坐標(biāo)定位法協(xié)助腫瘤患者合理用藥

羅 恒，李玉平，劉明忠

（同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院藥劑科，上海市 200433）

衛(wèi)生部于2002年頒布的《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理暫行規(guī)定》中規(guī)定“逐步建立臨床藥師制”，藥師要參與臨床藥物治療[1]。如今醫(yī)院藥學(xué)服務(wù)模式也已從以藥物為中心轉(zhuǎn)向以患者為中心。腫瘤患者是一類特殊的群體，臨床藥師應(yīng)重視對(duì)其的藥療監(jiān)護(hù)[2]，但究竟如何對(duì)這類患者提供藥學(xué)服務(wù)，每個(gè)藥師的工作方法和側(cè)重點(diǎn)各有不同，國(guó)內(nèi)尚缺乏完善的可供借鑒的經(jīng)驗(yàn)。坐標(biāo)定位法醫(yī)學(xué)上常用來(lái)定位體內(nèi)的病灶或異物，目前未見(jiàn)有用于藥學(xué)監(jiān)護(hù)的相關(guān)報(bào)道。筆者借用該方法定位腫瘤患者化療方案決策時(shí)的重要影響因素，全面系統(tǒng)地協(xié)助醫(yī)師為腫瘤患者合理用藥。本文謹(jǐn)提供初步的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，以供交流。

1 坐標(biāo)圖的建立及相關(guān)因素的解析

以藥物的特點(diǎn)為縱坐標(biāo)、以患者的特點(diǎn)為橫坐標(biāo)形成坐標(biāo)圖；縱橫坐標(biāo)因素中有需要特殊注意的地方，通過(guò)該點(diǎn)與其坐標(biāo)軸垂直劃線，線線相交點(diǎn)為用藥時(shí)需關(guān)注點(diǎn)；選藥時(shí)需關(guān)注的點(diǎn)標(biāo)在上象限，需加強(qiáng)監(jiān)測(cè)和特殊醫(yī)囑的點(diǎn)標(biāo)在下象限。

1.1 縱坐標(biāo)：藥物的特點(diǎn)

1.1.1 藥物理化性質(zhì)。藥物理化性質(zhì)和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)不僅影響配伍，而且影響藥物體內(nèi)分布，從而影響療效和毒副作用。如順鉑的水溶液易水解，但其高氯化物不易水解，因此用藥時(shí)溶媒和水化治療宜選用0.9%氯化鈉注射液（NS），在減少水解的同時(shí)還可以減少不良反應(yīng)保護(hù)腎臟；多西他賽的水溶性比紫杉醇大因而神經(jīng)毒性比紫杉醇相對(duì)較小，周?chē)窠?jīng)炎患者可以考慮用多西他賽代替紫杉醇；依托泊苷的化療指數(shù)較替尼泊苷高，但替尼泊苷可以通過(guò)血腦屏障，對(duì)于腦轉(zhuǎn)移患者可以考慮用其代替依托泊苷；表柔比星是多柔比星氨基糖部分C4位置上的羥基由順式變?yōu)榉词剿玫耐之悩?gòu)體，但等劑量時(shí)心臟毒性僅為后者的1/2。

1.1.2 藥劑學(xué)特點(diǎn)。藥劑學(xué)包括劑型、制劑特點(diǎn)以及輔料等方面。隨著一些新劑型相繼問(wèn)世，這些內(nèi)容對(duì)臨床的影響日益突出。如紫杉醇注射液溶媒中含有聚氧乙烯蓖麻油和無(wú)水乙醇，前者不僅可以影響藥物向組織分布還可以引起嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)、周?chē)窠?jīng)病變等毒性，后者和頭孢哌酮等藥物合用時(shí)可以導(dǎo)致雙硫侖反應(yīng)[3]；紫杉醇脂質(zhì)體，不僅增加藥物的淋巴系統(tǒng)定向性和腫瘤細(xì)胞的親和力，而且增加紫杉醇的水溶性，故其制劑中不再使用這2種物質(zhì)，預(yù)處理時(shí)激素用量和毒副反應(yīng)都相應(yīng)減少。但脂質(zhì)體的溶媒只能用5%葡萄糖注射液（GS），否則可能發(fā)生聚集。吉西他濱、培美曲塞、長(zhǎng)春瑞濱等輔料中含甘露醇，對(duì)其過(guò)敏者禁用。

1.1.3 藥效學(xué)特點(diǎn)。藥效學(xué)內(nèi)容主要是藥物作用機(jī)制和效應(yīng)，包括治療作用和毒性2方面。療效方面醫(yī)師考慮較多，筆者不再贅述，而毒性反應(yīng)常不能被全面考慮。如伊立替康抑制膽堿酯酶可引起急性膽堿能綜合征（與奧沙利鉑合用時(shí)更明顯）[3]，哮喘患者使用時(shí)要謹(jǐn)慎；甲氧氯普胺作用于中樞多巴胺受體刺激催乳素釋放，引起乳腺組織增生造成乳腺癌患者乳房脹痛和（或）化療藥物療效下降[4]，禁用于乳腺癌化療患者；多柔比星與普萘洛爾合用，可以加強(qiáng)抑制線粒體呼吸酶的活性，增加心臟毒性[5]，應(yīng)避免合用。需要強(qiáng)調(diào)的是同類藥物不僅療效不同，毒副作用也可能明顯不同，如同是鉑類藥物，順鉑的耳腎毒性明顯，卡鉑的骨髓抑制明顯，奧沙利鉑的外周神經(jīng)毒性明顯。

1.1.4 藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)。藥動(dòng)學(xué)內(nèi)容包括藥物吸收（非血管內(nèi)給藥時(shí)要考慮吸收過(guò)程，包括吸收部位和影響因素）、分布（包括血漿蛋白結(jié)合率、組織親和力、組織滲透性等）、代謝（包括是

否代謝、代謝場(chǎng)所和代謝過(guò)程尤其是代謝的酶）和排出（排出途徑和排泄物的特點(diǎn)）等過(guò)程。這些過(guò)程不僅影響藥物的選擇而且影響藥物之間的相互作用。如胃內(nèi)pH＞5影響吉非替尼的吸收，合用抗酸藥要謹(jǐn)慎；依托泊苷的血漿蛋白結(jié)合率很高應(yīng)避免與其它血漿蛋白結(jié)合率高的藥物合用或者合用時(shí)要注意減量；紅霉素等抑制肝藥酶CYP3A4可減少多西他賽在肝臟中代謝，合用時(shí)后者要注意減量或者避免合用；培美曲塞主要經(jīng)腎臟排泄，腎功能不全患者要減量或不用；多西他賽與卡鉑聯(lián)合用藥，卡鉑清除率比單獨(dú)用藥增加50%，合用時(shí)要注意調(diào)節(jié)卡鉑的劑量。

1.2 橫坐標(biāo)：患者的特點(diǎn)

1.2.1 患者的年齡、性別。年齡對(duì)藥物選擇的影響主要是老人和小兒2個(gè)特殊群體要使用高效低毒的藥物、要注意劑量的調(diào)整。從性別來(lái)講，女性的月經(jīng)期應(yīng)避免使用可加重出血的藥物，男性要特殊關(guān)注的是前列腺問(wèn)題；使用激素類抗腫瘤藥物要考慮其對(duì)性腺的影響；對(duì)于尚有生育需求的人群要考慮對(duì)精子和卵子的影響；孕期和哺乳期婦女用藥更要權(quán)衡利弊。

1.2.2 各組織器官的功能狀態(tài)。其它藥物選擇時(shí)更多關(guān)注的是肝臟和腎臟功能，如肝臟功能不全時(shí)不用對(duì)肝臟有毒的藥物，經(jīng)肝臟代謝解毒的藥物和經(jīng)肝臟復(fù)活的前體藥物要注意調(diào)節(jié)劑量或盡量不用。但抗腫瘤藥物的毒性較大，其他臟器的功能也要全面考慮，如心臟功能不全患者蒽環(huán)類藥物禁用；外周神經(jīng)病變者慎用普通的紫杉醇注射液、奧沙利鉑等藥物。

1.2.3 疾病史。腫瘤患者中老年偏多，往往有多種疾病史，這些疾病的病程、治療經(jīng)過(guò)和治療結(jié)果不同，對(duì)機(jī)體組織臟器功能的影響不同，藥物選擇也不同，如長(zhǎng)期青光眼不能有效控制的患者視神經(jīng)可能受損，應(yīng)避免使用對(duì)視神經(jīng)有毒性的藥物；高血壓病程長(zhǎng)者尤其是控制不好者腎臟功能或代償功能可能受損，最好避開(kāi)腎毒性大的藥物；糖尿病患者在化療這一應(yīng)激狀態(tài)下可能會(huì)出現(xiàn)血糖紊亂，要密切監(jiān)測(cè)，慎用影響血糖的藥物。

1.2.4 用藥史。藥物一方面可引起機(jī)體的功能狀態(tài)發(fā)生不同程度的改變，另一方面還可對(duì)同時(shí)使用的或?qū)⒁褂玫乃幬锂a(chǎn)生一定的影響，如使用伊曲康唑后肝藥酶CYP3A4活性降低，吉非替尼在肝臟中代謝減少，可能增加毒性反應(yīng)。培美曲塞與非甾體類消炎藥同時(shí)使用可能增加腎臟的毒性。這些影響因藥物的療程、劑量和種類而異，一些慢性病患者往往都有長(zhǎng)期用藥史，要提高警惕。

1.2.5 現(xiàn)病情。患者目前的病情、治療情況和治療后的反應(yīng)也是藥物選擇時(shí)不可忽視的內(nèi)容，如吉西他濱、紫杉烷類等藥物具有放療增敏作用，同步放化療可出現(xiàn)嚴(yán)重的、致死性的毒性反應(yīng)，放療后1周內(nèi)禁用，4周內(nèi)盡量不用。培美曲塞下一療程的劑量和開(kāi)始的時(shí)間要根據(jù)上一療程藥物毒副作用的程度和恢復(fù)情況來(lái)決定。另外，盡管抗腫瘤藥大多按體表面積決定用量，但還有部分患者的血藥濃度不在安全有效的范圍內(nèi)，因此必要時(shí)可以參考血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)節(jié)劑量；腫瘤細(xì)胞耐藥情況也是醫(yī)師決策時(shí)的難題，必要時(shí)應(yīng)參考藥物敏感性檢測(cè)結(jié)果。

1.2.6 待延伸的橫坐標(biāo)。藥物遺傳學(xué)和藥物基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，不同個(gè)體DNA雖然僅有1%的差異，但可顯著影響個(gè)體對(duì)治療藥物的敏感性[6]。因此，有人預(yù)言藥物基因組學(xué)應(yīng)用于臨床藥學(xué)是個(gè)體化用藥的必然趨勢(shì)[7]。表觀遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)，相同基因表達(dá)不同，對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展和治療也有不同影響[8]。在藥物劑量調(diào)節(jié)方面近年臨床研究發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)與療效有一定相關(guān)性，因此有人主張用藥物不良反應(yīng)滴定劑量[9]。這些都為腫瘤個(gè)體化治療提供了一定依據(jù)，必要時(shí)臨床藥師可以結(jié)合臨床監(jiān)測(cè)結(jié)果和循證醫(yī)學(xué)結(jié)論謹(jǐn)慎建議于醫(yī)師。

2 具體病例示范

病例1（圖1）：男，65歲，非小細(xì)胞肺癌Ⅲb期。高血壓20年，口服珍菊降壓片和氨氯地平治療，血壓控制不理想；耳鳴、前列腺增生和青光眼10余年，治療不理想；肝腎功能正常。醫(yī)師擬采用伊立替康+順鉑（順鉑80 mg·m－2+0.9%NS 500 mL；伊立替康60 mg·m－2+0.9%NS 500 mL，第1、8、15天靜滴，每4周重復(fù)）。對(duì)此方案臨床藥師的意見(jiàn)是：順鉑的腎毒性與單次劑量有關(guān)，患者系①老年人加之②高血壓病史20年，腎臟的儲(chǔ)備功能要比正常人差，順鉑使用量偏大，增加毒副作用的風(fēng)險(xiǎn)；③順鉑使用前后要進(jìn)行水化治療，高血壓者對(duì)此有顧慮；④患者有耳鳴和青光眼病史，順鉑有耳毒性和視神經(jīng)毒性，最好不用；⑤珍菊降壓片中有雙氫克尿噻，影響尿酸和電解質(zhì)排泄，會(huì)加重順鉑對(duì)二者排泄的影響。綜合以上觀點(diǎn)，建議該患者采用無(wú)順鉑的方案。伊立替康具有抗膽堿酯酶作用，用藥后可出現(xiàn)急性膽堿綜合征，治療和再次使用前用阿托品預(yù)防。阿托品阻斷M受體后，膀胱逼尿肌松弛、膀胱括約肌收縮，加之患者前列腺增生，可導(dǎo)致嚴(yán)重的尿潴留；睫狀肌舒張可導(dǎo)致眼壓升高，此為該患者的禁忌⑥。根據(jù)受體占領(lǐng)學(xué)說(shuō)，受體阻斷藥只有完全占領(lǐng)剩余受體才能與受體激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)受體發(fā)揮作用，而且阻斷藥與受體的親和力遠(yuǎn)高于激動(dòng)藥，這給嚴(yán)重膽堿綜合征時(shí)阿托品的取舍增加了難度。建議該患者盡量避開(kāi)伊立替康。

病例2（圖2）：女，55歲，非小細(xì)胞肺癌Ⅲb期；HBsAg（+），HBeAg（+），糖尿病2年，口服格列齊特和二甲雙胍控制良好；肝腎功能正常。醫(yī)師擬使用吉西他濱+奧沙利鉑（吉西他濱1000 mg·m－2+0.9%NS 100 mL，第1、8天；奧沙利鉑130 mg·m－2+5%GS 500 mL，第2天，靜滴，每21天重復(fù)）。藥師的意見(jiàn)是：奧沙利鉑的溶媒宜用5%GS，患者有糖尿病，⑦要加強(qiáng)血糖的監(jiān)測(cè)，①必要時(shí)調(diào)整降糖藥物劑量；②化療對(duì)機(jī)體免疫有一定的損傷，患者HBsAg（+），根據(jù)2008年亞太地區(qū)肝臟學(xué)會(huì)（the Asian Pacific Association for the Study of the Liver，APASL）建議應(yīng)進(jìn)行預(yù)防性治療（如拉米夫定0.1 qd）；③④化療后胃腸道的黏膜也在一定程度上受到損傷，可能影響藥物的吸收，使口服降糖藥物的劑量調(diào)整比較困難，建議醫(yī)師改用胰島素控制血糖。建議醫(yī)師在給藥的過(guò)程中和給藥后要注意檢測(cè)⑥血細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝、腎功能和⑤神經(jīng)功能。⑤詳細(xì)囑托患者不接觸冷物，注意保暖。囑托護(hù)士⑥吉西他濱給藥時(shí)間控制在30～60 min，⑤奧沙利鉑滴注時(shí)間控制在4～6 h[10]，并密切關(guān)注患者生命體征，以減少藥物毒性反應(yīng)。第1療程結(jié)治療后患者的⑧白細(xì)胞最低降至0.8×109·L－1，經(jīng)重組人粒細(xì)胞集落刺激因子治療后恢復(fù)至5.0×109·L－1；給奧沙利鉑后第2天起⑨患者一直感覺(jué)下肢有輕微麻木；肝腎功能無(wú)明顯異常。建議醫(yī)師下一療程劑量為吉西他濱750 mg·m－2+奧沙利鉑100 mg·m－2，用葡萄糖酸鈣、硫酸鎂和維生素B族預(yù)防奧沙利鉑的神經(jīng)毒性[11]，囑奧沙利鉑滴注時(shí)間控制在6 h左右，同時(shí)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。

3 使用說(shuō)明

使用坐標(biāo)定位法應(yīng)先搞清楚藥物和患者的特點(diǎn)：藥物的特點(diǎn)以藥品說(shuō)明書(shū)上的內(nèi)容為準(zhǔn)，必要時(shí)參考《中華人民共和國(guó)藥典臨床用藥須知》、循證醫(yī)學(xué)結(jié)果以及臨床治療指南和權(quán)威文獻(xiàn)等；對(duì)于患者的特點(diǎn)，藥師在參考醫(yī)師病史同時(shí)一定要自己深入臨床仔細(xì)詢問(wèn)，并結(jié)合實(shí)際情況具體分析。初學(xué)者也可以把這些內(nèi)容先用簡(jiǎn)短的文字注釋在圖旁，然后再歸納總結(jié)。

4 討論

抗腫瘤藥毒性大、安全范圍窄且效應(yīng)是藥物、機(jī)體和腫瘤細(xì)胞三者相互作用的結(jié)果，加之腫瘤患者多有并發(fā)或伴發(fā)疾病，使用的藥物品種多、相互作用復(fù)雜，腫瘤患者合理用藥難度大。醫(yī)師選擇藥物時(shí)考慮更多的是腫瘤類型和分期，對(duì)于藥物和機(jī)體因素常不能全面兼顧，需要具有扎實(shí)藥學(xué)基礎(chǔ)的臨床藥師來(lái)協(xié)助用藥，但復(fù)雜繁多的內(nèi)容也常讓藥師感到手忙腳亂。坐標(biāo)定位法能充分發(fā)揮藥師的專業(yè)優(yōu)勢(shì)使零散的知識(shí)系統(tǒng)化，使縱橫交織的知識(shí)清晰化，使得影響決策的重要因素一目了然，減少了醫(yī)師或藥師常有的顧此失彼現(xiàn)象，為安全合理用藥提供了一定保障，促進(jìn)了個(gè)體化治療的實(shí)現(xiàn)。所建立的坐標(biāo)圖還可作為藥師的備忘，減少了藥學(xué)服務(wù)過(guò)程中多次反復(fù)翻閱病史的情況，或作為用藥分析和查房時(shí)的簡(jiǎn)易記錄。該方法對(duì)于非腫瘤病例也有一定的適用性，尤其是對(duì)復(fù)雜疑難病例有明顯的優(yōu)勢(shì)。更為重要的是在建立坐標(biāo)圖的過(guò)程中，還能訓(xùn)練藥師系統(tǒng)的工作思維，促進(jìn)系統(tǒng)的知識(shí)積累，使藥師在潛意識(shí)里主動(dòng)加強(qiáng)職業(yè)素質(zhì)建設(shè)，針對(duì)性學(xué)習(xí)專業(yè)知識(shí)、專業(yè)基礎(chǔ)知識(shí)及其他的相關(guān)知識(shí)，努力提高工作技巧，如文獻(xiàn)檢索、溝通技巧、個(gè)人親和力以及團(tuán)隊(duì)意識(shí)等。不足之處是剛開(kāi)始使用該方法的時(shí)候會(huì)感覺(jué)工作量大、耗時(shí)多，但熟悉以后就會(huì)覺(jué)得很方便。

坐標(biāo)定位法是筆者以協(xié)助醫(yī)師用藥為切入點(diǎn)的個(gè)人工作經(jīng)驗(yàn)之一，希望能為同行提供一定的參考。另外參與臨床的方法和切入點(diǎn)很多，藥師可以結(jié)合自己的實(shí)際情況摸索出適合自己的方法，但不管以什么方式都要充分發(fā)揮自己的專業(yè)優(yōu)勢(shì)，勤于思考、樂(lè)于奉獻(xiàn)，善于發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，并積極主動(dòng)尋找行之有效的解決辦法，努力實(shí)現(xiàn)職業(yè)的社會(huì)價(jià)值。

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