護(hù)肝片治療和預(yù)防甲狀腺功能亢進(jìn)及抗甲狀腺功能亢進(jìn)藥物肝損害臨床觀察

廖虎平　胡　群

【摘要】 目的 觀察護(hù)肝片治療和預(yù)防甲狀腺功能亢進(jìn)及抗甲狀腺功能亢進(jìn)藥物(ATD)肝損害的臨床療效。方法 回顧性分析甲狀腺功能亢進(jìn)及使用ATD(丙硫氧嘧啶/PTU、他巴唑/MMI)的患者,同時(shí)輔用護(hù)肝片治療64例為治療組，用五脂膠囊護(hù)肝治療58例為對(duì)照組。結(jié)果 甲狀腺功能亢進(jìn)及ATD所致肝損護(hù)肝片治療有效，治療組肝功能ALT、AST、TBIL異常發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0．05）。 結(jié)論 護(hù)肝片對(duì)甲狀腺功能亢進(jìn)及ATD肝損害有較好的治療和預(yù)防作用。

【關(guān)鍵詞】甲狀腺功能亢進(jìn)；抗甲狀腺功能亢進(jìn)藥物；肝損害；護(hù)肝片

甲狀腺功能亢進(jìn)是一種常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，甲狀腺毒癥可累及全身各個(gè)系統(tǒng)，消化系統(tǒng)可有肝大、肝功能異常，偶有黃疸^[1]。ATD不良反應(yīng)常見(jiàn)粒細(xì)跑減少、皮疹和肝損害，甚至發(fā)生中毒性肝炎^[1-3]，臨床上常需護(hù)肝治療。為客觀評(píng)價(jià)護(hù)肝片在防治甲狀腺功能亢進(jìn)及抗甲狀腺功能亢進(jìn)藥物肝損害中的作用，將本院2006年6月至2008年5月收治的122例甲狀腺功能亢進(jìn)患者治療過(guò)程中輔用護(hù)肝片的情況與輔用五脂膠囊護(hù)肝療效進(jìn)行對(duì)比，作臨床回顧性分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

1．1 一般資料 兩組患者均為已確診的初次治療的甲狀腺功能亢進(jìn)患者，在使用ATD前，進(jìn)行肝功能檢查，排除乙肝陽(yáng)性和其他肝損害患者。服用護(hù)肝片為治療組，服用五脂膠囊為對(duì)照組。治療組64例,男25例，女39例，年齡14~67歲，平均31歲。對(duì)照組58例，男24例，女34例，年齡15~71歲，平均37歲。兩組性別、年齡、病程資料比較，具有均衡性和可比性。

2 方法

2．1 抗甲狀腺功能亢進(jìn)治療方法 兩組患者中各有隨機(jī)一半患者分別使用PTU和MMI，服用藥典常規(guī)劑量^[1，2]，療程按初治期、減量期和維持期進(jìn)行^[3]。

2．2 在所有的觀察病例中有11例（9%）在抗甲狀腺功能亢進(jìn)前就出現(xiàn)了輕度肝功能損害，抗甲狀腺功能亢進(jìn)前服用護(hù)肝片（黑龍江省五?？ㄋ帢I(yè)有限公司生產(chǎn)）4片，3次/d，1~2周肝功能均完全恢復(fù)正常，后隨機(jī)分入兩組。

2．3 觀察組用護(hù)肝片4片，3次/d。對(duì)照組用五脂膠囊（四川和正制藥有限責(zé)任公司生產(chǎn)）2粒，3次/d。治療期間，每4~6周檢測(cè)甲狀腺功能一次，并據(jù)病情動(dòng)態(tài)調(diào)整ATD劑量；分別于0．5、1、2、4、6個(gè)月檢查肝功能一次，如出現(xiàn)肝區(qū)痛、胃腸道反應(yīng)或黃疸則及時(shí)檢查肝功能，同時(shí)記錄肝功能損害的時(shí)間和數(shù)據(jù)；如果出現(xiàn)中度肝功能損害，加用肝安注射液，抗甲狀腺功能亢進(jìn)繼續(xù)；出現(xiàn)重度肝功能損害，停止抗甲狀腺功能亢進(jìn)并加用肝安注射液、肌甘片，觀察肝功能直至正常。 兩組均以觀察6個(gè)月評(píng)定療效。

2．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)采用χ²檢驗(yàn)。

3 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

3．1 療效標(biāo)準(zhǔn) 有效：血清酶ALT、AST<40 U/L，TBIL<17 μmol/L；無(wú)效：血清酶ALT、AST>40U/L，TBIL>17 μmol/L。

3．2 治療結(jié)果

3．2．1 治療后，治療組有效率為81．3%，明顯優(yōu)于對(duì)照組58．6%，▲P<0．05，提示護(hù)肝片預(yù)防ATD對(duì)肝細(xì)胞損傷療效確切。見(jiàn)表1。

3．2．2 治療后，兩組發(fā)生肝損害的時(shí)間大多發(fā)生在第2個(gè)月，分別為58．3%、54．2%，提示要密切注意頭2個(gè)月肝功能情況變化，見(jiàn)表2。

3．2．3 治療后，兩組肝損害程度對(duì)比無(wú)明顯差異，均以輕度肝細(xì)胞損傷為主，P>0．05。見(jiàn)表3。

4 討論

甲狀腺功能亢進(jìn)是一種較常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病,我國(guó)目前總的發(fā)病率為3%^[4]，甲狀腺功能亢進(jìn)可使肝細(xì)胞受損并使肝細(xì)胞發(fā)生纖維化^[4,5]。甲狀腺功能亢進(jìn)患者出現(xiàn)肝功能損害可能與下例因素有關(guān)：①過(guò)多的甲狀腺激素促進(jìn)肝細(xì)胞膜上Na-K-ATP酶及線粒體氧化磷酸化反應(yīng)，肝細(xì)胞耗氧增加，導(dǎo)致肝小葉中央細(xì)胞因氧供不足而壞死^[6]；②過(guò)多的甲狀腺激素對(duì)肝臟有直接毒性作用，可致肝腫大，出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高或黃疸^[7]；③甲狀腺功能亢進(jìn)可影響肝內(nèi)各酶的活力，使Kuffer細(xì)胞增生致AST增加，肝內(nèi)還原型谷光苷肽耗竭；④Graves病導(dǎo)致自身免疫性肝細(xì)胞損害，表現(xiàn)為肝內(nèi)細(xì)小膽管的慢性化膿性炎癥，持續(xù)性膽汁淤積性黃疸型肝炎；⑤甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)肝糖原消耗增加、分解代謝引起蛋白質(zhì)缺乏均加重肝臟受損^[6]。

ATD的不良反應(yīng)除粒細(xì)胞減少外，肝功能受影響也比較常見(jiàn)。藥物誘發(fā)肝臟損傷的病因尚不清楚，目前認(rèn)為，藥物在肝臟進(jìn)行生物轉(zhuǎn)換過(guò)程中，形成代謝活性物質(zhì)，并與各種肝臟蛋白質(zhì)結(jié)合，然后與半抗原修飾的蛋白發(fā)生免疫反應(yīng)，造成肝臟損害。PTU引起轉(zhuǎn)氨酶升高的較MMI多，而黃疸在用MMI時(shí)更多見(jiàn)。肝功能損害常出現(xiàn)在用藥后3個(gè)月內(nèi)，大多在服藥后的14~90 d^[7]。

護(hù)肝片是由北五味子、柴胡、茵陳、板藍(lán)根、豬膽粉、綠豆等6味藥材制成。方中柴胡、茵陳入肝膽經(jīng)，疏肝解郁，清熱利濕；板藍(lán)根、豬膽粉、綠豆清熱解毒；五味子收斂固澀，益氣生津，諸藥合用，具有疏肝解郁，清熱養(yǎng)肝，利濕解毒作用。藥理研究：北五味子中五味子乙素具有降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶（GPT）的顯著作用。同時(shí)，五味子乙素尚能明顯促進(jìn)14C-苯內(nèi)氨酸摻入肝臟蛋白質(zhì)，并增加肝細(xì)胞微粒體細(xì)胞色素P450及蛋白質(zhì)含量，并對(duì)藥酶有誘導(dǎo)作用，從而發(fā)揮抗肝損傷與解毒作用^[8]。另外，五味子能促進(jìn)免疫細(xì)胞分化,抑制細(xì)胞免疫為主的免疫排斥反應(yīng)，提高機(jī)體免疫力。柴胡抗損害的原理與柴胡的抗炎作用，促進(jìn)肝臟蛋白的同化，增加肝糖原^[9]。柴胡皂甙對(duì)細(xì)胞膜有直接保護(hù)作用，使肝細(xì)胞滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增加，使酶活性增強(qiáng)，有利于對(duì)毒物的代謝。柴胡皂甙有穩(wěn)定肝細(xì)胞器膜的作用，特別是原生質(zhì)、微粒體和線粒體膜，但對(duì)溶酶體膜作用較弱，適量溶酶體膜的游離對(duì)炎癥后組織的修復(fù)有利。低濃度柴胡皂甙對(duì)細(xì)胞增殖有促進(jìn)作用?？赡苡写龠M(jìn)肝細(xì)胞再生作用^[10]。茵陳能明顯對(duì)抗CCI4的損傷使肝細(xì)胞活性提高、ALT含量下降，而有保肝作用^[11]。茵陳蒿的醇提取物對(duì)肝細(xì)胞損害具有顯著的抑制效應(yīng)^[12]。臨床應(yīng)用：板藍(lán)根為急性肝炎的常用藥，能較快消除癥狀，促進(jìn)肝功能恢復(fù)。豬膽對(duì)傳染性肝炎的癥狀改善，黃疸消退，肝腫大及肝功能恢復(fù)均有效^[13]。綠豆能解酒食諸毒^[14]。護(hù)肝片屬中藥復(fù)方制劑，其藥理作用通過(guò)臨床觀察，對(duì)治療甲狀腺功能亢進(jìn)性肝損害和預(yù)防ATD肝損害效果較好。

在本研究中，由于甲狀腺功能亢進(jìn)并肝損害病例較少（11例），故未設(shè)立對(duì)照組，但在服用抗甲狀腺功能亢進(jìn)藥物之前，通過(guò)1~2周的護(hù)肝片治療，異常的肝功能均能恢復(fù)正常，說(shuō)明護(hù)肝片對(duì)甲狀腺功能亢進(jìn)性肝損害有較明顯治療效果。

在抗甲狀腺功能亢進(jìn)藥物治療過(guò)程中，通過(guò)設(shè)立對(duì)照組，可以看出，加用護(hù)肝片或五脂膠囊均能預(yù)防藥物性肝損害，但護(hù)肝片的療效明顯優(yōu)于五脂膠囊，對(duì)規(guī)律完成抗甲狀腺功能亢進(jìn)治療有保駕護(hù)航的作用。

參 考 文 獻(xiàn)

［1］ 葉任高,陸在英.內(nèi)科學(xué).人民衛(wèi)生出版社,2006:725-735.

［2］ 張家銓,吳景時(shí),程鵬.常用藥物手冊(cè).人民衛(wèi)生出版社,2005:720-735.

［3］ 白耀.甲狀腺學(xué).人民衛(wèi)生出版社,2003:634-636，244-276.

［4］ Videla LA,Sm ok G,Troncoso P，et al.Influence of hyperthyroidism on lindane inclued-hepatotoxicity in the rat.Boichem Pharmacol,1995,50(10):557.

［5］ 王陸軍,楊永平.肝硬化患者Child-Turcotte分級(jí)與病理診斷預(yù)后及纖維化指標(biāo)關(guān)系的研究.第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2003,25(10):895.

［6］ 白耀.甲狀腺學(xué).人民衛(wèi)生出版社,2003:387-394.

［7］ 廖二元,超楚生.內(nèi)分泌學(xué).人民衛(wèi)生出版社,2003:664-689.

［8］ 劉耕掏.五味子乙素對(duì)小鼠肝細(xì)胞色素P-450的誘導(dǎo)作用.中藥學(xué)報(bào),1980,15(4):206.

［9］ 山本昌弘,等.關(guān)于柴胡劑治療慢性肝炎的基礎(chǔ)臨床研究.國(guó)外醫(yī)學(xué)中醫(yī)中藥分冊(cè),1983,5(6):49.

［10］ 尾關(guān)恒雄,等.(靳懷建節(jié)譯).054慢性肝炎的中藥治療.國(guó)外醫(yī)學(xué)中醫(yī)中藥分冊(cè),1984,6(2):12.

［11］ 熊玉蘭,周鐘鳴,王彥禮,等.茵陳有效成分對(duì)四氯化碳損傷的原代培養(yǎng)大鼠肝細(xì)胞的作用.中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2002,8(1)33.

［12］ 淺野宏.中藥抗肝損傷的成分.藥學(xué)通報(bào),1985,20(7):415.

［13］ 王本祥.現(xiàn)代中藥藥理學(xué).天津科學(xué)技術(shù)出版社,1999:221,987.

［14］ 苗明三.食療中藥藥物學(xué).科學(xué)出版社,2001:525.