限定日劑量在藥物利用研究中的應(yīng)用

李艷 丁慶明

（1貴陽中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥劑科，貴州 貴陽 550001；2中日友好醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100029）

世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦在藥物利用研究中使用解剖－治療－化學(xué)的藥物分類體系（The Anatomical Therapeutic Chemical classification system，ATC分類體系）和限定日劑量（Defined Daily Dose，DDD）這個度量單位[1]。限定日劑量是藥物利用研究中最常用的度量單位，結(jié)合藥品消耗量數(shù)據(jù)可以計算用藥頻度（DDDs）等治療學(xué)指標(biāo)，配合藥物的經(jīng)濟學(xué)指標(biāo)能更準(zhǔn)確地描述藥物的使用情況。

1 DDD的起源和定義

上世紀(jì)60年代，國際上開始關(guān)注藥物利用研究，為了能考量不同地區(qū)的藥物使用情況，統(tǒng)一的藥物分類體系和計量單位是非常重要的。1969年，在奧斯陸召開了一次由WHO歐洲地區(qū)辦公室組織的研討會，會上達成初步共識，應(yīng)針對藥物消費研究制定一個國際的藥物分類體系，會上決定采用當(dāng)時已經(jīng)成形的ATC分類體系，同時引入DDD這個技術(shù)度量單位。此后經(jīng)過多次完善，終于形成了現(xiàn)在我們所熟知的ATC/DDD體系，在1996年ATC/DDD體系正式被WHO認(rèn)可為國際間藥物利用研究標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)在由WHO的Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology和下屬的國際工作組（The International Working Group for Drug Statistics Methodology）負責(zé)制定和推廣ATC/DDD體系。

DDD的定義為用于主要治療目的的成人的每日平均維持劑量。DDD不是實際給藥劑量，而僅是一個度量用藥量的技術(shù)測量單位，以DDD作為測量單位，較以往單純的藥品金額和消耗量更合理，不會受到藥品銷售價格、包裝劑量以及各種藥物每日劑量不同的影響，解決了因為不同藥物一次用量不同、一日用藥次數(shù)不同而無法比較的問題，可以較好地反映出藥物的DDDs。

2 相關(guān)概念和計算公式

2.1 藥品總劑量，是指對同一品種、不同規(guī)格、不同廠家藥品分別計算其總劑量，最后求和得到該品種藥品消費的總劑量。

2.2 DDDs：用藥頻度。DDDs=銷售總量／DDD值。DDDs可反映不同年度的用藥動態(tài)和用藥結(jié)構(gòu)，DDDs越大，說明該藥的使用頻率越高、用藥強度大、臨床對該藥的選擇傾向性大。另外，同類藥物的DDDs相加，可以比較不同類藥物的用藥頻度以及不同階段藥物使用頻度，使得地區(qū)、國家以及不同階段的藥物利用數(shù)據(jù)具有可比性，便于長期的藥物利用監(jiān)測。還可以監(jiān)測一年中不同季節(jié)的用藥頻度的變化。

2.3 DDDc（defined daily dose consumption）：限定日費用。DDDc＝銷售總金額（元）／DDDs。DDDc是根據(jù)實際費用和DDDs計算出的理論上的日均費用，值越大，表明藥物的日花費越高；相同適應(yīng)證和療效的兩種藥物在DDDc上的差異反映了經(jīng)濟性的優(yōu)劣。

2.4 DUI(drug utilization index)：藥物利用指數(shù)。DUI=DDDs/實際用藥天數(shù)，若DUI大于1.0，說明實際劑量高于DDD，有超劑量用藥情況。DUI可作為判別臨床用藥是否合理的標(biāo)準(zhǔn)。

3 如何確定DDD

3.1 DDD值對應(yīng)的是藥物的唯一ATC編碼和給藥途徑（給藥途徑不同時，ATC編碼可以不同）；對于以下的情況，ATC/DDD工作組不賦予DDD值：沒有上市銷售的藥品、僅用于罕見疾病同時劑量個體差異大的藥品、外用藥、血清、疫苗、抗腫瘤藥物、變應(yīng)原提取物、全身或局部麻醉藥、造影劑。

3.2 成分單一的藥品的DDD值確定原則：

①確定的該藥主要適應(yīng)證（對應(yīng)在ATC代碼上）成人日均維持劑量，當(dāng)劑量需要根據(jù)體重來計算時，DDD值對應(yīng)的是70 kg體重的換算值；DDD值沒有兒童值，即使計算的藥物實際是用于兒童的劑型（如對乙酰氨基酚混懸液）時，DDD值也是使用成人的值。

②DDD體現(xiàn)的是維持劑量而不是初始劑量，如果說明書中對藥物維持劑量的描述比較模糊，則應(yīng)根據(jù)大多數(shù)情況下的治療劑量來確定DDD值，如說明書規(guī)定“在患者能耐受的情況下，逐漸增加劑量至大劑量”，應(yīng)將該大劑量作為DDD值；而規(guī)定是“初始劑量不能起效后應(yīng)考慮增加劑量”的，則應(yīng)將初始劑量定為DDD值。

③通常指治療劑量，如果藥物主要用于預(yù)防目的（如抗瘧藥），DDD為預(yù)防劑量；

④根據(jù)藥物的純品計算DDD值，不提供不同鹽類制劑的DDD值；

⑤有結(jié)構(gòu)異構(gòu)體的藥物，會在ATC代碼上有所體現(xiàn)，因此結(jié)構(gòu)異構(gòu)體間的DDD值不盡相同；

⑥考慮到前體藥物沒有單獨的ATC代碼，因此也不賦予單獨的DDD值；

⑦一個藥物可能有多種給藥途徑，當(dāng)不同給藥途徑的生物利用度差異較大時，會有不同的DDD值，如果不同給藥途徑的適應(yīng)證不同時，也可能有不同的DDD值；對于某種給藥途徑實際應(yīng)用非常少，即使它與主要給藥途徑的生物利用度差異明顯，也可能就不再單獨指定了，而只使用同一個DDD值。

⑧腸外給藥的不同途徑（如靜脈和肌注）產(chǎn)品具有相同的DDD值。

3.3 DDD值更像是一種折中方案，相同藥物在不同國家的給藥劑量不盡相同，在制定DDD值時需要權(quán)衡各方的常用劑量。由于DDD值可能是兩個或多個常用劑量的平均值，因此數(shù)值與常見的處方劑量常常不同。

3.4 復(fù)方制劑DDD值的表示法

復(fù)方制劑產(chǎn)品的DDD值表示為復(fù)方制劑的計量單位，而不是劑量。截至2009年12月17日，在ATC/DDD網(wǎng)站上公布復(fù)方制劑產(chǎn)品ATC/DDD清單上共有103種復(fù)方制劑產(chǎn)品，如Avandamet（文達敏，二甲雙胍和羅格列酮的復(fù)方制劑），有7種不同配比片劑（每片含二甲雙胍0.5 g或1 g，含羅格列酮 1 mg、2 mg、2.5 mg、4 mg 和 5 mg），對應(yīng)的ATC代碼只有一個，為A10BD03，對應(yīng)的DDD均為2個劑量單位（即2片），盡管在不同的國家上市的文達敏的復(fù)方配比可能不同，但DDD是相同的（每日2片），因此換算后的DDDs具有可比性。

4 如何獲知具體藥物的DDD值

4.1 通過網(wǎng)址http://www.whocc.no/atc_ddd_index/，可以查詢DDD值，一是按照ATC代碼查詢，二是按照藥品名稱（Name）查詢，藥品名稱通常是國際標(biāo)準(zhǔn)化名稱（INN），不能用商品名進行查詢。

4.2 購買ATC/DDD的出版物，有電子版和紙質(zhì)版兩種，電子版售價為200歐元，紙質(zhì)版分為使用指南和ATC/DDD索引兩本，單獨購買每本50歐元。

5 DDD的重新評估和調(diào)整

5.1 藥物的常規(guī)劑量和主要適應(yīng)證可能發(fā)生變化，對DDD進行持續(xù)的評估和調(diào)整是非常重要的，工作組在必要時會對藥物的DDD進行調(diào)整；但考慮到太頻繁、太大幅度的調(diào)整會對長期的用藥利用研究統(tǒng)計結(jié)果產(chǎn)生影響，因此除非必需，一般很少調(diào)整DDD，即使調(diào)整，調(diào)整的幅度也應(yīng)盡可能小。

5.2 首次評估周期：DDD的評估周期為3年，即當(dāng)藥物首次進入ATC/DDD目錄后的第3年的上半年開始，工作組會對該藥物的DDD值進行評估，評估內(nèi)容包括：①記錄不同國家的用藥目錄上收載的推薦劑量，同時還可能納入發(fā)表在工具書和專業(yè)雜志上的推薦劑量；②從一些國家獲得的不同的實際處方日劑量（Prescribed Daily Doses，PDD)數(shù)據(jù)，有研究表明PDD對于評估現(xiàn)有DDD是非常重要的，通常藥品上市3年后的PDD比上市之初的數(shù)據(jù)更有價值；③確認(rèn)藥物現(xiàn)在的主要適應(yīng)證和用途，明確現(xiàn)有適應(yīng)證是否與3年前有所不同；④確認(rèn)先前已經(jīng)獲得工作組確定的DDD值；⑤提交對原有DDD值有異議的商榷點（在評價復(fù)方藥物時，需要特別關(guān)注各組分的DDD值的變化）。

5.3 再次評估：除非工作組計劃開展全部藥物的DDD評估，一般而言在完成首次DDD評估后，下一次評估周期至少是5年。工作組會持續(xù)關(guān)注用戶提出的DDD更正提議，但在下次評估之前仍會執(zhí)行原有的DDD值。

5.4 所需資料：修訂DDD時所需的資料與首次確定DDD時相同。ATC/DDD體系的一個重要原則是保證藥物利用研究時的數(shù)據(jù)庫穩(wěn)定性，因此，在需要對DDD進行修改時，應(yīng)基于以下的討論：①由于主要適應(yīng)證（用途）的變化，藥物常用平均劑量發(fā)生了變化。②常規(guī)劑量發(fā)生了較大的變動（變動幅度超過50%）。這種變動需要獲得來自包括發(fā)展中國家的多個國家的詳細市場數(shù)據(jù)支持。但對于首次評估而言，即使是常規(guī)劑量的輕微變化也應(yīng)加以考慮，并對DDD進行修改。

6 ATC編碼的調(diào)整

6.1 調(diào)整原因：考慮到老藥淘汰和新藥上市，以及適應(yīng)證的調(diào)整和擴大，需要對ATC編碼進行常規(guī)更新。

6.2 調(diào)整原則：盡可能減少ATC編碼變動造成的影響，應(yīng)本著調(diào)整幅度盡可能小的原則。調(diào)整具體項目前，應(yīng)權(quán)衡編碼使用者的困難和受益。

6.3 調(diào)整時機：當(dāng)一個藥物的主要用途發(fā)生明顯變化，而且需要定義（建立）一個新的分類組以容納同類的新藥，或者分類組的調(diào)整能更好地代表該組藥物的特性時，就應(yīng)該考慮調(diào)整ATC編碼了。

6.4 ATC代碼更改后，需要對DDD進行相應(yīng)的再評估。

7 DDD的局限性

7.1 DDD不是給藥劑量，而是技術(shù)性測量單位，確定DDD的依據(jù)是為達到主要治療目的的成人平均日劑量，實際治療過程中由于個體差異（年齡、體重、肝腎功能等）以及藥物代謝動力學(xué)的不同，實際日劑量通常與DDD值有差別，應(yīng)用DDD進行的藥物消耗調(diào)查只能顯示一個較粗略的消耗情況，并不是確切、真實的用藥頻度，有時為了更精確地描述藥物的使用合理性，需要通過真實的處方劑量和個體化劑量進行深入研究，而不是籠統(tǒng)地使用DDD方法。

7.2 DDD只是藥物利用研究中用于比較不同研究結(jié)果的技術(shù)測量單位，而不是推薦給臨床的實用劑量，不同國家或地區(qū)的DDD值可能有所差異。

7.3 相同適應(yīng)證的藥物間的DDD值的對比不能反映兩者等效劑量的換算。

7.4 DDD只考慮了主要適應(yīng)證的用藥劑量，未能包括病程的不同時期的用藥劑量，當(dāng)劑量變異大時，或一種藥物可用于一種以上適應(yīng)證，或者聯(lián)合用藥情況，以及患者依從性差異大時，利用DDD值進行分析要注意偏差的分析。

7.5 即使有些藥物僅用于兒童，國際工作組也認(rèn)為無法對兒童的用藥指定DDD值，也無法利用DDD方法進行兒童藥物利用評估，應(yīng)特別注意的是從粗略的藥品消耗量無法對兒童用藥合理性進行評價。

8 總結(jié)

近些年，國內(nèi)開展的藥物利用研究的報道很多，但有關(guān)ATC/DDD體系的知識，特別是應(yīng)用原理的介紹很少，許多研究者開展藥物利用研究的數(shù)據(jù)僅僅來自研究者所在的醫(yī)療機構(gòu)，如果選擇WHO指定的DDD值來計算本機構(gòu)的DDDs，可能造成很大的偏差，實際上利用醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)的常規(guī)使用劑量進行計算的結(jié)果會更客觀；另外一種“潮流”是將《中華人民共和國藥典》和《新編藥物學(xué)》等參考書中的推薦劑量誤讀、刻意指派為DDD[2]，實際DDD的概念來自WHO的藥物利用研究指南，筆者認(rèn)為國內(nèi)的研究中使用處方日均劑量（Prescribed Daily Doses，PDDs）[3]來表述相應(yīng)的含義更恰當(dāng)。

[1]WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology.Guidelines for ATC classification and DDD assignment[M].13th ed.Norway:Norwegian Inst Publ Hlth,2009.

[2]鄒豪，邵元福，朱才娟，等.醫(yī)院藥品DDD數(shù)排序分析的原理及應(yīng)用[J].中國藥房,1996,7(5):215-217.

[3]WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology.Application for DDD alterations [EB/OL]. [2009-11-18].http://www.whocc.no/ddd/application_for_ddd_alterations/.html.