膿毒癥相關(guān)膈肌功能障礙的病理機(jī)制及防治策略研究進(jìn)展

[摘要] 膿毒癥引發(fā)的膈肌功能障礙是重癥患者的常見(jiàn)并發(fā)癥，可顯著增加患者對(duì)呼吸機(jī)的依賴(lài)性并延長(zhǎng)住院時(shí)間。膿毒癥相關(guān)膈肌功能障礙的發(fā)生與發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜的病理過(guò)程，涉及多方面因素。研究證實(shí)根據(jù)病因采用有針對(duì)性的預(yù)防和治療措施可有效改善患者預(yù)后。本研究對(duì)膿毒癥相關(guān)膈肌功能障礙的病理機(jī)制和防治策略進(jìn)行綜述，旨在為該疾病科學(xué)管理方案的制定提供理論依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 膿毒癥；膈肌功能障礙；預(yù)防；護(hù)理；重癥監(jiān)護(hù)

[中圖分類(lèi)號(hào)] R565" """"[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.21.030

膿毒癥是由感染引發(fā)的機(jī)體異常免疫反應(yīng)，可導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），并進(jìn)一步發(fā)展為膿毒癥休克、嚴(yán)重膿毒癥，甚至引發(fā)多器官功能障礙綜合征；膿毒癥具有發(fā)病率高、死亡率高、治療難度大等特點(diǎn)^[1-2]。嚴(yán)重感染引發(fā)全身性炎癥反應(yīng)將引發(fā)膿毒癥相關(guān)膈肌功能障礙（sepsis-induced diaphragmatic dysfunction，SIDD），增加患者對(duì)呼吸機(jī)的依賴(lài)性，增加肺不張、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，不僅增加患者病情的復(fù)雜性，還將延長(zhǎng)患者的機(jī)械通氣時(shí)間和重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit，ICU）住院時(shí)間^[3]。《拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)：膿毒癥與感染性休克治療國(guó)際指南2021版》強(qiáng)調(diào)應(yīng)關(guān)注膿毒癥患者的遠(yuǎn)期結(jié)局和護(hù)理目標(biāo)，盡早制定護(hù)理計(jì)劃以改善患者身體機(jī)能和生活質(zhì)量^[4]。本研究旨在系統(tǒng)檢索國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，匯總分析SIDD的病理機(jī)制和防治策略，以期為制定該疾病科學(xué)合理的護(hù)理方案提供理論依據(jù)。

1 "膿毒癥與膈肌功能障礙的病理機(jī)制

膈肌是機(jī)體主要的呼吸肌，位于胸腔和腹腔之間，呈穹頂狀；其主要功能是輔助呼吸，并通過(guò)收縮和舒張調(diào)節(jié)胸腔容積，促進(jìn)肺部氣體交換^[5]。研究指出膈肌纖維相較于肢體肌肉具有更高的氧化能力、更大的毛細(xì)血管密度、更大的最大血流量及更強(qiáng)的抗疲勞能力^[6]；然而，膿毒癥引發(fā)的膈肌功能障礙在重癥患者中極常見(jiàn)，發(fā)生率約80%，是導(dǎo)致患者病情加重及死亡的重要原因^[7]。深入了解SIDD發(fā)病機(jī)制對(duì)制定有針對(duì)性的預(yù)防和治療策略至關(guān)重要，有助于改善患者的臨床預(yù)后和生活質(zhì)量。

1.1 "炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激的作用

膿毒癥發(fā)生時(shí)，機(jī)體內(nèi)氧化與抗氧化平衡遭到破壞，進(jìn)而引發(fā)SIRS，免疫系統(tǒng)被激活，釋放大量的腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6等細(xì)胞因子。這些炎癥因子不僅有助于對(duì)抗感染，同時(shí)也損害膈肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)，最終導(dǎo)致呼吸窘迫綜合征^[8]。此外膿毒癥誘導(dǎo)的線粒體分裂/融合失衡也是導(dǎo)致膈肌能量危機(jī)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。研究顯示膈肌線粒體DNA拷貝數(shù)下降與腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）產(chǎn)量降低存在相關(guān)性，且與IL-6水平存在顯著共定位現(xiàn)象^[9]；線粒體自噬流受阻導(dǎo)致受損線粒體累積，進(jìn)一步放大氧化損傷級(jí)聯(lián)反應(yīng)，削弱細(xì)胞內(nèi)部的抗氧化防御系統(tǒng)，不僅可促進(jìn)肌肉蛋白降解增加、減少新蛋白質(zhì)的合成，還將導(dǎo)致肌肉萎縮和功能障礙，加速膿毒癥進(jìn)展^[10]。

1.2 "內(nèi)環(huán)境與電解質(zhì)紊亂的影響

膿毒癥患者常伴有內(nèi)環(huán)境不穩(wěn)定，表現(xiàn)為電解質(zhì)紊亂、酸堿平衡失調(diào)、血糖異常等，這些問(wèn)題可影響肌肉細(xì)胞內(nèi)離子濃度，擾亂正常生理功能，進(jìn)而削弱膈肌的收縮能力。鈣離子作為重要的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子參與肌肉收縮、維持神經(jīng)肌肉興奮性等多種生理活動(dòng)，鈣離子水平異常將致使膈肌肌肉無(wú)力或肌痙攣^[11]。低磷血癥可損害肌細(xì)胞膜功能，并降低細(xì)胞內(nèi)ATP含量，進(jìn)一步影響膈肌收縮力^[12]。酸堿平衡失調(diào)可影響肌肉細(xì)胞內(nèi)的離子濃度和酶活性，干擾膈肌的正常收縮功能。代謝性酸中毒可降低膈肌收縮力，增加呼吸肌疲勞風(fēng)險(xiǎn)^[13]。應(yīng)激性高血糖是膿毒癥患者常見(jiàn)代謝異常之一，長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)作為機(jī)體對(duì)急性疾病的適應(yīng)性反應(yīng)將加速肌肉蛋白分解，長(zhǎng)期代謝紊亂嚴(yán)重影響患者的膈肌功能^[14]。

1.3 "長(zhǎng)時(shí)間機(jī)械通氣

機(jī)械通氣是膿毒癥治療的關(guān)鍵手段，用于提高組織氧氣供給和改善微循環(huán)，但長(zhǎng)時(shí)間的機(jī)械通氣可導(dǎo)致膈肌損傷、萎縮及收縮功能障礙，即機(jī)械通氣相關(guān)膈肌功能障礙（ventilation-induced diaphragmatic dysfunction，VIDD）^[15]。研究顯示機(jī)械通氣患者的膈肌力量?jī)H為正常人群的23%；而在膿毒癥機(jī)械通氣患者中，這一現(xiàn)象更突出，24h內(nèi)膈肌收縮力下降80%^[16-17]。膿毒癥患者VIDD的發(fā)生機(jī)制涉及雙重病理生理過(guò)程：當(dāng)呼吸機(jī)提供的支持無(wú)法滿(mǎn)足患者需要時(shí)，膈肌被迫承擔(dān)過(guò)重的工作負(fù)荷，這種持續(xù)的超負(fù)荷工作將導(dǎo)致膈肌疲勞和損傷加重；而過(guò)度通氣時(shí)，靜止和非活動(dòng)膈肌可在長(zhǎng)時(shí)間機(jī)械通氣后發(fā)生快速的形態(tài)和功能變化，包括蛋白質(zhì)加速降解、肌肉萎縮和收縮力受損，最終導(dǎo)致膈肌出現(xiàn)不同程度的功能性萎縮^[18]。

1.4 "藥物相關(guān)因素

膿毒癥患者為控制病情常需要使用鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛等藥物，這些藥物可干擾神經(jīng)肌肉傳遞過(guò)程，降低肌肉興奮性和收縮性能。研究表明鎮(zhèn)靜藥物參與蛋白質(zhì)合成減少過(guò)程，影響膈肌功能，且咪達(dá)唑侖較丙泊酚將引起更嚴(yán)重的肌纖維萎縮^[19-20]；而長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素也加劇肌肉萎縮，進(jìn)一步惡化膈肌功能^[21]。Breuer等^[22]研究發(fā)現(xiàn)右美托咪定可加重膈肌損傷，考慮與氧化應(yīng)激有關(guān)；但與經(jīng)典麻醉藥物戊巴比妥鈉相比，右美托咪定雖可降低膈肌收縮力、增加膈肌蛋白氧化，但不會(huì)引起機(jī)械通氣大鼠膈肌萎縮。綜上，膿毒癥機(jī)械通氣患者的膈肌功能障礙是一個(gè)多因素共同作用的結(jié)果，涉及炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、電解質(zhì)失衡、長(zhǎng)時(shí)間機(jī)械通氣及藥物影響等諸多方面。

2 "SIDD的防治策略

隨著對(duì)重癥膿毒癥患者膈肌功能障礙研究的不斷深入，臨床越來(lái)越重視SIDD的防治；主要通過(guò)藥物治療、物理治療等改善患者的膈肌功能。

2.1" 藥物治療

2.1.1" 基于炎癥反應(yīng)的治療 "鐘建等^[23]發(fā)現(xiàn)血必凈注射液可降低患者的IL-6、D-二聚體水平，改善膿毒癥患者的膈肌功能，縮短機(jī)械通氣時(shí)間及ICU住院時(shí)間。Laufenberg等^[24]研究表明補(bǔ)充內(nèi)源性合成激素的小分子化合物可降低炎癥反應(yīng)并改善肌肉蛋白平衡，治療膿毒癥引起的膈肌功能障礙。此外有研究指出低劑量茶堿滴注療法也可增強(qiáng)VIDD患者的自主膈肌運(yùn)動(dòng)，但受藥物蓄積因人而異影響，仍需進(jìn)一步研究^[25]。研究發(fā)現(xiàn)鈣致敏劑左旋西門(mén)丹并不能改善危重膿毒癥患者的膈肌收縮效率^[26]。

2.1.2 "線粒體靶向治療 "膿毒癥誘導(dǎo)的線粒體功能障礙是近年來(lái)膈肌損傷的核心機(jī)制。研究者通過(guò)線粒體特異性抗氧化劑、代謝重編程激活劑等策略進(jìn)行干預(yù)。研究顯示線粒體自由基清除劑SS-31、Mito-Tempol可預(yù)防動(dòng)物發(fā)生膿毒癥后的膈肌功能障礙^[27]；而去乙酰化酶激活劑（如白藜蘆醇）或過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferator- activated receptor，PPAR）α激動(dòng)劑苯扎貝特可抑制機(jī)械通氣誘導(dǎo)的大鼠膈肌氧化應(yīng)激和蛋白水解^[28-29]。需要注意的是，PPARα激動(dòng)劑在促進(jìn)脂肪酸氧化的同時(shí)存在橫紋肌溶解風(fēng)險(xiǎn)^[30]。此外有研究者嘗試在膿毒癥大鼠模型中移植線粒體以修復(fù)膈肌損傷，恢復(fù)細(xì)胞能量供應(yīng)和功能，但其長(zhǎng)期效果及安全性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證^[31]。

2.2" 物理治療

現(xiàn)有針對(duì)重癥患者膈肌功能障礙物理治療的研究主要通過(guò)實(shí)施肺和膈肌保護(hù)性通氣、吸氣肌訓(xùn)練、膈肌電刺激治療等方式改善患者膈肌功能。有學(xué)者應(yīng)用ICU機(jī)械通氣患者膈肌康復(fù)運(yùn)動(dòng)方案，并根據(jù)患者的意識(shí)、配合程度實(shí)施膈肌鍛煉，發(fā)現(xiàn)其可有效防止呼吸肌萎縮，改善患者預(yù)后^[32]。

2.2.1" 保護(hù)性通氣策略 "研究表明盡早停用呼吸機(jī)是減少膿毒癥機(jī)械通氣患者膈肌功能障礙發(fā)生的基本策略^[33]；機(jī)械通氣時(shí)間較長(zhǎng)時(shí)應(yīng)注意調(diào)整適當(dāng)?shù)暮粑鼨C(jī)參數(shù)進(jìn)行保護(hù)性肺通氣，減輕膈肌萎縮及呼吸機(jī)引起的肺損傷^[34]。Goligher等^[35]指出在機(jī)械通氣過(guò)程中保持適當(dāng)水平的吸氣肌力并減少患者與呼吸機(jī)的不同步可最大限度減少膈肌纖維萎縮；輔助通氣模式較控制通氣模式保留部分自主呼吸不僅有助于減輕膈肌萎縮，還可通過(guò)促進(jìn)線粒體生物合成和維持代謝穩(wěn)態(tài)增強(qiáng)膈肌功能，有利于降低VIDD的發(fā)生率^[36]。另有學(xué)者指出神經(jīng)調(diào)節(jié)輔助通氣（neurally adjusted ventilatory assist，NAVA）聯(lián)合肺保護(hù)性通氣策略有利于抑制正壓通氣導(dǎo)致的心排血量減少及抑制機(jī)械通氣引起的中樞神經(jīng)炎癥^[37]。

2.2.2 "膈神經(jīng)電刺激 "膈神經(jīng)電刺激是一種通過(guò)功能性電刺激激活膈神經(jīng)的技術(shù)，目的是引起膈肌收縮，改善患者通氣功能。該技術(shù)無(wú)須患者配合，可直接產(chǎn)生不自主的肌肉收縮^[38]。膈神經(jīng)電刺激方法包括經(jīng)靜脈、皮下或直接刺激膈神經(jīng)游離段。研究表明經(jīng)靜脈腓腸神經(jīng)刺激膈肌吸氣運(yùn)動(dòng)可減少達(dá)到目標(biāo)潮氣量所需的壓力支持，并促進(jìn)患者獨(dú)立呼吸能力的早期恢復(fù)^[39]。經(jīng)皮膈肌電刺激還有助于增加機(jī)械通氣患者膈肌增厚率并改善最大吸氣壓^[40]。膈神經(jīng)電刺激的安全性和可行性還需進(jìn)一步研究。

2.2.3 "超聲引導(dǎo)膈肌訓(xùn)練 "近年來(lái)，隨著重癥患者早期康復(fù)的倡導(dǎo)和發(fā)展，呼吸訓(xùn)練、早期活動(dòng)等康復(fù)方式逐漸應(yīng)用于危重患者的管理，改善患者的長(zhǎng)期結(jié)局^[41]。研究證實(shí)膈肌運(yùn)動(dòng)幅度每升高1cm可增加肺通氣量250～300ml^[42]。已有學(xué)者通過(guò)對(duì)患者實(shí)施吸氣肌訓(xùn)練等康復(fù)運(yùn)動(dòng)增加膈肌活動(dòng)度，幫助其提前撤掉呼吸機(jī)，減少并發(fā)癥的發(fā)生^[43]。但膈肌訓(xùn)練與呼吸訓(xùn)練、肢體活動(dòng)等康復(fù)運(yùn)動(dòng)相比易導(dǎo)致患者出現(xiàn)負(fù)荷性損傷^[44]。因此在實(shí)施膈肌康復(fù)運(yùn)動(dòng)的過(guò)程中，應(yīng)注意動(dòng)態(tài)觀察患者膈肌功能變化，對(duì)患者康復(fù)進(jìn)展進(jìn)行評(píng)估，動(dòng)態(tài)調(diào)整康復(fù)運(yùn)動(dòng)方案。膈肌超聲通過(guò)測(cè)量膈肌厚度、膈肌移動(dòng)度及膈肌移動(dòng)分?jǐn)?shù)反映患者膈肌功能，具有安全、無(wú)創(chuàng)、方便等特點(diǎn)，已被廣泛用于重癥患者的康復(fù)指導(dǎo)^[45-46]。姚葉林等^[47]研究表明對(duì)撤機(jī)失敗患兒應(yīng)用M型超聲波技術(shù)觀察膈肌功能，并結(jié)合針對(duì)性康復(fù)訓(xùn)練可有效改善患兒膈肌功能，縮短機(jī)械通氣時(shí)間。膈肌超聲可實(shí)現(xiàn)對(duì)ICU患者床旁實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)觀察，對(duì)指導(dǎo)膿毒癥患者康復(fù)具有重要臨床意義。

2.2.4 "護(hù)理干預(yù)措施 "研究指出識(shí)別早期膈肌功能障礙的癥狀和體征至關(guān)重要。通過(guò)M型超聲波測(cè)量膈肌增厚分?jǐn)?shù)、膈肌位移等指標(biāo)有助于醫(yī)護(hù)人員了解膈肌的功能狀態(tài)，制定有針對(duì)性的治療方案^[48]。此外提供充足營(yíng)養(yǎng)支持是維持肌肉蛋白平衡的關(guān)鍵，特別是確保優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)供應(yīng)及維生素和礦物質(zhì)的適當(dāng)補(bǔ)充，促進(jìn)肌肉修復(fù)再生^[49]。心理支持也不可忽視，長(zhǎng)期住院尤其是依賴(lài)機(jī)械通氣的患者可能出現(xiàn)焦慮、抑郁等負(fù)面情緒。通過(guò)建立良好溝通關(guān)系，傾聽(tīng)患者需求，給予情感支持，并加強(qiáng)對(duì)患者及家屬的健康宣教，提升其對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)與戰(zhàn)勝疾病的信心^[50]。這些綜合性的護(hù)理干預(yù)措施不僅有助于提升患者的膈肌功能，還對(duì)改善患者的生活質(zhì)量和預(yù)后具有重要作用。

3 "小結(jié)與展望

SIDD是炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、代謝紊亂、機(jī)械通氣損傷及藥物因素協(xié)同作用的結(jié)果，其防治需整合多模態(tài)策略，包括藥物干預(yù)（如靶向線粒體的SS-31、調(diào)控炎癥的IL-6單抗）、物理支持（NAVA模式、膈神經(jīng)電刺激）及綜合護(hù)理（動(dòng)態(tài)超聲監(jiān)測(cè)、精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)支持）。盡管現(xiàn)有研究已明確SIDD的關(guān)鍵機(jī)制并探索干預(yù)手段，但臨床轉(zhuǎn)化仍面臨挑戰(zhàn)，如缺乏個(gè)體化治療閾值、抗氧化療法的雙刃效應(yīng)及長(zhǎng)期療效證據(jù)不足。未來(lái)研究應(yīng)致力于解決上述問(wèn)題，以期為膿毒癥相關(guān)膈肌功能障礙的預(yù)防和治療提供更加科學(xué)、有效的策略。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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• 2025–02–11）

（修回日期：2025–07–08）