帕金森病癡呆近年研究概況

薛慎伍

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是一種多發(fā)于中老年期的常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，所致運動障礙癥狀嚴重影響患者生活質(zhì)量，具有進展和致殘性特點[1]。近年來研究顯示在PD患者中可出現(xiàn)明顯癡呆，稱為帕金森病癡呆（Parkinson’s disease with dementia，PDD）。 現(xiàn)將其概括分敘如下。

1 PDD的概念

根據(jù)精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊（DSM-IV-TR）診斷標準[2]，“PDD的基本表現(xiàn)必須是直接由PD病理生理改變所致的癡呆”。目前很難確定PD患者的癡呆是由PD本身病理改變所引起，很可能與其它癡呆疾病如阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）或 Lewy 小體癡呆（dementia with Lewy bodies，DLB）相關(guān)。目前對PDD和DLB的相關(guān)性仍有爭論，但臨床上可采用PD癡呆表現(xiàn)與運動障礙的癥狀出現(xiàn)的先后來鑒別。在運動癥狀表現(xiàn)后1年出現(xiàn)認知異常，可診斷為PDD；而認知異常和運動癥狀在1年內(nèi)先后出現(xiàn) （多先有癡呆癥狀，而后出現(xiàn)運動癥狀），則應(yīng)考慮診斷為DLB。盡管如此PDD的診斷仍欠準確，因此大家認為PDD診斷是在臨床確診PD的病程中出現(xiàn)癡呆；如癡呆發(fā)生在運動癥狀出現(xiàn)之前或同時或稍后，應(yīng)診斷為DLB。

2 流行病學

PDD的發(fā)生率約2%～81%，在一項包括27項研究報告的回顧性分析中，發(fā)現(xiàn)PDD的平均發(fā)生率為40%。不同研究的差異在于評估方法的不同，或?qū)ΠV呆的定義，研究病例的選擇及收集方法的不同，PDD發(fā)生率與年齡的相關(guān)性較顯著，在50歲以下為0，而80歲以上為69%[3]。患者出現(xiàn)認知障礙的發(fā)病率隨年齡增長而增長，在一般人群中，PDD的估計患病率為30/10萬人，65歲以上人群中可達150～500/10萬人[4]。在24個符合癡呆標準的患病率研究中，所有癡呆患者中約3.6%由PD所致[2]。

3 危險因素

PD的患發(fā)病年齡，疾病持續(xù)時間與病情、受教育程度、生活水平狀況都會對癡呆發(fā)生的危險程度產(chǎn)生影響。如PD病情重發(fā)生癡呆危險性高，尤其是表現(xiàn)以運動遲緩和姿勢或步態(tài)障礙為主時易發(fā)生癡呆，而以震顫表現(xiàn)為主的患者較少發(fā)生癡呆；多巴胺藥物補充治療時易出現(xiàn)躁動，激惹，定向力障礙或其他精神癥狀者癡呆發(fā)生危險性高。在男性、高齡則可對癡呆發(fā)生率有一定影響，曾有研究提出吸煙擬可抗PD發(fā)病，但現(xiàn)有研究證實有吸煙史者可致PD患者發(fā)生癡呆危險性增加，特別是正在吸煙者[9]，載脂蛋白Eε4等位基因與PDD的關(guān)系目前尚難確定[6]。

4 PDD的發(fā)生可能機制

目前關(guān)于PDD的發(fā)生機制說法較多，并逐漸加深認識，可歸納為兩方面。

4.1 多巴胺含量變化 有研究認為，在PDD和不伴癡呆的PD患者其紋狀體多巴胺含量的減少程度相同[2]，但在新皮層PDD患者的多巴胺含量較不伴癡呆患者明顯減少，提示中腦皮層多巴胺系統(tǒng)異常在癡呆的發(fā)展中起作用。但也有人認為多巴胺能神經(jīng)元異常在癡呆的發(fā)生中不起作用。

4.2 上行的單胺能系統(tǒng)變化 如去甲腎上腺素能和5-羥色胺能通路的損害是PD患者認知損害的原因。有研究表明PD患者藍斑核明顯受損，且在PDD患者神經(jīng)元的丟失和去甲腎上腺素的耗竭更為嚴重。在另一項研究中，發(fā)現(xiàn)新皮質(zhì)和海馬的去甲腎上腺素濃度降低，但在PDD和不伴癡呆的PD患者間無統(tǒng)計學差異[2，3]，目前認為上行的膽堿能通路的損害對于PDD的發(fā)生起作用。并發(fā)現(xiàn)給予小劑量的抗膽堿能藥物東莨菪堿，導(dǎo)致不伴癡呆的PD患者記憶損害，但對正常對照組無效，提示在未發(fā)生癡呆的PD患者存在域下的膽堿能缺乏?？梢酝茰y多巴胺能神經(jīng)元受損對于執(zhí)行障礙起作用，膽堿能損害可以導(dǎo)致記憶力以及額葉功能損害，去甲腎上腺素神經(jīng)元損害可以導(dǎo)致注意力受損，5-羥色胺神經(jīng)元受損可導(dǎo)致抑郁[2]。

5 PDD的臨床表現(xiàn)

PDD是在PD臨床表現(xiàn)基礎(chǔ)上進一步出現(xiàn)認知功能異常甚至癡呆的疾病，所以其臨床表現(xiàn)主要包括PD的錐體外系功能障礙的運動癥狀、波動性認知功能異常及相關(guān)的精神癥狀，但其認知功能異常并無特征性的臨床表現(xiàn)。

5.1 運動癥狀 與無癡呆的PD患者比較，PDD患者的運動癥狀以姿勢不穩(wěn)、步態(tài)障礙等中軸性癥狀更為常見。

5.2 認知功能異常 PDD表現(xiàn)的認知障礙以皮層下癡呆為特征，表現(xiàn)執(zhí)行功能計劃性，啟始性、程序性，監(jiān)測性、移位性損害，一些精細運動障礙，如概念形成、尋找規(guī)律，解決問題，制定計劃等受損[3]。PDD表現(xiàn)的認知功能異常程度可有不同，可為特定成分的認知障礙，也可為嚴重的癡呆表現(xiàn)，其運動癥狀與認知功能異?？上嗷プ饔枚又厝粘Ｉ钅芰δ苷系K。

5.2.1 執(zhí)行功能障礙 表現(xiàn)出執(zhí)行功能的啟動、維持及轉(zhuǎn)換能力的減慢、困難，倫敦塔檢測、Wisconsin卡片分類測驗等操作能力下降，可出現(xiàn)圖像編排（pictures arrangement）、轉(zhuǎn)換操作（shiftingsets）和解決問題技能（problem-solving skills）等能力明顯下降。

5.2.2 視空間辨別力 PDD患者視空間辨別能力下降極為突出，特別是對物體形狀及人顏面辨別、棒框測試、線性定向（line orientation）、積木設(shè)計（block design）等能力受損，加重執(zhí)行功能異常表現(xiàn)。5.2.3 記憶功能障礙 PDD記憶障礙明顯輕于AD的記憶障礙，以檢索性記憶障礙、長記憶障礙和即刻記憶受損為主。5.2.4 言語功能障礙 PDD患者可表現(xiàn)有詞匯流暢性的構(gòu)音異常，說話時音調(diào)降低、語調(diào)韻律單一，語速慢且有停頓現(xiàn)象，也多以簡單語法語句表達意見，此稱為舌尖現(xiàn)象（tip of tongue）；對較長復(fù)雜語句、語調(diào)性語句的理解以及自發(fā)性語言的信息理解、命令性言語的理解等能力降低。有時，在無癡呆的PD患者中也常見這些認知功能改變，甚至新診斷患者亦可如此，只是程度相對較輕和（或）更局限，且并非都為進展性癡呆。

5.2.5 精神障礙 幾乎所有PDD患者均可出現(xiàn)行為和人格改變，在兩項對照研究中，95%的AD患者和83%的PDD患者至少可出現(xiàn)一種精神癥狀，包括抑郁、焦慮、睡眠障礙、精神病樣癥狀，激惹、躁動、譫忘和淡漠等。視幻覺和錯覺更常見。

6 PDD診斷

PDD的診斷過程分為兩步：①癡呆的診斷；②病因的鑒別診斷。

國際運動障礙協(xié)會作業(yè)隊 （the task force of the Movement Disorder Society，MDS-TF）對診斷 PDD 提出系列標準[7]，診斷PDD首要步驟是確定在出現(xiàn)癡呆之前存在原發(fā)性PD，臨床表現(xiàn)包括核心癥狀（core features）和相關(guān)臨床表現(xiàn) （associated clinical features） 兩方面， 可得出 “很可能（probable）“和可疑（possible）”PDD 診斷。 核心表現(xiàn)包括：①根據(jù)英國腦庫標準診斷的PD；②PD表現(xiàn)在癡呆之前。相關(guān)臨床表現(xiàn)包括：①至少有2項認知功能域內(nèi)容障礙；②認知缺陷癥狀足以影響日常生活（社會、職業(yè)或個人生活），而此并非PD的運動癥狀所致。MDS-TF推薦可采用MMSE量表作為評估認知功能篩選，認為25分可作為判定認知障礙閾值。在對認知功能的評估中，主要包括4個方面認知域內(nèi)容（注意力、記憶、執(zhí)行和視空間功能）和行為表現(xiàn)。MDS-TF推薦一些檢測方法評估這些認知域內(nèi)容，如采用MMSE量表的“100-7”和“倒復(fù)述月份”檢測注意力、以列詞語句如述以“十”開頭的成語和畫鐘表等檢測執(zhí)行功能、以畫五角圖檢測視空間辨別能力、以回憶單詞方法檢測記憶力等，以及可檢測幻覺、抑郁、錯覺和淡漠4方面異常的神經(jīng)精神問卷（neuropsychiatric inventory）評估行為癥狀。診斷“很可能”PDD須有典型的認知缺陷內(nèi)容（即4項認知功能域內(nèi)容中至少2項異常，并有至少1項行為癥狀支持）；如果此相關(guān)臨床癥狀不典型（如出現(xiàn)類似AD的認知異常），則診斷為“可疑”PDD[3]。

7 影像學檢查

7.1 CT和MRI掃描 隨著全球人口老齡化不斷發(fā)展，帕金森病癡呆發(fā)病越來越多，影像醫(yī)學的參與，尤其MR的應(yīng)用，早期診斷、早期干預(yù)的手段已在該領(lǐng)域形成共識。PD患者無并發(fā)癥時，一般不會出現(xiàn)CT或磁共振成像（MRI）所示的腦結(jié)構(gòu)異常，或僅表現(xiàn)有與年齡增長的結(jié)構(gòu)性改變，如輕中度皮層、皮層下萎縮或腔隙性腦白質(zhì)病損的血管病征象[3]。對PDD患者影像學研究的報道，目前尚未見較詳細的資料，部分資料顯示海馬、杏仁核容積減少，但不能作為與AD等癡呆綜合征鑒別的依據(jù)。近期研究發(fā)現(xiàn)，與無癡呆PD患者和健康人群相比，PDD患者的內(nèi)嗅皮層容積[8]及海馬、杏仁核容積[9]明顯減少；而以磁共振波普（MRS）分析顯示PD患者枕區(qū)N-乙酰門冬氨酸水平降低，這些改變程度與認知水平相關(guān)，可能有助于預(yù)測PD發(fā)生癡呆[10]。

7.2 18-脫氧葡萄糖及正電子發(fā)射斷層掃描成像技術(shù) 腦葡萄糖代謝反映了腦組織的功能狀態(tài)[11]，通過葡萄糖的放射性示蹤劑18-脫氧葡萄糖 （18Fluorodexyglu-cose，18F-FDG）以及正電子發(fā)射斷層掃描成像技術(shù)（PET），顯示腦組織的葡萄糖代謝變化，比較DLB和PDD的腦葡萄糖代謝特征。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：①皮層的脫氧葡萄糖代謝，DLB廣泛的FDG攝取降低，主要分布于額前部皮層、顳葉前部、頂葉后部和枕葉皮層，而PDD的FDG皮層攝取降低區(qū)分布在額葉前部皮層、顳葉后部皮層、頂葉后部，且DLB組在枕葉FDG攝取降低較PDD組明顯；②基底節(jié)區(qū)的脫氧葡萄糖代謝DLB和PDD在紋狀體均出現(xiàn)FDG攝取降低，但以殼核為主[11]。

總之，從18F-FDG DET技術(shù)檢測結(jié)果分析DLB與PDD在腦皮層和基底節(jié)區(qū)的葡萄糖代謝存在一致性，也存在部分差異。有助于兩者的診斷和鑒別診斷。

8 鑒別診斷

在老年神經(jīng)變性疾病中，帕金森綜合征和癡呆臨床常見，使診斷更加復(fù)雜化，在診斷PDD時應(yīng)與下列疾病性癡呆相鑒別。①Lewy小體癡呆：DLB與PDD臨床表現(xiàn)相似，僅在出現(xiàn)PD運動癥狀和癡呆的時間順次有不同；少數(shù)人認為DLB皮層萎縮更明顯，PDD視幻覺和錯覺障礙更顯著[12，13]；也有人認為兩者有共同的病理學和分子遺傳學基礎(chǔ)，其實是一種病的不同表現(xiàn)[14]；②AD：AD以皮層性癡呆為特征，認知功能受損程度嚴重，主要臨床表現(xiàn)為遺忘（信息貯存障礙）與PDD和DLB比較，AD語言損傷突出，注意力和執(zhí)行功能異常稍輕；③額葉癡呆（NTD）：NTD為額葉皮層下膠質(zhì)增生，導(dǎo)致皮層與皮層下聯(lián)系破壞，臨床表現(xiàn)，為早期出現(xiàn)人格和社交能力喪失、失抑制，精神固化和僵化、性欲亢進，刻板和持續(xù)動作、沖動等精神癥狀突出的綜合征，常有進行性失語（progressive aphasia）、語義性癡呆（semantic dementia）等癥狀，MMBE量表檢測可長期正常，在疾病進展時可出現(xiàn)運動遲緩及肌僵直的帕金森綜合征表現(xiàn)，少數(shù)患者可出現(xiàn)神經(jīng)元病損傷的癥狀；④血管性癡呆：血管性癡呆是由腦血管病引起的綜合征，臨床有癡呆的表現(xiàn)和腦血管病的足夠證據(jù)（病史、神經(jīng)損傷的局灶性體征，神經(jīng)影像學的明確病變部位或神經(jīng)病理學證實），兩者必須相互關(guān)聯(lián)，而且須在腦血管病發(fā)病3個月內(nèi)突然出現(xiàn)逐漸進展或階梯狀發(fā)展的癡呆。

9 治療

PD癡呆治療仍用左旋多巴，可以非特異性地改善患者的情緒、警醒狀態(tài)、覺醒程度等，但左旋多巴也可以對癡呆患者帶來一些嚴重的不良反應(yīng)如精神錯亂等，但膽堿酯酶抑制劑對PD合并癡呆的患者有效。此后，其它研究也表明膽堿酯酶抑制劑donepezil可以減輕PDD患者的認知和行為缺陷，而不加重帕金森病的病情[2-15]，但目前仍缺乏大樣本、遠期隨訪療效的證實。

目前對PDD精神癥狀可給予低劑量的氯氮平 （<50 mg/d）對控制癥狀有效，奧氮平的療效尚不肯定。也有學者在PD癡呆的預(yù)防性治療中應(yīng)用單胺氧化酶B抑制劑selegiline（咪哆吡，又名司米吉蘭）和維生素E未見明顯療效，而在一項流行病學研究中，絕經(jīng)后的雌激素替代治療可降低PD癡呆發(fā)生的危險性。

由于該病主要的病理學改變傾向于在皮層和邊緣結(jié)構(gòu)的路易小體變性伴細胞和突觸消失。最近小樣本研究得出的證據(jù)提示膽堿酯酶抑制劑在治療PDD方面可能有效[2]。

[1]Goldmann Gross R,Siderowf A,Hurtig HI.Cognitive impairment in Parkinson’s disease and dementia with Lewy bodies:a spectrum of disease[J].Neurosignals,2008,16(1):24-34.

[2]American Psychiatric Association.Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders DSM-IV[M].4th ed.Text Revison(DSM-IVTR).Washington DC:American Psychiatric Association,2000.78.

[3]趙永波，王喬樹.帕金森病癡呆[J].神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生，2004，4（1）：53-55.

[4]張穎冬.帕金森病癡呆的表現(xiàn)特點與臨床診斷[J].內(nèi)科理論與實踐，2009，4(4)：251-255.

[5]Levy G,Iang MX,Cote LJ,et al.Do risk factors for Alzheimer’s disease predict dementia in Parkinson’s diseas:An exploratory study[J].Mor Disord,2002,17(2):250-257.

[6]Jasinska-Myga B,Opala G,Goetz CG,et al.Apolipoprotein E gene polymorphism,total plasma cholesterol level and Parkinson's disease dementia[J].Arch Neurol,2007,64(2):261-265.

[7]Poewe W,Gauthiers,Aarsland D,et al.Diagnosis and management of Parkinson’s disease dementia[J].2003,61(9):1222-1228.

[8]Kenny ER,Burto EJ,O’Brien JT.A volumetric magnetic resonance imaging study of entorhinal cortex volume in dementia with Lewy bodies.A comparison with Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease with and without dementia[J].Dement Geriatr Cogn Disord,2008,26(3):218-225.

[9]Junque C,Ramirez-Ruiz B,Tolosa E,et al.Amygdalar and hippocampal MRI volumetric reduction in Parkinson’s disease with dementia[J].Mov Disord,2005,20(5):540-545.

[10]Summerfield C,Gomez-Anson B,Tolosa E,et al.Dementia in Parkinson's disease:a proton magnetic resonance spectroscopy study[J].Arch Neurol,2002,59(9):1415-1420.

[11]馮 濤，蘆林龍，張 璇，等.路易體癡呆與帕金森病癡呆的腦葡萄糖代謝比較研究[J].中國康復(fù)理論與實踐，2009，15(8)：758-760.

[12]Marinus J,Visser M,Verwey NA,et al.Assessment of cognition in Parkinson’s disease[J].Neurology,2003,61(9):1222-1228.

[13]Beyer MK,Larsen JP,Aarsland D.Gray matter atrophy in Parkinson's disease with dementia and dementia with Lewy bodies[J].Neurology,2007,69(8):747-754.

[14]Aarsland D,Londos E,Ballard C.Parkinson’s disease dementia and dementia with Lewy bodies:different aspects of one entity[J].Int Psychogeriatr,2009,21(2):216-219.

[15]Aarsland D,Lake K,Larsen JP,et al.Donepezil for cognitive mpairmenet in Parkinson’s disease：a randomized controlled study[J].J Neurol Neurosurg psychiatry,2002,72:708-712.