SLFN11在響應(yīng)復(fù)制應(yīng)激中的研究進(jìn)展

[摘要] 施拉芬家族成員11（Schlafen 11，SLFN11）作為癌癥治療的關(guān)鍵分子，在參與DNA損傷應(yīng)答、化學(xué)增敏、預(yù)測(cè)抗癌治療反應(yīng)等方面展現(xiàn)出強(qiáng)大的活力。研究表明SLFN11作為單鏈DNA天然免疫的模式識(shí)別受體，在核仁應(yīng)激中通過腫瘤蛋白53（tumor protein 53，p53）非依賴性的途徑直接誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并參與調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境等新的生物學(xué)功能也逐漸被發(fā)現(xiàn)。隨著SLFN11多維度調(diào)控機(jī)制的進(jìn)一步解析和臨床轉(zhuǎn)化研究的推進(jìn)，SLFN11有望引領(lǐng)下一代精準(zhǔn)抗癌策略的發(fā)展，為耐藥性或難治性腫瘤患者提供新希望。本文就SLFN11的結(jié)構(gòu)、在復(fù)制應(yīng)激和腫瘤免疫微環(huán)境中的作用及基因表達(dá)調(diào)控等作一綜述，為藥物靶點(diǎn)和臨床治療策略的選擇提供新方向。

[關(guān)鍵詞] 施拉芬家族成員11；復(fù)制應(yīng)激；核仁應(yīng)激；表達(dá)調(diào)控；免疫微環(huán)境

[中圖分類號(hào)] R730" """"[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.21.027

惡性腫瘤的基礎(chǔ)治療包括DNA損傷化療（如鉑類、烷化劑、抗代謝藥、拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ/Ⅱ抑制劑）和放射治療。雖然這些藥物的作用機(jī)制不盡相同，但均可激活S期的復(fù)制檢查點(diǎn)，通過單鏈DNA片段誘導(dǎo)復(fù)制叉減慢和停滯，從而在S期內(nèi)損傷DNA，引起復(fù)制應(yīng)激。為應(yīng)對(duì)該致命復(fù)制應(yīng)激，細(xì)胞進(jìn)化出DNA損傷應(yīng)答（DNA-damage response，DDR）檢測(cè)DNA損傷信號(hào)，并促進(jìn)其修復(fù)，降低各種DNA損傷劑（DNA damaging agents，DDAs）對(duì)惡性腫瘤的殺傷作用。施拉芬家族成員11（Schlafen 11，SLFN11）是一種DNA/RNA解旋酶，是增強(qiáng)DDAs抗癌治療反應(yīng)的一般靶點(diǎn)^[1]。SLFN11被首次發(fā)現(xiàn)可在復(fù)制應(yīng)激中介導(dǎo)p53非依賴的細(xì)胞凋亡；闡明SLFN11在復(fù)制應(yīng)激中的作用機(jī)制，對(duì)新興抗腫瘤靶點(diǎn)的發(fā)掘和臨床靶向藥物的研發(fā)具有重要意義。本文從SLFN11的結(jié)構(gòu)、在復(fù)制應(yīng)激和腫瘤免疫微環(huán)境中的作用及基因表達(dá)調(diào)控等方面展開綜述。

1 "SLFN11的結(jié)構(gòu)與功能

SLFN11位于人類17號(hào)染色體，編碼的蛋白質(zhì)組裝成二聚體定位于細(xì)胞核中。其結(jié)構(gòu)包括N端核心結(jié)構(gòu)域、M連接結(jié)構(gòu)域和C端解旋酶結(jié)構(gòu)域，見圖1。SLFN11的N端結(jié)構(gòu)域具有核糖核酸酶（ribonuclease，RNase）活性，可高選擇性切割細(xì)胞Ⅱ型轉(zhuǎn)運(yùn)RNA（transfer RNA，tRNA），如參與合成共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥和Rad3相關(guān)激酶（ataxia telangiectasia and Rad3-related kinase，ATR）及共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥突變蛋白等DNA修復(fù)反應(yīng)蛋白的tRNA^[2]。該翻譯抑制主要通過密碼子使用特異性方式產(chǎn)生，SLFN11優(yōu)先識(shí)別和降解稀有密碼子對(duì)應(yīng)的tRNA，抑制基因表達(dá)^[3]。SLFN11的酶功能可能依賴磷酸化和去磷酸化調(diào)節(jié)。DDAs處理細(xì)胞可誘導(dǎo)SLFN11磷酸化的減少，表明去磷酸化可能與SLFN11增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)DDAs的敏感度有關(guān)^[4]。SLFN11的C端是RNA/DNA解旋酶結(jié)構(gòu)域，含有保守的Walker A/B基序及核定位信號(hào)。SLFN11可通過其解旋酶結(jié)構(gòu)域與單鏈DNA結(jié)合。Walker B基序具有腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）酶活性，其ATP酶活性對(duì)介導(dǎo)DDAs誘導(dǎo)的細(xì)胞殺傷和復(fù)制阻斷是必需的。但SLFN11的C端ATP酶結(jié)構(gòu)域被鎖定在非活性狀態(tài)，無(wú)法結(jié)合和水解ATP。因此，需特定的底物、額外的伴侶蛋白或修飾信號(hào)激活A(yù)TP酶活性^[5]。SLFN11 M結(jié)構(gòu)域是一個(gè)含有高度保守的SWAVDL基序的接頭結(jié)構(gòu)域，可能影響與核糖體的相互作用^[6]。其中，C端的Walker B基序（E669）、DNA結(jié)合位點(diǎn)K652、影響DNA結(jié)合的去磷酸化位點(diǎn)（S753）和N端的RNase位點(diǎn)（E209/E214）是其功能的核心點(diǎn)位^[7]。

2 "SLFN11在復(fù)制應(yīng)激中的作用機(jī)制

復(fù)制過程中，DNA經(jīng)常受外源性和內(nèi)源性損傷的威脅，導(dǎo)致復(fù)制叉進(jìn)程改變、保真度降低和不可逆的DNA雙鏈斷裂，該現(xiàn)象稱為廣義上的復(fù)制應(yīng)激^[8]。近年來(lái)，由于SLFN11在復(fù)制應(yīng)激中的關(guān)鍵作用，在癌癥中被廣泛研究。研究已證實(shí)SLFN11與ATR通路平行，作為響應(yīng)復(fù)制應(yīng)激的負(fù)性復(fù)制檢查點(diǎn)^[9]。另有研究證實(shí)SLFN11在復(fù)制應(yīng)激中可誘導(dǎo)p53非依賴的細(xì)胞凋亡。系統(tǒng)闡述SLFN11在復(fù)制應(yīng)激中的作用對(duì)新興靶點(diǎn)的選擇和藥物研發(fā)具有重要意義。

2.1 "抑制DNA損傷修復(fù)

復(fù)制蛋白A（replication protein A，RPA）是復(fù)制應(yīng)激中招募的關(guān)鍵修復(fù)蛋白，可與單鏈DNA（single-stranded DNA，ssDNA）緊密結(jié)合形成RPA-ssDNA復(fù)合物，啟動(dòng)同源重組修復(fù)。SLFN11通過其C端結(jié)構(gòu)域與RPA1相互作用，并以RPA1依賴性方式被招募至DNA損傷位點(diǎn)，破壞RPA-ssDNA復(fù)合物的穩(wěn)定性，抑制免疫檢查點(diǎn)的維持和同源重組修復(fù)^[10]。ATR是一種絲/蘇氨酸激酶，可感知DNA復(fù)制過程中的異常，如ssDNA的產(chǎn)生，進(jìn)而激活其下游的細(xì)胞周期檢查點(diǎn)激酶1（checkpoint kinase 1，CHK1）等蛋白，啟動(dòng)S期檢查點(diǎn)，修復(fù)DNA損傷并維持基因組穩(wěn)定^[11]。SLFN11依賴其N端結(jié)構(gòu)域的RNase活性選擇性切割和降解細(xì)胞Ⅱ型tRNA，對(duì)UUA密碼子使用頻率高的ATR蛋白具有極高的翻譯抑制敏感度^[12]。Onji等^[13]研究表明SLFN11在復(fù)制應(yīng)激中可增加ssDNA間隙；ssDNA間隙的積累耗竭RPA池，造成基因組的不穩(wěn)定^[14]。

2.2 "誘導(dǎo)復(fù)制阻滯，破壞復(fù)制塊穩(wěn)定性

一項(xiàng)關(guān)于范科尼貧血的研究證實(shí)，SLFN11可阻礙復(fù)制叉保護(hù)因子RAD51在停滯的復(fù)制叉處結(jié)合，破壞新生DNA束的穩(wěn)定性，導(dǎo)致雙鏈斷裂修復(fù)核酸酶MRE11和DNA復(fù)制解旋酶/核酸酶2降解停滯的復(fù)制叉^[15]。不僅如此，SLFN11一方面可通過RPA1與復(fù)制解旋酶微染色體維持復(fù)合物成分3及處于復(fù)制應(yīng)激中的染色質(zhì)結(jié)合，誘導(dǎo)染色質(zhì)跨復(fù)制位點(diǎn)的開放并引起不可逆的復(fù)制阻滯^[16]。另一方面，其C端結(jié)構(gòu)域可與CUL4泛素連接酶復(fù)合物的銜接分子損傷特異性DNA結(jié)合蛋白1結(jié)合，引起染色質(zhì)許可和DNA復(fù)制因子1的降解，阻斷復(fù)制起始的晚期階段^[17]。此外，Murai等^[18]研究發(fā)現(xiàn)在復(fù)制應(yīng)激過程中，SLFN11可增加全基因組染色質(zhì)的可及性并激活即刻早期基因，這些基因包括JUN、FOS、EGR1、NFKB2、ATF3及細(xì)胞周期停滯基因CDKN1A和GADD45。即刻早期基因的激活可能引發(fā)復(fù)制阻滯毒性。

2.3 "核糖體功能抑制和凋亡誘導(dǎo)

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為復(fù)制應(yīng)激發(fā)生時(shí)主要通過激活腫瘤抑制蛋白p53誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。但荷蘭癌癥研究所的研究發(fā)現(xiàn)SLFN11可通過一種p53非依賴性的途徑響應(yīng)復(fù)制應(yīng)激并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在復(fù)制應(yīng)激條件下，SLFN11依賴其N端的RNase活性選擇性降解編碼稀有亮氨酸的tRNA，導(dǎo)致核糖體在UUA密碼子處翻譯停滯。停滯的核糖體可觸發(fā)核糖體毒性應(yīng)激信號(hào)，激活一般控制非抑制性激酶2（general control nonderepressible 2，GCN2）。GCN2進(jìn)一步磷酸化真核生物翻譯起始因子2α，引發(fā)全局翻譯關(guān)閉。與此同時(shí)，這種應(yīng)激信號(hào)還通過激活ZAKα蛋白激酶-絲裂原活化蛋白激酶4/7-c-Jun氨基末端激酶通路，最終誘導(dǎo)線粒體凋亡^[19]。

核糖體的生物合成過程（ribosome biogenesis，RiBi）主要在核仁內(nèi)完成。核糖體數(shù)目的增加、異常的核糖體生物合成狀態(tài)及核仁的大小、數(shù)量和形態(tài)的改變是癌細(xì)胞的特征。當(dāng)rRNA的合成和加工受抑制時(shí)，核糖體的生物合成過程受到損害，導(dǎo)致細(xì)胞衰老、細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡，觸發(fā)“核仁應(yīng)激”^[20]。在復(fù)制應(yīng)激的條件下，SLFN11通過抑制新生rRNA合成和損害RiBi抑制整體翻譯，耗盡短半衰期抗凋亡蛋白，尤其是髓樣細(xì)胞白血病-1（myeloid cell leukemia-1，MCL-1）蛋白。MCL-1是B淋巴細(xì)胞瘤-2家族的一種抗凋亡蛋白。MCL-1以水平依賴方式抑制凋亡，其表達(dá)水平的降低進(jìn)一步激活p53非依賴性細(xì)胞凋亡^[7]。

3" SLFN11的表達(dá)調(diào)控

多種DDAs的治療敏感度與SLFN11的高表達(dá)呈正相關(guān)，故SLFN11可作為預(yù)測(cè)抗癌治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物。但約50%的腫瘤細(xì)胞系不表達(dá)SLFN11^[21]。研究表明SLFN11的表達(dá)主要受表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控，因此靶向表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄或許可逆轉(zhuǎn)SLFN11缺陷型腫瘤患者中SLFN11的表達(dá)。值得注意的是，聯(lián)合治療策略和基因治療也有望破除SLFN11陰性患者的治療困境。

3.1" 表觀遺傳調(diào)控

許多表觀遺傳調(diào)控方式被證實(shí)可抑制SLFN11表達(dá)，如啟動(dòng)子甲基化、組蛋白脫乙?；投嗔蜃瓒魪?fù)合物依賴的組蛋白甲基化等。啟動(dòng)子的高甲基化約占不表達(dá)SLFN11細(xì)胞系的1/2，是SLFN11最常見的一種表觀遺傳改變。一項(xiàng)關(guān)于小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）的全基因組DNA甲基化分析表明，SLFN11啟動(dòng)子甲基化的增加與SLFN11的表達(dá)和SCLC細(xì)胞系對(duì)DDAs的耐藥性呈顯著負(fù)相關(guān)^[22]。研究證實(shí)組蛋白去乙?；种苿┒魈嫠舅稍黾禹樸K和SN-38（伊利替康的活性藥物形式）耐藥的髓母細(xì)胞瘤細(xì)胞系中SLFN11的表達(dá)^[23]。組蛋白賴氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶（histone-lysine N-methyltransferase enzyme，EZH2）可沉默SCLC中SLFN11的表達(dá)，體外抑制EZH2可恢復(fù)SLFN11表達(dá)并防止化療耐藥的出現(xiàn)^[24]。

3.2" 調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄

通過查詢癌癥基因組圖譜（the cancer genome atlas，TCGA）數(shù)據(jù)庫(kù)獲知，與已報(bào)道的尤因肉瘤一樣，白血病細(xì)胞也是SLFN11 mRNA最高表達(dá)之一^[25]。研究顯示在白血病細(xì)胞中，JAK受體激酶（TYK2、JAK1和JAK2）的功能獲得性突變可激活ETS轉(zhuǎn)錄因子。ETS可結(jié)合SLFN11轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)附近的結(jié)合域，并作為SLFN11的轉(zhuǎn)錄因子造成SLFN11的過表達(dá)。同時(shí)，SLFN11的表達(dá)可在mRNA和蛋白質(zhì)水平上被JAK抑制劑（賽度替尼、魯索利替尼和托法替尼）抑制^[26]。

3.3" 聯(lián)合治療策略和基因編輯技術(shù)

為逆轉(zhuǎn)SLFN11陰性的癌細(xì)胞對(duì)DDAs的耐藥性，基于合成致死原理的聯(lián)合治療策略已成為克服因腫瘤內(nèi)異質(zhì)性而產(chǎn)生耐藥的一種重要途徑^[27]。其中，ATR/CHK1抑制劑選擇性靶向SLFN11陰性癌細(xì)胞的方法已被揭示是一種潛在的合成致死策略^[28]。因?yàn)镾LFN11陰性的癌細(xì)胞主要通過ATR/CHK1途徑適應(yīng)復(fù)制應(yīng)激引起的變化。目前，多種ATR抑制劑已處于研發(fā)階段，包括Berzosertib（M6620）、Ceralasertib（AZD6738）、BAY1895344等^[29]。此外，最近一項(xiàng)基因組學(xué)研究的功能性分析指出，小鼠Slfn8和Slfn9與人類SLFN11具有相似的功能，可能是SLFN11的直系同源物。當(dāng)人類細(xì)胞缺失SLFN11時(shí)，小鼠Slfn8和Slfn9可部分代替SLFN11的功能^[30]。因此，通過基因編輯技術(shù)，將SLFN11同源的Slfn8和Slfn9精準(zhǔn)投送至SLFN11缺陷的腫瘤細(xì)胞可能是一種有應(yīng)用前景的治療方式。

4 "SLFN11在腫瘤免疫微環(huán)境中的作用

SLFN11是一種多功能蛋白，可影響腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的功能和信號(hào)通路。Zhou等^[31]在原發(fā)性肝癌的研究中發(fā)現(xiàn)SLFN11與核糖體蛋白S4X物理結(jié)合并阻斷哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路，抑制肝癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移；其后續(xù)研究表明對(duì)免疫抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）有反應(yīng)的腫瘤細(xì)胞中SLFN11的表達(dá)顯著上調(diào)，ICIs對(duì)血清SLFN11含量高的患者更有效。SLFN11缺陷的腫瘤細(xì)胞可顯著上調(diào)趨化因子C-C基序配體2（C-C motif chemokine ligand 2，CCL-2）的表達(dá)，并激活CCL-2/C-C基序趨化因子受體2信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞向免疫抑制性的M2型轉(zhuǎn)化，削弱ICIs的療效^[32]。一項(xiàng)免疫學(xué)研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)的ssDNA可作為病原相關(guān)分子模式激活天然免疫反應(yīng)，進(jìn)一步研究證實(shí)SLFN11是其模式識(shí)別受體^[33]。該研究彌補(bǔ)單鏈DNA模式識(shí)別受體的空白，并提示SLFN11是先天免疫反應(yīng)和相關(guān)抗腫瘤治療的重要靶點(diǎn)。

5 "小結(jié)與展望

很多癌癥具有起病隱匿、發(fā)展速度快的特點(diǎn)，被確診時(shí)已失去根治性手術(shù)切除的機(jī)會(huì)。化療、免疫治療和分子靶向治療等抗腫瘤綜合治療手段在中晚期惡性腫瘤患者的治療中具有重要的地位，可顯著延長(zhǎng)患者的生存期，改善愈后。其中靶向藥物因其打擊腫瘤的精準(zhǔn)性、高效性和聯(lián)合治療優(yōu)勢(shì)，已成為臨床抗腫瘤綜合治療的優(yōu)先選擇。SLFN11作為近年來(lái)癌癥研究的熱門分子，已證實(shí)其對(duì)抗病毒感染、響應(yīng)復(fù)制應(yīng)激和調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境等的突出作用，但關(guān)于SLFN11的研究仍存在大量空白。目前缺少大規(guī)模、多中心的前瞻性臨床試驗(yàn)明確對(duì)SLFN11作為獨(dú)立生物標(biāo)志物進(jìn)行驗(yàn)證。雖然有學(xué)者提出采用無(wú)創(chuàng)液體活檢的方式作為監(jiān)測(cè)SLFN11水平的工具，但如何縱向連續(xù)監(jiān)測(cè)SLFN11的表達(dá)仍是目前存在的困境^[34]。此外，靶向SLFN11設(shè)計(jì)的藥物仍處于研究的早期階段，尚未有獲批上市的藥物；且SLFN11在腫瘤微環(huán)境中表達(dá)的意義也尚不明確，研究報(bào)道亦較少。針對(duì)SLFN11缺陷型的腫瘤患者，靶向表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄的小分子激動(dòng)劑有望作為克服化療耐藥的理想選擇。新型的聯(lián)合治療策略和同源基因替代治療有望為SLFN11陰性的腫瘤患者提供治療上的突破口。綜上，SLFN11的相關(guān)研究仍需系統(tǒng)性闡明并加以驗(yàn)證才能更好地服務(wù)于臨床。筆者認(rèn)為根據(jù)SLFN11的功能特點(diǎn)，研發(fā)新穎的靶向藥物和臨床治療策略有望為癌癥患者，尤其是p53基因缺陷型癌癥患者提供新的治療途徑。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2025–03–16）

（修回日期：2025–07–04）