假性甲狀旁腺功能減退癥繼發(fā)癲癇合并心因性發(fā)作1例

患者，女，26歲。因“反復(fù)手足搐搦19年，加重伴發(fā)作性肢體抖動(dòng)3個(gè)月\"于2023年8月19日入院?；颊?9年前開始出現(xiàn)間斷雙手搐搦，持續(xù)1年，中藥治療無效后自行緩解。13年前出現(xiàn)手足麻木、乏力，行走緩慢易絆倒，每月發(fā)作 3～4 次，每次持續(xù) 2～3d ，自服鈣片效果不佳。9年前于我院內(nèi)分泌科就診，實(shí)驗(yàn)室檢查血鈣顯著降低，血磷及血清甲狀旁腺素（PTH）水平顯著升高，確診為假性甲狀旁腺功能減退癥（PHP），予以規(guī)范補(bǔ)鈣及對(duì)癥治療后癥狀好轉(zhuǎn)?；颊叱鲈汉笥盟幉灰?guī)律，仍有間斷手足搐搦、乏力等癥狀。1年前癥狀加重，門診檢查血鈣偏低 （2.15mmol/L） ，強(qiáng)化補(bǔ)鈣后好轉(zhuǎn)出院。出院后僅間斷口服鈣劑，1月前出現(xiàn)低熱、頭痛，四肢抽搐、抖動(dòng)加重，外院抗感染治療后體溫恢復(fù)至正常，但癥狀未緩解，遂再次入院。

患者入院時(shí)體溫 36.3°C ，脈搏107次/ min ，呼吸20次/ min ，血壓 129/100mmHg ，身高 141cm ，體質(zhì)量 51kg，BMI25.7kg/m² 患者體型矮胖，面圓、頸短，雙手第4、5掌骨及雙足第4、5跖骨短小，面神經(jīng)叩擊征陽性；入院時(shí)血鈣 1.75mmol/L 。入院1年前顱腦CT平掃結(jié)果顯示雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、皮質(zhì)下區(qū)、小腦齒狀核多發(fā)對(duì)稱性鈣化灶（圖1）；入院1年前上腹部CT平掃結(jié)果顯示輕度脂肪肝，腹盆壁、髖周軟組織多發(fā)鈣化?；颊呷朐阂院筮M(jìn)行了全基因組測序，結(jié)果顯示GNAS基因致病性雜合變異 NM_-000516.7：c.565_-568delGACT （ACMG評(píng)級(jí)：致病性），該變異遺傳自患者母親。

患者入院后內(nèi)分泌科即刻予葡萄糖酸鈣 2g 緩慢靜推，并持續(xù)葡萄糖酸鈣緩慢靜滴維持，加用口服鈣爾奇 D（600mg，2 次/d）及骨化三醇 （0.5μg，2 次/d）以糾正低鈣血癥，并密切監(jiān)測血鈣水平。患者入院1d后突發(fā)意識(shí)喪失，呼之不應(yīng)，伴四肢強(qiáng)直抽搐。立即予魯米那 100mg 肌注，癥狀未緩解；繼續(xù)予以地西泮 10mg 緩慢靜推，肌張力稍降，但仍四肢抖動(dòng)，意識(shí)未恢復(fù)；遂用咪達(dá)唑侖 4～6mL/h 靜脈泵人，魯米那 0.1g 肌注（每 8h 一次）維持治療。4d以后因癥狀控制不佳，轉(zhuǎn)入監(jiān)護(hù)室，完善 24h 睡眠視頻腦電監(jiān)測后診斷為癲癇持續(xù)狀態(tài);6d后為進(jìn)一步控制癲癇發(fā)作加用丙戊酸鈉 1mg/ 中 （kg?h） 靜脈泵人，留置胃管并經(jīng)胄管注人左乙拉西坦 0.5g ，同時(shí)予呋塞米 20mg 靜推減輕腦水腫。經(jīng)上述治療后，患者意識(shí)恢復(fù)，但仍有陣發(fā)性肢體抖動(dòng)。視頻腦電圖監(jiān)測顯示界線性腦電圖，未見明確癇樣放電?？紤]合并心因性非癲癇發(fā)作（PNES），加用氯硝西泮片口服 （2mg，1 次/d），并予生理鹽水肌肉注射行暗示試驗(yàn)，患者抖動(dòng)癥狀隨即緩解，支持PNES診斷，故口服帕羅西汀 10mg，1 次/d）治療，治療22d后癥狀好轉(zhuǎn)，予以出院。

討論P(yáng)HP是一種罕見的遺傳性內(nèi)分泌疾病，該病以靶器官對(duì)甲狀旁腺激素（PTH）抵抗為特征，臨床表現(xiàn)呈多系統(tǒng)受累[1]。典型癥狀及體征包括反復(fù)發(fā)作的手足搐搦、面神經(jīng)叩擊征陽性及束臂加壓試驗(yàn)陽性；特征性軀體異常如體型矮胖、面圓頸短，以及第4、5掌骨及跖骨短小畸形；約 43% 以上患者合并顱內(nèi)基底節(jié)區(qū)、皮質(zhì)下及小腦齒狀核對(duì)稱性鈣化，部分患者可見皮膚、肌腱等軟組織鈣化。PHP的核心病理機(jī)制為GNAS基因突變導(dǎo)致Gsa蛋白功能缺陷，使PTH信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻，引發(fā)機(jī)體鈣磷代謝紊亂[2]。當(dāng)血清鈣濃度低于 1.75mmol/L 時(shí)，可通過以下途徑誘發(fā)癲癇樣發(fā)作： ① cAMP/PKA通路異常抑制電壓門控離子通道（如鈉通道、L型鈣通道）磷酸化，增強(qiáng)神經(jīng)元興奮性； ② 細(xì)胞外低鈣環(huán)境激活NMDA受體，同時(shí)抑制GABA能抑制性突觸傳遞，打破神經(jīng)電活動(dòng)穩(wěn)態(tài)； ③ 長期鈣磷失衡導(dǎo)致大腦基底節(jié)等部位異位鈣化，可能干擾大腦皮質(zhì)-基底節(jié)環(huán)路的癲癇抑制功能。

以“假性甲狀旁腺功能減退癥”和“癲癇”為關(guān)鍵詞檢索，在PubMed數(shù)據(jù)庫中共篩選出符合PHP繼發(fā)癲癇的病例報(bào)告及隊(duì)列研究共8篇，其中包含15例患者的臨床數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)分析顯示，PHP相關(guān)癲癇以局灶性發(fā)作繼發(fā)全面強(qiáng)直-陣攣發(fā)作為主（約 60% ），并且大約 46.7% 的患者表現(xiàn)為難治性癲癇。低鈣血癥（血鈣 1.05～ 1.97mmol/L? 程度與癲癇發(fā)作頻率顯著相關(guān)，同時(shí)發(fā)作伴隨高磷血癥 （1.75～3.46mmol/L） 及PTH顯著升高（中位值 。值得注意的是， 100% 患者存在基底節(jié)鈣化，約 80% 患者合并大腦皮質(zhì)下或小腦鈣化，同時(shí) 86.7% 的患者腦電圖記錄到癇樣放電?；坠?jié)鈣化主要通過干擾鈣離子穩(wěn)態(tài)，抑制GABA能神經(jīng)傳遞，促進(jìn)興奮性遞質(zhì)蓄積及誘發(fā)神經(jīng)炎癥，顯著增加神經(jīng)元興奮性并促進(jìn)癲癇網(wǎng)絡(luò)形成。此外，鈣化灶對(duì)基底節(jié)正常神經(jīng)環(huán)路的破壞，可能進(jìn)一步降低癲癇發(fā)作閾值。

值得注意的是，即便確診PHP繼發(fā)癲癇的患者，仍需警惕合并PNES的可能。本病例在規(guī)范抗癲癇治療無效且視頻腦電圖檢查未見癇樣放電時(shí)，通過暗示試驗(yàn)陽性確診PNES，揭示了PHP患者可同時(shí)存在癲癇與PNES的雙重發(fā)作機(jī)制。PNES在癲癇門診患者中占比 5%～10% ，平均發(fā)病年齡在 21.8～33.4 歲，女性占比顯著高于男性[3]，其發(fā)作特征包括： ① 非同步化運(yùn)動(dòng)：如肢體抖動(dòng)與意識(shí)保留并存； ② 心理創(chuàng)傷相關(guān)：誘發(fā)因素包括長期疾病壓力、社會(huì)歧視等心理創(chuàng)傷相關(guān)； ③ 發(fā)作持續(xù)時(shí)間較長：持續(xù)時(shí)間 gt;123s ④ 非典型表現(xiàn)：如眼瞼閉合與舌前部咬傷[4]。PHP患者長期低鈣血癥可繼發(fā)抑郁、焦慮等精神癥狀[5]，而反復(fù)癲癇發(fā)作及抗癲癇藥物副作用進(jìn)一步加重心理負(fù)擔(dān)，形成“生理-心理”惡性循環(huán)。PNES患者中，心理創(chuàng)傷、軀體虐待、性虐待、父母離異及親人離世的發(fā)生率均高于癲癇患者[6]，因此臨床要更關(guān)注患者的精神癥狀以及社會(huì)心理情況。目前PNES的首選心理治療方法為認(rèn)知行為療法[7]，可同時(shí)使用藥物治療管理共?。ㄌ貏e是焦慮和抑郁）情況。

通常來說，單一學(xué)科無法全面解決生理、心理和社會(huì)因素的交織問題，因此多學(xué)科協(xié)作（MDT）模式在PNES的診療中展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢[8]。神經(jīng)科、精神科、心理科等多學(xué)科的系統(tǒng)性溝通與評(píng)估能夠更全面地了解患者發(fā)病的生理、心理和社會(huì)學(xué)誘因，從而制定個(gè)體化的整合式診療方案。MDT模式不僅可提高診斷準(zhǔn)確性，還能顯著改善患者預(yù)后，降低急診就診率和住院率，并提升患者的生活質(zhì)量。因此，對(duì)于PHP繼發(fā)性癲癇合并PNES的患者，MDT模式應(yīng)作為首選的診療策略。

本病例提示PHP繼發(fā)性癲癇后期出現(xiàn)PNES的可能性不容忽視。PHP導(dǎo)致的長期慢性低鈣血癥可引發(fā)患者精神狀態(tài)改變，如產(chǎn)生抑郁、焦慮等，這些精神癥狀與PNES的發(fā)病密切相關(guān)。PNES與癲癇發(fā)作在臨床表現(xiàn)上有相似之處，但治療策略截然不同，因此臨床醫(yī)生需提高警惕，及早識(shí)別PNES，避免過度抗癲癇治療對(duì)患者造成的醫(yī)源性損傷。

[關(guān)鍵詞]假性甲狀旁腺功能減退癥；癲癇；心因性非癲癇性發(fā)作；低鈣血癥；甲狀旁腺素

[中圖分類號(hào)] R582；R742.1 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼］B

倫理批準(zhǔn)和知情同意：本研究涉及的所有試驗(yàn)均已通過青島大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)（文件號(hào)QYFYWZLL29753）。所有試驗(yàn)過程均遵照《赫爾辛基宣言》的條例進(jìn)行。受試對(duì)象或其親屬已經(jīng)簽署知情同意書。

作者聲明：董祚彤、苗新源、孫禎、王海萍、王沖、孫妍萍參與了研究設(shè)計(jì)；董祚彤、孫妍萍參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻(xiàn)]

[1] MANTOVANIG，BASTEPEM，MONKD，etal.Diagnosis and management of pseudohypoparathyroidism and related disorders：First international Consensus Statement[J].Nat Rev Endocrinol，2018，14（8）：476-500.

[2]LINGLART A， MAUPETIT-MEHOUAS S， SILVE C. GNAS-related loss-of-function disorders and the role of imprinting[J].Horm ResPaediatr，2013，79（3）：119-129.

[3] ASADI-POOYA A A，SPERLING MR. Epidemiology of psychogenic nonepileptic seizures[J].Epilepsy Behav，2O15，46： 60-65.

[4]JRWCL，BAKERGA，DUNCANR，etal. Minimum requirements for the diagnosis of psychogenic nonepileptic seizures：A staged approach：A report from the International League Against Epilepsy Nonepileptic Seizures Task Force[J]. Epilepsia，2013，54（11） ：2005-2018.

[5]HOSSAIN M. Neurological and psychiatric manifestations in idiopathic hypoparathyroidism：Response to treatment[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，1970，33（2）：153-156.

[6] HOLMANN，KIRKBYA，DUNCANSS，etal. Adultattachment style and childhood interpersonal trauma in non-epileptic attack disorder[J].Epilepsy Res，2008，79（1） ：84-89.

[7] GOLDSTEINLH，CHALDERT，CHIGWEDEREC，etal. Cognitive-behavioral therapy for psychogenic nonepileptic seizures：A pilot RCT[J]. Neurology，2010，74（24）：1986-1994.

[8] BASLETG，BAJESTAN S N，AYBEKS，et al. Evidence based practice for the clinical assessment of psychogenic nonepileptic seizures：A report from the American neuropsychiatric association committee on research[J].J Neuropsychiatry Clin Neurosci，2021，33（1）：27-42.

（本文編輯范睿心厲建強(qiáng)）