫功能也與麻醉藥物密切相關(guān)。Wan等[51]研究發(fā)現(xiàn)，大腸癌根治術(shù)后應(yīng)用羥考酮聯(lián)合氟比洛芬酯硬膜外鎮(zhèn)痛可有效減輕患者術(shù)后疼痛，抑制圍手術(shù)期免疫細(xì)胞減少和炎癥細(xì)胞因子釋放，從而降低對(duì)患者免疫功能的影響，更有利于患者術(shù)后恢復(fù)。廖美娟等[52]研究發(fā)現(xiàn)，羥考酮用于結(jié)腸癌根治術(shù)患者術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛可以優(yōu)化機(jī)體的免疫功能、提高免疫細(xì)胞的表達(dá)、抑制血小板的活性、減少腫瘤細(xì)胞的血行轉(zhuǎn)移，更有利于結(jié)腸癌患者的預(yù)后。此外，臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于行宮頸癌根治術(shù)和乳腺癌改良根治術(shù)等手術(shù)的患者，術(shù)后應(yīng)用羥考酮鎮(zhèn)痛效果良好，可降低患者術(shù)后炎癥反應(yīng)發(fā)生率，提高患者免疫功能[53-54]。綜上所述，羥考酮可以維持或提高機(jī)體免疫功能，圍手術(shù)期應(yīng)用羥考酮不僅可以達(dá)到鎮(zhèn)痛預(yù)期，同時(shí)對(duì)機(jī)體免疫功能也有積極影響。

4 小 結(jié)

羥考酮是一種主要通過(guò)激動(dòng)μ、κ阿片受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的強(qiáng)效阿片類藥物，對(duì)各種急慢性、中重度疼痛均有較好的鎮(zhèn)痛效果，其獨(dú)特的κ受體作用可更有效地抑制內(nèi)臟痛。同時(shí)，羥考酮產(chǎn)生的阿片類相關(guān)不良反應(yīng)較輕，因此易被患者接受且方便醫(yī)護(hù)人員管理，使患者有較好的舒適化醫(yī)療體驗(yàn)。圍手術(shù)期應(yīng)用羥考酮可有效優(yōu)化機(jī)體免疫功能，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生積極作用。免疫細(xì)胞、免疫因子及炎癥反應(yīng)等是間接提示羥考酮對(duì)機(jī)體免疫功能產(chǎn)生影響的觀察指標(biāo)，而羥考酮發(fā)揮作用的具體機(jī)制和相關(guān)免疫通路將成為未來(lái)研究的新方向。另外，羥考酮硬膜外給藥途徑的有效性、安全性及相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率目前尚無(wú)充分臨床證據(jù)支持，仍需未來(lái)大量臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。