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    藥物警戒快訊

    2010-05-30 08:21:08
    中國合理用藥探索 2010年9期
    關鍵詞:奧美沙坦質子泵

    美國FDA警告質子泵抑制劑可能引起骨折風險

    2010年5月25日,美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)發(fā)布信息稱,美國正在修訂質子泵抑制劑類藥品的標簽和說明書,包括處方藥和非處方藥,加入有關該類產品可能引起髖骨、腕骨、脊骨骨折風險的警示。

    質子泵抑制劑可減少胃酸的分泌,作為處方藥治療胃-食管反流、胃和小腸潰瘍以及食管炎等疾病,作為非處方藥治療頻發(fā)性胃灼熱。FDA發(fā)布此安全性信息是基于對多項流行病學的調查分析。這些流行病學研究提示了與使用質子泵抑制劑相關的髖骨、腕骨、脊骨骨折的風險。一些研究發(fā)現骨折風險較高的患者使用了高劑量的質子泵抑制劑。大多數的研究都評估了50歲以上患者的骨折風險,且升高的骨折風險主要也是在這個年齡段中觀察到的。

    由于升高的骨折風險主要出現在使用質子泵抑制劑至少一年或使用高劑量質子泵抑制劑的患者中,因此,作為警告,非處方類質子泵抑制劑的藥品標簽(明確可連續(xù)使用14天)也被進行了相應修訂。

    FDA建議醫(yī)療專業(yè)人員在處方質子泵抑制劑時,應考慮能達到治療目標的低劑量、短療程應用,建議患者不要隨意停止使用該類藥品,除非有醫(yī)生的要求。

    數據摘要:

    迄今,有關質子泵抑制劑的隨機臨床研究未發(fā)現質子泵抑制劑有升高的骨折風險。這些研究的用藥時間一般都在6個月,且高劑量用藥的信息很有限。

    FDA修訂質子泵抑制劑說明書的決定是基于FDA對多項公開發(fā)表的流行病學研究的調查分析。這些流行病學研究對使用和未使用質子泵抑制劑的患者進行了比較,發(fā)現:6項研究報告了使用質子泵抑制劑后骨折風險升高;暴露于質子泵抑制劑的時間范圍為1~12年;發(fā)生骨折的時間在不同研究中并不一致;升高的風險主要是在老年患者中發(fā)現的;兩項研究報告了使用高劑量質子泵抑制劑后風險升高;一項研究未發(fā)現質子泵抑制劑與骨折之間有關聯性,該研究將研究對象限制在本身無嚴重骨折風險的人群中。

    FDA未被允許查看這些研究的原始數據或記錄,因此無法證實這些研究是否如其公開發(fā)表文章中所描述的那樣開展的。根據FDA對這些文章的審查,這些研究都設計良好,考慮了質子泵抑制劑的劑量和使用時間對骨折的影響,并使用了恰當的統(tǒng)計學方法來減少諸如年齡、性別、潛在疾病、合并用藥等帶來的偏倚。然而,一些研究的限制性因素使質子泵抑制劑與骨折的關聯性評價產生了困難。對這些數據的分析不能包含所有可能影響關聯性判斷的潛在風險因素信息,如家族史、吸煙史、體重和身高、飲酒史、節(jié)食和鈣及維生素D等的補充情況、OTC藥的使用情況、消化性疾病的影響等。有關質子泵抑制劑導致骨折風險升高的機制尚不清楚。三項流行病學研究在長期使用質子泵抑制劑與骨密度改變關聯性方面結果不一致。

    基于所有已獲得的數據,FDA認為目前在流行病學研究中還不清楚使用質子泵抑制劑是否會導致骨折風險升高。為進一步弄清此問題,FDA計劃分析幾項有關二膦酸鹽(用于預防骨折)的大型、長期、安慰劑對照臨床試驗,以評估使用了質子泵抑制劑和未使用該類產品的骨質疏松癥婦女的骨折風險。

    FDA正在與藥品生產商一起研究有關質子泵抑制劑的骨折風險。如作為藥品批準程序的一部分,dexlansoprazole(商品名:Dexilant)的制藥商已被要求開展上市后臨床研究,以評估dexlansoprazole和埃索美拉唑對骨穩(wěn)態(tài)的影響,研究結果希望在2011年末得出。

    總之,目前已獲得的數據提示使用質子泵抑制劑可能導致髖骨、腕骨、脊骨骨折的風險升高,并提示升高的風險可能與劑量、用藥時間相關,但風險的強度尚無法確定。FDA要求醫(yī)生在處方質子泵抑制劑時應考慮低劑量、短療程的治療。

    參考信息:

    1.Vestergaard P,Rejnmark L,Mosekilde L.Proton pump inhibitors,histamine H2 receptor antagonists,and other antacid medications and the risk of fracture[J].Calcif Tissue Int,2006,79(2):76-83.

    2.Yang YX,Lewis JD,Epstein S,et al.Long-term proton pump inhibitor therapy and risk of hip fracture[J].JAMA,2006,296(24):2947-2953.

    3.Targownik LE,Lix LM,Metge CJ,et al.Use of proton pump inhibitors and risk of osteoporosis-related fractures[J].CMAJ 2008,179(4):319-326.

    4.Kaye JA,Jick H.Proton pump inhibitor use and risk of hip fractures in patients without major risk factors[J].Pharmacotherapy,2008,28(8):951-959.

    5.Corley DA,Kubo A,Zhao W,et al.Proton pump inhibitors and histamine-2 receptor antagonists are associated with hip fractures among at-risk patients[J].Gastroenterology,2010,139(1):93-101.

    6.Gray SL,LaCroix AZ,Larson J,et al.Proton Pump Inhibitor Use,Hip Fracture,and Change in Bone Mineral Density in Postmenopausal Women[J].Arch Intern Med.2010.170(9):765-771.

    7.Yu EW,Blackwell T,Ensrud KE,et al.Acid-Suppressive Medications and Risk of Bone Loss and Fracture in Older Adults[J].Calcif Tissue Int,2008,83(4):251-259.

    8.Targownik LE,Lix LM,Leung S,et al.Proton-pump inhibitor use is not associated with osteoporosis or accelerated bone mineral density loss[J].Gastroenterology,2010,138(3):896-904.

    (美國FDA網站)

    美國FDA發(fā)布奧美沙坦相關安全性信息

    2010年6月11日,美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)發(fā)布信息稱,正在對兩項有關奧美沙坦(olmesartan,商品名Benicar)的臨床試驗進行評估。兩項試驗均發(fā)現,2型糖尿病患者使用抗高血壓藥奧美沙坦后出現心血管事件而死亡的發(fā)生率高于使用安慰劑的患者。FDA的評估正在繼續(xù),目前尚未得出奧美沙坦可增加死亡風險的結論,高血壓患者使用奧美沙坦的利益仍大于潛在風險。

    FDA評估的兩項臨床試驗為ROADMAP和ORIENT研究,均為長期臨床試驗,受試者均患有2型糖尿病,給予奧美沙坦或安慰劑,以觀察奧美沙坦的治療是否可以減緩腎臟疾病的發(fā)生。兩項研究均有預料之外的發(fā)現,即奧美沙坦組因心血管事件(心臟病、猝死或中風)死亡的數量較安慰劑組高。

    奧美沙坦是血管緊張素Ⅱ拮抗劑類藥物(ARBs),另一類作用相似的藥物稱為血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEIs),這兩類藥已經在許多項研究中被進行了評估,涉及數千名有心血管疾患風險的患者,如有心臟病史或心衰史的患者。這些試驗中均未有心血管相關死亡風險升高的報道。實際上,一些研究表明ARBs和ACEIs在治療某些心血管疾患高危風險的患者方面是非常有效的。

    FDA建議患者不應隨意停止奧美沙坦的治療,除非有醫(yī)生的要求。建議醫(yī)療專業(yè)人員按照說明書的指導處方該藥品,并報告出現的不良事件。

    數據摘要:

    ROADMAP(奧美沙坦與預防糖尿病微量蛋白尿隨機試驗)是一項在歐洲開展的隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心臨床試驗。試驗包括了4 447名患有2型糖尿病且至少有一種其他心血管疾病風險因素的患者,但這些患者沒有明確的腎病診斷?;颊弑浑S機給予奧美沙坦(40mg/天)或安慰劑,并被允許使用ACEIs或ARBs以外的其他抗高血壓藥。

    ROADMAP的研究目的是評估奧美沙坦是否能延緩微量蛋白尿的產生。絕大多數患者都有3~5種心血管疾病的風險因素,80%的患者使用了其他抗高血壓藥。奧美沙坦的中位暴露時間為39個月。

    ORIENT(奧美沙坦降低糖尿病性腎病患者終末期腎病發(fā)病率試驗)是一項在日本和香港開展的隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心臨床試驗。2型糖尿病的患者(n=566)和有明確診斷的腎病患者被隨機給予奧美沙坦(10~40 mg/d)或安慰劑,并被允許使用包括ACEIs在內的其他抗高血壓藥,但不能使用ARBs。主要復合終點是患者的血清肌酐水平首次加倍、腎病終末期、所有原因導致的死亡。

    表1 ROADMAP試驗的心血管事件發(fā)生情況

    兩項研究均有意外的發(fā)現,即接受奧美沙坦組患者因心血管事件死亡的數量高于安慰劑組。主要心血管事件發(fā)生情況如下表1、表2所示。

    在考慮這些試驗結果時,應注意到其他有關奧美沙坦及其他ARBs的試驗未發(fā)現心血管相關死亡的風險升高,這一點很重要。

    為評估與奧美沙坦相關的心血管死亡風險,FDA計劃審查兩項研究的主要數據和所有奧美沙坦的臨床數據,以及通過其他方法更好地理解在ROADMAP和ORIENT研究中的發(fā)現。

    (FDA網站)

    英國警告貝伐珠單抗的過敏反應和注射部位反應

    英國藥品和健康產品管理局(MHRA)在2010年6月的《藥物安全更新》上報道了貝伐珠單抗引起的過敏反應和注射部位反應。

    貝伐珠單抗(Bevacizumab,商品名Avastin)是一種單克隆抗體,可抑制血管內皮生長因子,用于治療各類轉移性癌癥。

    根據羅氏公司致醫(yī)療專業(yè)人員的信,Avastin至今已被50萬癌癥患者使用。從羅氏公司的安全數據庫中檢索到273例相關報告,包括來自臨床試驗的報告和來自發(fā)報告系統(tǒng)的報告。大多數病例的因果關系都因合并的化學治療而變得難以判斷,然而發(fā)現了7例再激發(fā)陽性病例和2例皮膚試驗陽性病例。

    表2 ORIENT試驗的心血管事件發(fā)生情況

    在臨床試驗中,接受Avastin合并化療的患者報告的過敏反應和過敏樣反應多于接受Avastin單一化療者。這些反應的發(fā)生較為常見,在貝伐珠單抗治療患者中最高達到5%。臨床試驗中迄今未收到因貝伐珠單抗治療導致死亡的因果關系明確的病例報告。上市后不良事件報告系統(tǒng)中也收到了包括免疫系統(tǒng)疾?。ㄈ邕^敏反應和注射部位反應)在內的不良事件報告,但發(fā)生率不詳。

    許多靜脈內注射的單克隆抗體都有過敏反應、過敏樣反應和注射部位反應的報告,但發(fā)生率不一樣。相關的臨床表現包括:呼吸困難、潮紅、皮疹、低血壓、高血壓、胸痛、寒戰(zhàn)、惡心、嘔吐等。

    一般來說,使用Avastin的患者經歷了輕到中度過敏反應、注射部位反應后(尤其是在第一次暴露后),在降低注射速度或在癥狀完全消退后使用抗組胺藥或皮質類固醇的情況下,再次注射可能對該藥耐受。不建議對出現嚴重不良反應的患者再次給藥。

    根據這些信息,羅氏公司認為有較充足的證據證明貝伐珠單抗與過敏反應、注射部位反應之間的因果關系。羅氏公司建議在Avastin治療期間和治療后密切監(jiān)測患者,若發(fā)生了不良反應,應停止注射并采取適當的治療措施。再激發(fā)用藥應在考慮了個體治療目的和在準確評估過敏反應/注射部位反應的嚴重程度后決定。

    (英國MHRA網站)

    加拿大發(fā)布有關伐尼克蘭的重要安全性信息

    2010年5月31日,加拿大衛(wèi)生部與輝瑞公司共同發(fā)布了有關修訂酒石酸伐尼克蘭(varenicline tartrate,商品名:CHAMPIX)產品說明書的重要信息。

    主要修訂內容包括一個加框警告,突出了給醫(yī)療專業(yè)人員的有關神經/精神科不良事件的重要建議;一項有關罕見過敏反應的警告,如血管性水腫和嚴重皮膚反應,包括史蒂文斯-約翰遜綜合征和多形性紅斑;在“警告和注意事項”項下添加“給患者的信息”,提供了伐尼克蘭治療前及治療期間患者應了解的關鍵性信息及建議;說明伐尼克蘭有兩種劑量可供選擇。

    伐尼克蘭用于成人的戒煙治療。加拿大衛(wèi)生部不斷收到來自國內外有關使用伐尼克蘭后出現嚴重神經/精神癥狀的報告,如抑郁、激越、攻擊行為、敵意、行為改變、自殺以及精神疾病惡化等。

    這些事件在曾經或未曾患有精神障礙的患者中都有發(fā)生。一些病例因患者停止吸煙后出現尼古丁戒斷癥狀而變得復雜。酒精攝取可能增加患者發(fā)生精神事件的風險。如果患者出現神經/精神癥狀或行為異常改變,應停止伐尼克蘭治療并立即咨詢醫(yī)生。

    伐尼克蘭的上市后報告包括嗜睡、頭暈、意識喪失、癲癇發(fā)作、注意力不集中,因此,患者應被建議不得從事有潛在危險的活動,如駕車、操作危險機器,直到他們了解伐尼克蘭對他們的影響。

    上市后報告還包括過敏反應,如罕見、致命的血管性水腫事件和罕見的嚴重皮膚反應,包括史蒂文斯-約翰遜綜合征和多形性紅斑?;颊呷绻霈F任何過敏反應/嚴重皮膚反應的癥狀或體征,應立即停止使用伐尼克蘭并就診。

    伐尼克蘭有兩種劑量選擇,即在一周給藥后,劑量可增加至最高1天2次1.0 mg,或保持1天2次0.5 mg。劑量的選擇應根據醫(yī)生的診斷或病人的耐受性來確定。如果需要,給藥劑量可在兩種方案中臨時調整或永久改變。

    (加拿大衛(wèi)生部網站)

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