基于R語言數(shù)據(jù)挖掘探究國家專利中藥復(fù)方防治尿路感染的用藥規(guī)律

[摘要] 目的 通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析中藥復(fù)方專利防治尿路感染（urinary tract infection，UTI）的用藥規(guī)律。方法 以國家知識產(chǎn)權(quán)局網(wǎng)站專利公布公告模塊中防治UTI的中藥復(fù)方專利為數(shù)據(jù)來源。運用Excel 2021、IBM SPSS Modeler 18.0及IBM SPSS Statistics 27.0統(tǒng)計分析平臺，對復(fù)方中藥開展藥物使用頻次計算、四氣五味屬性研究、配伍規(guī)則挖掘、組方聚類分析，最后通過Cytoscape3.7.2及RStudio完成可視化分析。結(jié)果 共納入方劑179首，涉及466味中藥。排序前5位高頻藥物：蒲公英、黃柏、甘草、金銀花、萹蓄；藥性以寒、平為主；藥味以甘、苦、辛為主；歸經(jīng)以肝、肺、腎最為常見。常用對藥有瞿麥–萹蓄、甘草–萹蓄；常用角藥為車前子–瞿麥–萹蓄、甘草–瞿麥–萹蓄，聚類分析共獲得5個高頻藥物組合。結(jié)論 """""本研究初步揭示中醫(yī)藥治療UTI的配伍及用藥規(guī)律，為臨床辨證施治體系優(yōu)化及新處方研發(fā)提供數(shù)據(jù)支持。

[關(guān)鍵詞] 尿路感染；國家專利；R語言；數(shù)據(jù)挖掘；用藥規(guī)律

[中圖分類號] R259" """"[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.21.013

Exploration on medication rules of national patents of traditional Chinese medicine compound for prevention and treatment of urinary tract infection based on R language data mining

PEI Chenyang¹， ZHONG Guanghui²， SONG Yuwei¹， WANG Chenchen¹， MAO Qingyun¹， ZHANG Rongrong¹， XU Xin¹， WAN Yifan¹

1.Ningbo Clinical Medical College， Zhejiang Chinese Medical University， Ningbo 315010， Zhejiang， China; 2.Department of Nephrology， Ningbo Municipal Hospital of Traditional Chinese Medicine， Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University， Ningbo 315010， Zhejiang， China

[Abstract] Objective To analyze the medication rules of traditional Chinese medicine compound patents for the prevention and treatment of urinary tract infection （UTI） through data mining technology. Methods The patents of traditional Chinese medicine compounds for the prevention and treatment of UTI in patent announcement module of China National Intellectual Property Administration website as data sources. The statistical analysis platforms of Excel 2021， IBM SPSS Modeler 18.0 and IBM SPSS Statistics 27.0 were used for frequency of use， medicinal properties， association rule analysis， and systematic clustering analysis and finally visualized by Cytoscape 3.7.2， RStudio. Results Through screening， a total of 179 compound patents met the inclusion criteria， involving 466 kinds of Chinese materia medica， and the top 5 high-frequency drugs were Pugongying， Huangbai， Gancao， Jinyinhua， Bianxu. The medicinal properties are mainly cold and mild; The medicinal taste is characterized by sweetness， bitterness， and bitterness; The main meridians of drugs are liver， lung and kidney meridians. Common couplet medicines included Qumai-Bianxu， Gancao-Bianxu and the three herb drug combinations included Cheqianzi-Qumai-Bianxu， Gancao-Qumai-Bianxu. A total of 5 high-frequency combinations of traditional Chinese medicine were obtained by cluster analysis. Conclusion This study preliminarily reveals the compatibility and medication rules of traditional Chinese medicine in the treatment of UTI， which provides data support for the optimization of clinical syndrome differentiation and treatment system and the development of new prescriptions.

[Key words] Urinary tract infection; National patent; R language; Data mining; Medication rule

尿路感染（urinary tract infection，UTI）指由細(xì)菌、真菌或支原體等病原微生物侵襲泌尿系統(tǒng)黏膜或深層組織引發(fā)的炎癥反應(yīng)，根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)及臨床分型，包括急、慢性腎盂腎炎和急、慢性膀胱炎及無癥狀性菌尿。流行病學(xué)顯示UTI全球年發(fā)病例數(shù)超2.5億，已成為繼呼吸道感染后發(fā)病率排名第2位的感染性疾病^[1-2]?；谥袊?990—2019年疾病負(fù)擔(dān)研究，中國UTI發(fā)病呈逐年增加趨勢，女性發(fā)病率顯著高于男性，其引發(fā)的排尿功能障礙、慢性盆腔疼痛綜合征等并發(fā)癥嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量^[3]。目前，在美國上述感染引起的醫(yī)療保健及誤工時間成本每年約35億美元^[4]。抗生素作為UTI的傳統(tǒng)一線用藥，近年來隨著尿道病原菌的耐藥性，UTI已不易被控制和徹底治愈，單純抗生素治療已無法達(dá)到理想的臨床效果，大量臨床研究發(fā)現(xiàn)中藥抗耐藥菌潛力顯著，臨床應(yīng)用前景廣闊^[5-6]。

國家專利中藥復(fù)方作為中醫(yī)藥創(chuàng)新體系的核心載體，既是中藥新藥研發(fā)的戰(zhàn)略性資源，又是臨床診療經(jīng)驗的科學(xué)化凝練，具有實用性、新穎性、創(chuàng)造性的特點^[7]。當(dāng)下，尚缺乏對專利中藥復(fù)方防治UTI相關(guān)用藥規(guī)律的研究報道，本研究采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對專利復(fù)方治療UTI的有效方劑進(jìn)行整理、分析、總結(jié)，進(jìn)而探討現(xiàn)代醫(yī)家診治UTI的核心藥對及配伍規(guī)律等，為構(gòu)建UTI精準(zhǔn)化中醫(yī)診療方案提供理論支持。

1" 資料與方法

1.1" 數(shù)據(jù)來源

在“國家知識產(chǎn)權(quán)公告服務(wù)平臺–中國專利公布公告”界面，構(gòu)建高級查詢策略進(jìn)行檢索：在“專利類型”中限定“發(fā)明公布”和“發(fā)明授權(quán)”兩項，在文本欄“名稱”和“摘要”選項中檢索式設(shè)置為“尿路感染or泌尿感染or尿道感染”and“中藥or中醫(yī)or草藥”，設(shè)定檢索時段為自建庫至2024年12月31日。

1.2 "納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①專利項目名稱中限定防治UTI的中藥復(fù)方；②專利項目名稱中未明示防治UTI，但在摘要或詳情頁中記載該中藥復(fù)方具有防治UTI的適應(yīng)證；③專利中所記載的中藥復(fù)方需有完整的藥物組成，且藥物組成相同的多個專利僅選擇一個進(jìn)行分析。排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療藥物為單味中藥或中成藥的專利；②中藥復(fù)方使用方法為外治的專利，如中藥熏蒸、敷膏、灌腸等；③涉及食品、飲品、保健品類專利；④出現(xiàn)合并其他疾病的專利。

1.3 "數(shù)據(jù)錄入及規(guī)范

根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)對符合要求的專利復(fù)方采用Excel 2021進(jìn)行系統(tǒng)化數(shù)據(jù)管理，構(gòu)建“防治UTI的專利中藥復(fù)方數(shù)據(jù)庫”。依據(jù)《中華人民共和國藥典：一部》^[8]及《中華本草》^[9]對中藥名稱標(biāo)準(zhǔn)化調(diào)整：""" ①對中藥的簡寫、別名、俗稱等進(jìn)行規(guī)范化處理，如“丹皮”統(tǒng)一為“牡丹皮”、“烏賊骨”統(tǒng)一為“海螵蛸”；②對炮制方法雖有差異但功效相似的中藥進(jìn)行規(guī)范，如“制僵蠶”統(tǒng)一為“僵蠶”、“炒蒼術(shù)”統(tǒng)一為“蒼術(shù)”；③對以產(chǎn)地命名的藥物，將其名稱統(tǒng)一規(guī)范為通用名稱，如“川斷”統(tǒng)一為“續(xù)斷”、“云苓”統(tǒng)一為“茯苓”。

1.4" 數(shù)據(jù)挖掘分析

采用Excel 2021對篩選出中藥復(fù)方藥物的頻次、性味歸經(jīng)進(jìn)行頻次分析；采用IBM SPSS Modeler 18.0 進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，結(jié)合Cytoscape3.7.2構(gòu)建中藥復(fù)方高頻藥物共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)；使用IBM SPSS Statistics 27.0對高頻中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類，并通過RStudio實現(xiàn)可視化。

2" 結(jié)果

2.1 "中藥專利公布情況

對國家專利數(shù)據(jù)庫防治UTI的中藥復(fù)方進(jìn)行初步檢索，共檢索到741項相關(guān)專利（其中發(fā)明公布576項，發(fā)明授權(quán)165項），基于納排標(biāo)準(zhǔn)，篩選后獲得179項有效專利。

2.2 "頻次統(tǒng)計分析

對179項符合標(biāo)準(zhǔn)的有效專利復(fù)方分析顯示共涵蓋466味中藥，累計使用2064次。其中，使用頻次gt;20次的中藥共計24味，使用頻率最高的前5味中藥分別為蒲公英、黃柏、甘草、金銀花、萹蓄，見表1。

2.3 "性味歸經(jīng)分析

根據(jù)《中華人民共和國藥典：一部》^[8]及《中華本草》^[9]對99味中藥（頻次≥5次）開展性味歸經(jīng)統(tǒng)計分析。結(jié)果顯示四氣分布以寒性藥物為主導(dǎo)（743次），其次為微寒（314次）和平性（238次）；在五味分布中，甘味藥物頻次居首（918次），苦味（728次）、辛味（237次）次之；在歸經(jīng)分布中，排名前3位依次為肝經(jīng)（635次）、肺經(jīng)（634次）、腎經(jīng)（513次）。

2.4 "關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

采用IBM SPSS Modeler 18.0，基于Apriori算法對中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析（參數(shù)：支持度≥8%，置信度≥50%，前項數(shù)≤2），挖掘獲得56條強(qiáng)關(guān)聯(lián)配伍規(guī)則，其中包含對藥組合22條，角藥組合34條，按支持度大小進(jìn)行排序，對藥組合排序前2名依次為瞿麥–萹蓄、甘草–萹蓄，角藥組合排序前2名依次為車前子–瞿麥–萹蓄、甘草–瞿麥–萹蓄，見表2。采用Cytoscape3.7.2構(gòu)建核心藥物配伍網(wǎng)絡(luò)圖，見圖1，并通過RStudio生成關(guān)聯(lián)規(guī)則圖集，依次為點圖、平行坐標(biāo)圖、網(wǎng)狀圖，見圖2至圖4。

2.5 "聚類分析

使用IBM SPSS Statistics 27.0對高頻中藥（頻次gt;20次）進(jìn)行系統(tǒng)聚類，生成垂直譜系圖，見圖5。獲得5組藥物組合：①萹蓄、瞿麥、梔子、甘草、滑石、地黃、木通、車前子、澤瀉；②白茅根、白花蛇舌草、黃柏、車前草、金錢草、牛膝；③石韋、海金沙、黃芩；④金銀花、連翹、蒲公英；⑤山藥、茯苓、黃芪?；赗Studio對高頻藥物進(jìn)行Phi相關(guān)性分析及可視化，見圖6。

3" 討論

通過對專利復(fù)方防治UTI的中藥使用頻次分析發(fā)現(xiàn)，gt;20次的中藥共計24味，其中蒲公英以31.28%的使用頻率高居首位，其性寒，味苦甘，入肝、胃經(jīng)，為臨床常用的清熱解毒藥，兼具消腫散結(jié)、利濕通淋之效，其成分主要含黃酮類化合物、萜類化合物、甾醇類化合物等活性物質(zhì)^[10]?，F(xiàn)代研究已證實蒲公英提取物對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌等致病菌具有明顯抑菌作用，臨床實踐證實其對UTI有治療價值^[11]；其次為黃柏、甘草、金銀花、萹蓄、瞿麥、車前草、石韋、車前子、黃芪等，主要涉及清熱藥、利尿通淋藥、補(bǔ)虛藥三大類，體現(xiàn)UTI初期以濕熱等實證為主，待病勢遷延，日久正氣虧虛，出現(xiàn)虛實夾雜的證候。黃柏性寒味苦，歸腎、膀胱經(jīng)，屬清熱燥濕類中藥，對濕熱瀉痢、熱淋澀痛等濕熱證候臨床療效確切?，F(xiàn)代藥理學(xué)證實黃柏及其炮制品水提物在體內(nèi)外實驗中均表現(xiàn)出不同程度的抑菌活性，該藥因其苦寒之性，長于清泄下焦?jié)駸?，可改善患者的尿頻、尿急、尿痛等濕熱蘊(yùn)結(jié)下焦的癥狀^[12-13]。

統(tǒng)計藥物的性味歸經(jīng)發(fā)現(xiàn)，藥性以寒、平為主，與UTI濕熱蓄結(jié)下焦的核心病機(jī)不謀而合，平性藥物因其藥性平和、不偏不倚的特性，其臨床應(yīng)用范圍廣，寒熱虛實證型皆可配伍運用，現(xiàn)代藥理研究表明平味藥物具有抗菌、抗炎的活性^[14]。藥味以甘、苦、辛為主，甘味藥具有補(bǔ)益、調(diào)和、緩急的作用，對UTI病勢遷延導(dǎo)致后期出現(xiàn)氣陰兩傷、正氣虧損、臟腑功能失調(diào)可起到補(bǔ)益的效果，同時對UTI患者出現(xiàn)的尿頻、尿急、尿痛的臨床癥狀具有緩急止痛的作用，苦辛藥合用，可清利解毒、泄化瘀熱，對本病急性發(fā)作期達(dá)到驅(qū)除病因、防治病邪深入的效果。中藥歸經(jīng)以肝經(jīng)、肺經(jīng)、腎經(jīng)最為常見。UTI為前陰之疾?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·靈樞》^[15]記載“肝足厥陰之脈……過陰器”，故該病與肝經(jīng)有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)臨床從肝論治UTI具有一定效果^[16]。肺為腎之母，肺主通調(diào)水道，若上焦不利，則下焦氣化失司，腎為水臟，通過調(diào)控膀胱的開闔功能實現(xiàn)其對水液的調(diào)節(jié)作用，若腎氣不足，可致水液代謝失常，濕熱內(nèi)生，阻滯膀胱氣化，發(fā)為淋證；與此同時，淋證遷延不愈，熱邪耗陰、濕邪損陽而致腎虛，腎虛日久，濕熱濁邪乘虛侵襲膀胱，形成惡性循環(huán)，致病情反復(fù)。

中藥關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，常用對藥有瞿麥–萹蓄、甘草–萹蓄，角藥有車前子–瞿麥–萹蓄、甘草–瞿麥–萹蓄，反映出瞿麥、萹蓄在配伍中占主導(dǎo)地位，二者屬利尿通淋類中藥，均性寒味苦，配伍可協(xié)同清熱利濕通淋，主治熱淋、血淋所致小便不通、淋瀝澀痛?，F(xiàn)代藥理研究顯示瞿麥含皂莢類、黃酮類及環(huán)肽類等活性成分，具有抗菌、抗炎、抗氧化等作用，臨床上被廣泛應(yīng)用于泌尿系統(tǒng)及生殖系統(tǒng)等疾病^[17]?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》^[18]記載“主治關(guān)格諸癃結(jié)，小便不通，出刺，決癰腫，明目去翳，破胎墮子，下閉血”?！兜崮媳静荨?sup>[19]記載萹蓄“利小便，治五淋，白濁，熱淋，瘀精，澀閉關(guān)竅”?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明萹蓄的主要成分是黃酮類化合物及其苷類，具有抑菌殺蟲等活性，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究表明萹蓄在治療UTI過程中可能通過雌激素受體1、白細(xì)胞介素-6、半胱氨酸蛋白酶3、V-Myc骨髓細(xì)胞瘤病毒癌基因同源物等蛋白作為主要作用靶點，經(jīng)由磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B通路、高級糖基化終末產(chǎn)物受體通路、腫瘤壞死因子通路等途徑發(fā)揮療效^[20-21]。

聚類分析結(jié)果顯示核心藥物組合可歸納為5類。第1組包含萹蓄、瞿麥、梔子、甘草、滑石、地黃、木通、車前子及澤瀉9味中藥，屬八正散化裁方。基于多項隨機(jī)對照試驗的Meta分析研究證實，八正散聯(lián)合抗生素可顯著提升UTI的臨床療效，有效改善患者的尿頻尿痛及小腹拘急癥狀，降低復(fù)發(fā)頻次^[22]；第2組由白茅根、白花蛇舌草、黃柏、車前草、金錢草及牛膝6味藥物組成，以清熱利濕、通淋瀉火為主；第3組含石韋、海金沙及黃芩強(qiáng)化利尿排石；第4組為金銀花、連翹、蒲公英側(cè)重清熱解毒；第5組為山藥、茯苓、黃芪，共奏補(bǔ)益脾腎，顧護(hù)正氣之效，適用于UTI病程遷延日久損耗正氣或年老體衰、腎氣不足的“勞淋”患者。

中醫(yī)將UTI歸為“淋證”范疇，按臨床表現(xiàn)分為熱淋、石淋、氣淋、血淋、膏淋、勞淋6種證型，本病多表現(xiàn)為腎氣不足、濕熱下注的虛實夾雜狀態(tài)，其治療當(dāng)遵循實則清利、虛則補(bǔ)益的原則^[23]。雖然當(dāng)前抗生素仍是UTI的一線治療手段，但長期應(yīng)用可導(dǎo)致耐藥性增加及二重感染風(fēng)險等問題，中醫(yī)藥對治療UTI有其獨特的優(yōu)勢，可縮短療程，降低復(fù)發(fā)率，調(diào)節(jié)免疫功能^[24-25]。本研究基于國家專利數(shù)據(jù)庫分析防治UTI的專利中藥復(fù)方，總結(jié)用藥規(guī)律，不足之處在于未明確區(qū)分UTI急性發(fā)作期和緩解期的用藥差異，后期研究將結(jié)合UTI的不同階段進(jìn)行深入研究，為UTI的治療提供參考。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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