地諾孕素治療子宮內(nèi)膜異位癥的臨床研究進(jìn)展

金秋，韓旭

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，哈爾濱 150001)

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EMT)是指子宮內(nèi)膜組織出現(xiàn)在子宮腔以外的部位并定植生長(zhǎng)，多見于卵巢表面和盆腔深處，是育齡期女性的常見病。其發(fā)病率為6%～10%[1]，臨床表現(xiàn)主要有痛經(jīng)、月經(jīng)改變、盆腔包塊、不孕等，EMT的治療以手術(shù)聯(lián)合藥物為主，但復(fù)發(fā)率高。我國(guó)的專家共識(shí)認(rèn)為，EMT需要制訂長(zhǎng)期管理計(jì)劃，用藥物控制病情發(fā)展，以避免外科手術(shù)重復(fù)進(jìn)行[2]。因此尋找一種療效好、耐受性好、可以長(zhǎng)期應(yīng)用且能夠避免重復(fù)的外科手術(shù)藥物是未來的研究方向。目前，臨床常見的治療EMT的藥物主要有口服避孕藥、促性腺激素釋放激素類似物(gonadotropin releasing hormone analogues，GnRH-a)、孕激素等[3]，但各有其局限性。其中，口服孕激素是EMT治療的一線藥物，目前炔諾酮、甲羥孕酮、甲地孕酮等已不常用，主要推薦使用地屈孕酮、地諾孕素(dienogest，DNG)等[3]。DNG最早于2008年在日本上市，后在多個(gè)國(guó)家和地區(qū)被用于EMT的治療，但進(jìn)入我國(guó)市場(chǎng)時(shí)間較短?，F(xiàn)就DNG治療不同類型EMT的臨床研究進(jìn)展予以綜述，以期為臨床醫(yī)師開展研究及臨床應(yīng)用提供參考。

1 DNG的藥理學(xué)特性

DNG是一種人工合成孕激素，屬于19-去甲睪酮類，其由雌甾烷 17α-氰甲基化而來，同時(shí)具有天然和合成孕激素的藥理學(xué)特點(diǎn)。DNG對(duì)孕激素受體(progesterone receptor，PR)有高度親和力，而對(duì)雌激素、糖、鹽、脂代謝的影響較小。由于同時(shí)具有孕酮衍生物和19-乙烯去甲睪酮的特性，DNG在子宮內(nèi)膜顯示出強(qiáng)大的孕激素效應(yīng)和抗雄激素效應(yīng)[4]。有研究發(fā)現(xiàn)，DNG與睪酮合用可阻止小鼠精子的發(fā)生[5]。DNG口服吸收迅速、完全，生物利用度高，在給藥24 h內(nèi)其代謝物可從尿中迅速消除[6]。DNG易被環(huán)境中的微生物降解[7]。其血漿半衰期為6.5～12 h，較其他孕激素短，因此每天重復(fù)給藥后無蓄積，具有良好的耐受性。

2 DNG的作用機(jī)制

DNG通過多種作用機(jī)制治療EMT，如可以與PR高度結(jié)合，抵抗雌激素效應(yīng)；通過介導(dǎo)下丘腦-垂體-卵巢軸抑制卵巢功能；通過抑制雌激素代謝酶的合成，從而降低雌激素水平；通過抗炎、抗血管生成、抑制瘢痕形成，從而直接抑制EMT病灶的發(fā)生發(fā)展[8]。據(jù)報(bào)道，DNG可下調(diào)EMT疼痛和進(jìn)展相關(guān)的各種因子，包括CYP19A1、環(huán)加氧酶2[9]、前列腺素E2[10-11]、炎癥細(xì)胞因子(包括白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8和單核細(xì)胞趨化蛋白1)[12-13]、神經(jīng)生長(zhǎng)因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子。有學(xué)者從細(xì)胞周期的角度進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，DNG在直接抑制子宮內(nèi)膜異位間質(zhì)細(xì)胞增殖時(shí)伴有G0/G1期細(xì)胞周期阻滯[14]；同時(shí)，它還可以通過上調(diào)核心蛋白聚糖誘導(dǎo)p21基因合成，從而誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯[15]，這些均證實(shí)了DNG對(duì)子宮內(nèi)膜異位間質(zhì)細(xì)胞的抗增殖作用。Hayashi等[16]研究發(fā)現(xiàn)，與未患EMT女性的子宮內(nèi)膜相比，EMT女性的異位子宮內(nèi)膜PR-β/PR-α比值降低，雌激素受體(estrogen receptor，ER)-β/ER-α比值升高，而DNG治療升高了EMT患者的PR-β/PR-α比值，降低了ER-β/ER-α比值，表明DNG可改善子宮內(nèi)膜異位組織的孕酮抵抗，促進(jìn)子宮內(nèi)膜異位病灶萎縮。MK(midkine)蛋白是一種低分子量非糖基化蛋白質(zhì)，也稱為神經(jīng)軸突生長(zhǎng)促進(jìn)因子2。其可能通過刺激細(xì)胞增殖、遷移、血管生成和纖維蛋白溶解以及神經(jīng)元生長(zhǎng)而參與EMT的發(fā)病機(jī)制。已有研究證實(shí)，與未患EMT的婦女相比，EMT婦女子宮內(nèi)膜中的MK表達(dá)水平更高[17]。有學(xué)者從這一角度進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，DNG可以抑制EMT患者腹腔液中的MK水平；此外，雖然DNG治療組患者的EMT分期高于未使用DNG治療組，但MK水平較低，這可能也表明了DNG對(duì)EMT的直接作用[18]。

3 DNG在EMT治療中的應(yīng)用

3.1卵巢內(nèi)膜樣囊腫 卵巢內(nèi)膜樣囊腫也稱為卵巢巧克力囊腫，是由卵巢深部的病灶生長(zhǎng)、周期性出血引起，是EMT最常見的分型。當(dāng)卵巢內(nèi)膜樣囊腫直徑較小時(shí)，若無癥狀可以監(jiān)測(cè)隨訪；而當(dāng)囊腫直徑>4 cm時(shí)，通常建議手術(shù)治療。然而，保守的手術(shù)治療往往復(fù)發(fā)率較高，通常采取手術(shù)聯(lián)合藥物治療的方式，以預(yù)防復(fù)發(fā)。對(duì)于計(jì)劃擇期手術(shù)的患者，術(shù)前應(yīng)用DNG可以緩解癥狀。Ozaki等[19]的一項(xiàng)研究將70例計(jì)劃進(jìn)行腹腔鏡手術(shù)的卵巢內(nèi)膜樣囊腫患者分為兩組，分別給予DNG 2 mg/d和小劑量的緩釋醋酸戈舍瑞林1.8 mg/月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組術(shù)前藥物治療4個(gè)月后的疼痛數(shù)字評(píng)分法評(píng)分和Kupperman評(píng)分均降低，且DNG組低于戈舍瑞林組，說明術(shù)前應(yīng)用DNG可以緩解癥狀。而術(shù)后的患者若暫無生育要求，可以應(yīng)用DNG延緩復(fù)發(fā)，即使患者在治療過程中有生育愿望，停藥后卵巢功能也可迅速恢復(fù)[20]。Chandra等[21]對(duì)203例卵巢內(nèi)膜樣囊腫術(shù)后患者進(jìn)行了研究，其中182例患者給予DNG 2 mg/d連續(xù)使用平均12個(gè)月，其余患者在2.4個(gè)月左右停止使用，術(shù)后平均隨訪30個(gè)月，沒有觀察到嚴(yán)重的不良事件或副作用，且復(fù)發(fā)率僅為1.5%，提示DNG可以有效預(yù)防卵巢內(nèi)膜樣囊腫的復(fù)發(fā)。有學(xué)者采用保守的藥物治療替代手術(shù)進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究，結(jié)果表明DNG能夠顯著減小卵巢內(nèi)膜樣囊腫病灶，且在治療過程沒有新病灶產(chǎn)生；此外，與醋酸甲羥孕酮相比，DNG在緩解痛經(jīng)、慢性盆腔痛等方面效果更明顯，且耐受性更好[22]。Sugimoto等[23]研究發(fā)現(xiàn)，在DNG治療中，卵巢內(nèi)膜樣囊腫的平均最大直徑在15個(gè)月時(shí)可以縮減到初始尺寸的30%，然而在18個(gè)月時(shí)，大小卻略有增加(為初始尺寸的49.6%)，他們認(rèn)為這與DNG的短期停用有關(guān)，恢復(fù)治療后，囊腫直徑進(jìn)一步縮小(24個(gè)月時(shí)為初始直徑的27.1%)，血清標(biāo)志物糖類抗原(carbohydrate antigen，CA)125水平穩(wěn)定下降，提示DNG在卵巢內(nèi)膜樣囊腫的保守治療中可能需要長(zhǎng)期使用，而應(yīng)用更長(zhǎng)時(shí)間的療效和安全性還需進(jìn)一步研究。

3.2深部浸潤(rùn)型EMT(deep infiltrating endometriosis，DIE) DIE可侵犯盆腔前、中、后三部分所有臟器，由于異位病灶位于盆腔深處，常合并廣泛的盆腔粘連，對(duì)藥物治療不敏感，且手術(shù)難度大，是目前EMT治療的難點(diǎn)。DIE可以引起痛經(jīng)、慢性盆腔痛、性交痛等。有研究表明，DNG在DIE的疼痛管理中是有效的。如Leonardo-Pinto等[24]將30例DIE合并痛經(jīng)、慢性盆腔痛、性交痛的患者納入研究，給予DNG 2 mg/d，共治療12個(gè)月，結(jié)果觀察到各種疼痛評(píng)分降低，每月劇烈疼痛天數(shù)減少，生活質(zhì)量評(píng)分升高，但DIE的結(jié)節(jié)大小沒有縮小。在一項(xiàng)對(duì)59例DIE病灶切除術(shù)后患者進(jìn)行的回顧性研究中，術(shù)后給予DNG 2 mg/d，連續(xù)治療31個(gè)月，結(jié)果觀察到影像學(xué)檢查提示復(fù)發(fā)的患者僅3例，且沒有觀察到疼痛復(fù)發(fā)[25]。提示DNG可以有效預(yù)防DIE術(shù)后復(fù)發(fā)，對(duì)DIE術(shù)后長(zhǎng)期藥物管理有重要意義。

有文獻(xiàn)報(bào)道，DNG可陰道應(yīng)用，1例患有深部浸潤(rùn)型EMT的患者接受了為期3個(gè)月的DNG陰道治療，結(jié)果顯示與口服相比，DNG應(yīng)用于陰道時(shí)的副作用較少，耐受性較好；治療結(jié)束后經(jīng)直腸陰道婦科檢查，發(fā)現(xiàn)疼痛癥狀部分緩解[26]。可見，對(duì)于因各種原因拒絕手術(shù)或其他治療方式的癥狀性深部浸潤(rùn)型EMT患者，陰道應(yīng)用DNG可能是一種新的治療方式。此外，DNG對(duì)生殖器外特殊部位的EMT也有明顯療效。一項(xiàng)隨機(jī)研究中，Harada等[27]報(bào)道了4例直腸乙狀結(jié)腸EMT和1例膀胱EMT的DNG使用情況，給予DNG 2 mg/d連續(xù)使用6個(gè)月，結(jié)果顯示病灶縮小，且排便疼痛、尿痛、便血等癥狀均得到明顯緩解。

3.3復(fù)發(fā)性EMT EMT復(fù)發(fā)包括癥狀復(fù)發(fā)(主觀癥狀)和疾病復(fù)發(fā)(客觀表現(xiàn))。在子宮內(nèi)膜瘤復(fù)發(fā)的早期階段，DNG可能是避免重復(fù)手術(shù)的替代治療方法。Koshiba等[28]在研究中，給予7例復(fù)發(fā)性EMT患者DNG治療，經(jīng)過24個(gè)月的治療后，有4例患者的復(fù)發(fā)性EMT病灶完全消失。Lee等[29]的研究也證實(shí)了DNG對(duì)復(fù)發(fā)性EMT的療效，他們對(duì)121例復(fù)發(fā)性EMT患者DNG使用前后的EMT相關(guān)疼痛評(píng)分、CA125、病灶大小的變化進(jìn)行評(píng)估發(fā)現(xiàn)，治療后患者的疼痛評(píng)分、CA125值均下降，病灶明顯縮小，說明無論是主觀癥狀緩解，還是客觀表現(xiàn)上，DNG均表現(xiàn)良好。

亓文博等[30]在對(duì)我國(guó)EMT患者的研究中，應(yīng)用DNG治療復(fù)發(fā)性EMT性盆腔痛，結(jié)果顯示其在改善非經(jīng)期盆腔痛、痛經(jīng)及性交痛方面效果明顯，并無重大不良反應(yīng)發(fā)生，提示DNG有望成為復(fù)發(fā)性EMT性盆腔痛理想的治療藥物。

4 DNG的不良反應(yīng)

DNG的不良反應(yīng)主要包括異常子宮出血、頭痛、便秘、惡心、潮熱、體重增長(zhǎng)、乳房不適、性格改變和性欲減退等。但大部分患者可以耐受，且在治療EMT過程中，相較GnRH-a，患者對(duì)DNG的耐受性更好，其主要不良反應(yīng)為不規(guī)則子宮出血，但隨著用藥時(shí)間延長(zhǎng)，可以得到緩解和改善。Harada等[31]研究發(fā)現(xiàn)，DNG與醋酸布舍瑞林的療效相當(dāng)，且與醋酸布舍瑞林相比，DNG治療期間較少出現(xiàn)潮熱，骨密度降低的發(fā)生率也較低，但DNG的不規(guī)則出血發(fā)生率更高。故在開始治療之前，應(yīng)告知患者不規(guī)則出血的可能性。異常子宮出血的發(fā)生可能需要進(jìn)一步檢查，如超聲檢查等，以免延誤EMT以外的其他疾病的診治。長(zhǎng)期應(yīng)用DNG有降低骨密度的風(fēng)險(xiǎn)，在一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)52周的應(yīng)用DNG治療的研究中，學(xué)者發(fā)現(xiàn)治療結(jié)束后骨密度略有下降，但并沒有累積性下降，且停止治療6個(gè)月后骨密度部分恢復(fù)[32]。目前尚無證據(jù)表明DNG治療后需要額外的骨密度監(jiān)測(cè)或補(bǔ)充骨健康，也沒有證據(jù)表明這會(huì)使骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，且骨密度的變化不影響DNG的長(zhǎng)期應(yīng)用，但應(yīng)告知患者骨密度降低的風(fēng)險(xiǎn)。

有文獻(xiàn)報(bào)道了DNG治療期間有病例發(fā)生癌變，雖尚不清楚該病例癌變與應(yīng)用DNG的關(guān)系，但若在治療期間病灶縮小后再次增大，特別是出現(xiàn)實(shí)質(zhì)成分時(shí)應(yīng)該高度警惕癌變的可能[33]。

5 DNG的其他應(yīng)用

有研究表明，DNG可以用于治療癥狀性子宮腺肌病。如Hirata等[34]對(duì)15例子宮腺肌病患者進(jìn)行了24周的DNG治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)痛經(jīng)、性交痛、慢性盆腔痛均有明顯改善，血清CA125和CA199水平顯著降低，并顯示了對(duì)雌二醇的適度抑制，但治療前后的子宮總體積和病灶大小均無明顯變化。Matsushima等[35]認(rèn)為在子宮腺肌病的激素治療中，在減小子宮體積方面，GnRH-a可能優(yōu)于DNG，但應(yīng)用DNG潮熱發(fā)生率更低。Fawzy和Mesbah[36]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性臨床研究也證實(shí)了DNG在緩解疼痛方面的有效性。Osuga等[37]對(duì)67例腺肌病患者進(jìn)行了為期16周的研究發(fā)現(xiàn)，在治療結(jié)束時(shí)，DNG組疼痛評(píng)分和視覺模擬評(píng)分法評(píng)分明顯低于安慰劑組，這也驗(yàn)證了DNG治療子宮腺肌病相關(guān)的疼痛癥狀是有效的。

對(duì)于希望保留子宮的絕經(jīng)前子宮腺肌病婦女，口服DNG可能是治療痛經(jīng)、性交困難和慢性盆腔疼痛的一種有效替代治療方法。但Hirata等[34]的研究報(bào)道了5例患者因子宮出血而出現(xiàn)貧血惡化，這是與DNG相關(guān)的最常見不良反應(yīng)，所以對(duì)于子宮嚴(yán)重增大、貧血嚴(yán)重的患者應(yīng)該慎用DNG。通常建議DNG的使用量為2 mg/d，但有研究表明，無論是原發(fā)性痛經(jīng)還是繼發(fā)性痛經(jīng)，DNG 1 mg/d均能緩解疼痛，且耐受性好[38]。

由于DNG具有抗炎和抗血管生成活性，故理論上可以改善EMT患者體外受精的預(yù)后。Barra等[39]的研究評(píng)估了EMT患者在體外受精前使用DNG的情況，這些患者之前體外受精失敗，但在接受DNG治療后，累積著床率、臨床妊娠率和超過24周的活產(chǎn)率均明顯升高；且在直徑≥4 cm的子宮內(nèi)膜瘤患者中，回收的卵母細(xì)胞、2PN胚胎和胚泡的數(shù)量顯著增加。Muzii等[40]對(duì)32例伴有盆腔疼痛的單側(cè)子宮內(nèi)膜瘤患者進(jìn)行了6個(gè)月的DNG治療。結(jié)果顯示，藥物治療后子宮內(nèi)膜瘤直徑和相關(guān)疼痛顯著減少，而卵巢儲(chǔ)備似乎得到保留，竇卵泡計(jì)數(shù)明顯增加，抗米勒管激素?zé)o明顯變化。因此，對(duì)于后續(xù)有生育要求的EMT患者，DNG不失為一種良好的選擇。

6 小 結(jié)

DNG作為新一代的合成孕激素，治療效果明確。在EMT患者中，DNG緩解非經(jīng)期盆腔痛、痛經(jīng)、性交痛等EMT相關(guān)性疼痛癥狀效果良好，可以促使子宮內(nèi)膜異位病灶萎縮，并能有效延緩疾病復(fù)發(fā)，有助于避免重復(fù)的外科手術(shù)治療，且副作用較少，對(duì)代謝的影響較小，耐受性好，接受度高，可以改善患者的生活質(zhì)量，在EMT的藥物治療中具有一定優(yōu)勢(shì)。因此DNG進(jìn)入我國(guó)市場(chǎng)后，有可能成為EMT的一線治療藥物，但未來還需更多的長(zhǎng)期研究驗(yàn)證其療效和安全性。