先天性顱鎖骨發(fā)育不全家系分析

高 超 吳 麗 耿香菊 宋麗佳

鄭州市兒童醫(yī)院康復(fù)中心一區(qū) 鄭州 450053

顱鎖骨發(fā)育不全（CCD）是一種具有遺傳異質(zhì)性的全身性骨發(fā)育障礙及骨—牙形成障礙疾病。本病以常染色體顯性遺傳最多見，發(fā)病率約百萬分之一，大約2／3有家族史，性別間無明顯差異，可在任何年齡發(fā)病，具有突發(fā)性，一旦突發(fā)即有較高的外顯率和不同表現(xiàn)。本文分析收集到的兩個CCD無關(guān)家系的臨床特征，現(xiàn)報道如下。

1 一般資料

1.1 家系1

1.1.1 先證者情況：病例來自鄭州市兒童醫(yī)院康復(fù)科門診，男性，1歲2個月，漢族，以囟門大，顱縫增寬來診；患兒頭大面小，頭面部不成比例，雙額角部突出，呈方顱，雙眼眶間距加寬，鼻梁下陷，前囟4 cm×4 cm，后囟未閉，矢狀縫開裂，眉間至頂后部之間形成一溝狀凹陷，沿顱縫出現(xiàn)大小不等的縫間骨。乳牙4顆，顎弓高尖，喉軟骨發(fā)育不全，鎖骨短小。雙肩下垂，肩關(guān)節(jié)活動度大，胸廓呈漏斗狀，肋骨傾斜下垂，通貫掌，身高僅65cm矮于同齡人?；純后w質(zhì)較差，易生病、打鼾、出汗，查微量元素鈣低，曾予魚肝油及鈣劑口服6個月，無明顯改善?；純?歲2個月不會坐，不會走，能發(fā)簡單1、2個字的語言。

1.1.2 家系情況：該家系三代共15人，先證者及其父親2人受累。先證者父親27歲，漢族，前囟未閉，約0.8 cm×0.8 cm，眼距增寬，鼻梁低平，上頜骨發(fā)育不足，相對下頜突出，鎖骨雙側(cè)外1／3缺如，雙肩下垂，兩肩向前向內(nèi)可在胸前靠近，雙側(cè)肩峰可觸及，乳牙萌出和換牙延遲，牙根畸形，包括牙根短小、缺失、彎曲，身材矮小，身高150 cm。該家系其他成員無骨骼異常表現(xiàn)，家系中所有患者智力均未見明顯異常，父母均非近親婚配。

1.2 家系2

1.2.1 先證者情況：病例來自鄭州市兒童醫(yī)院康復(fù)科門診，男性，1歲8個月，漢族，新生兒期健康。身長70 cm，前囟未閉，1.0 cm×1.0 cm，后囟已閉，眼距略增寬，鼻梁低平，乳牙8顆，雙肩下垂，肩關(guān)節(jié)活動度大。X線片示左側(cè)鎖骨外1／3缺如，恥骨聯(lián)合增寬，髖臼發(fā)育不全，髖臼變淺，髖內(nèi)翻畸形，扶走呈鴨步態(tài)?；純含F(xiàn)能扶走，不會獨走，能發(fā)簡單3、4個字的語言。

1.2.2 家系情況：該家系四代共24人，發(fā)病5人。先證者母親為患者，25歲，漢族，身高144 cm，前囟近閉，0.5 cm×0.5 cm，身材矮小，眼距增寬，鼻梁塌陷，乳牙遲退，恒牙遲萌，現(xiàn)牙齒參差不齊，出現(xiàn)多發(fā)性額外牙，曾于口腔科正畸治療效果差。胸部X片示左鎖骨外中段不連形成假關(guān)節(jié)，頭顱、四肢X線片未見明顯異常。先證者父親正常，身高180 cm。家系中其他患者均有典型CCD表現(xiàn)，家系所有患者智力均未見明顯異常，父母均非近親婚配。

2 討論

顱鎖骨發(fā)育不全患者多有囟門未閉、鎖骨發(fā)育不全、牙齒畸形、矮身材和其他一些骨骼畸形癥狀，該病具有遺傳異質(zhì)性。1975年Good man等［1］描述了兩個顱鎖骨發(fā)育不全家系，雙親均為近親婚配但表型正常，其2個后代為典型的CCD，認為該病為常染色體隱性遺傳；2007年P(guān)al T等［2］報道1個CCD家系，雙親正常的3個子代患者均為同一位點突變，母親存在低水平的體細胞嵌合現(xiàn)象，認為胚線嵌合可能是該CCD家系的發(fā)病機制。1997年Mundlos等［3］報道了3個CCD家系39位受累者，認為該病呈常染色體顯性遺傳性；目前國內(nèi)外多數(shù)學(xué)者認為顱鎖骨發(fā)育不全屬常染色體顯性遺傳性疾病，有較高的外顯率和不同表現(xiàn)型。

本文兩家系中均有不止1人發(fā)病，家系1中父子2人受累，其他家系成員表型正常，考慮基因突變?yōu)橥话l(fā)性，突發(fā)后呈常染色體顯性遺傳；家系2中四代均有受累者，致病基因由親代傳給子代，也為常染色體顯性遺傳。兩個家系中的患者均有CCD典型癥狀包括：頭顱增大，囟門閉合延遲或不閉合，顱縫增寬，出現(xiàn)縫間骨；面骨相對較小，眼距增寬，鼻梁塌陷；乳牙滯留，恒牙遲萌，牙根發(fā)育畸形，伴多生牙、阻生牙；一側(cè)或雙側(cè)鎖骨發(fā)育不全或缺如，形成假關(guān)節(jié)，雙肩下垂，肩關(guān)節(jié)活動度大，雙肩可向前胸相互靠攏。其他全身表現(xiàn)還包括：髖內(nèi)翻、鴨行步態(tài)，恥骨聯(lián)合間隙增寬，身材矮小等，可以臨床診斷。CCD的致病基因經(jīng)遺傳連鎖分析定位于6p21［4］。Mundlos等［3］報道轉(zhuǎn)錄因子CBFA1基因其r unt域的突變導(dǎo)致DNA結(jié)合區(qū)或C－末端活性區(qū)的翻譯終止，其雜合性功能喪失足以引起該病，于1997年證實CBFA1基因為CCD的致病基因。通過檢測CBFA1基因可以對CCD進行基因診斷和開展遺傳咨詢。

［1］Good man RM，Tad mor R，Zaritsky A，et al.Evidence for an autoso mal recessive for m of cleidocranial dysostosis［J］.Clin Genet，1975，8（1）：20－29.

［2］Pal T，Napierala D，Becker TA，et al.The presence of ger mLine mosaicis m in cleidocranial dysplasia［J］.Clin Genet，2007，71（6）：589－591.

［3］Mundlos S，Ottof，Mundlos C，et al.Mutations involving the transcription factor CBFA1 cause cleidocranial dysplasia［J］.Cell，1997，89（5）：773－779.

［4］Mundlos S，Mulliken JB，Abra mson DL，et al.Geneticmapping of cleidocranial dysplasia and evidence of a microdeletion in one fa mily［J］.Hu m Mol Genet，1995，4（1）：71－75.