小分子TKI治療HER2+乳腺癌腦轉(zhuǎn)移研究進展

[摘要] 人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）+乳腺癌腦轉(zhuǎn)移（breast cancer brain metastasis，BCBM）發(fā)生率高達31%，是晚期乳腺癌患者預(yù)后惡化的重要因素，其治療因血–腦脊液屏障限制及顱內(nèi)微環(huán)境異質(zhì)性面臨嚴峻挑戰(zhàn)。本文綜述小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）在BCBM治療中的最新進展，包括TKI與化學(xué)治療、放射治療的聯(lián)合治療。本文還進一步探討放療時機和TKI與其他抗體藥物偶聯(lián)物、免疫檢查點抑制劑、抗血管生成藥物等聯(lián)合治療的臨床轉(zhuǎn)化潛力，為個體化治療提供多維策略。

[關(guān)鍵詞] 乳腺癌；HER2+；腦轉(zhuǎn)移；酪氨酸激酶抑制劑

[中圖分類號] R737.9" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.21.024

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，盡管治療技術(shù)進步可顯著改善患者的預(yù)后，但腦轉(zhuǎn)移仍是影響晚期乳腺癌患者預(yù)后的重要原因。乳腺癌細胞通過高度異質(zhì)性、侵襲性三維結(jié)構(gòu)適應(yīng)顱內(nèi)乏氧、免疫微環(huán)境，通過上調(diào)程序性死亡配體（programmed death-ligand 1，PD-L1）等抑制免疫反應(yīng)，上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶參與細胞外基質(zhì)的降解通過血–腦脊液屏障。細胞外因子/β-連環(huán)蛋白、Notch、磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）/雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）等關(guān)鍵信號通路在腦轉(zhuǎn)移的啟動和發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用^[1]。乳腺癌腦轉(zhuǎn)移（breast cancer brain metastasis，BCBM）的發(fā)生風(fēng)險與分子亞型有關(guān)，人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）+亞型和三陰性乳腺癌具有較高的腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險^[2]。據(jù)統(tǒng)計，HER2+乳腺癌患者的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率約31%^[3]。目前，腦轉(zhuǎn)移治療后總生存期（overall survival，OS）不長，HER2+乳腺癌的OS為13.1～16.5個月^[2]。全腦放療（whole-brain radiotherapy，WBRT）和立體定向放射治療（stereotactic radiotherapy，SRS）有認知功能下降等不良反應(yīng)，這促使研究者探索更有效且不良反應(yīng)較低的替代治療^[4]。

血–腦脊液屏障使許多治療藥物如曲妥珠單抗等難以有效到達顱內(nèi)病灶，使BCBM的治療更復(fù)雜。酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）因其可穿透血–腦脊液屏障，對腦轉(zhuǎn)移病灶表現(xiàn)出良好的控制效果，成為BCBM治療研究領(lǐng)域的重要方向。HER2+乳腺癌可從抗HER2靶向藥物如圖卡替尼、奈拉替尼和吡咯替尼中獲益，這些藥物顯示出穿透血–腦脊液屏障并有效控制腦轉(zhuǎn)移的潛力?；熕幬锿ㄟ^干擾DNA合成等機制發(fā)揮抗腫瘤作用，研究發(fā)現(xiàn)HER2+ BCBM患者化療組較不化療組具有更好的生存獲益^[5]。基于臨床療效數(shù)據(jù)，化療藥物常與抗HER2藥聯(lián)合治療BCBM。腦部放療通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞凋亡和改變微環(huán)境破壞血–腦脊液屏障，這可能增加藥物中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）的滲透效率，提高顱內(nèi)反應(yīng)率。TKI可調(diào)節(jié)腦部放療敏感度，兩者聯(lián)用具有潛在治療前景^[6]；且TKI與其他抗體藥物偶聯(lián)物（antibody drug conjugate，ADC）、免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）、抗血管生成藥物等的聯(lián)合治療正在研究中。本文總結(jié)小分子TKI在HER2+BCBM治療中的應(yīng)用，探討其療效及潛在的聯(lián)合治療策略。此外，本文增加TKI與非化療藥物聯(lián)合作用的療效。TKI聯(lián)合靶向血管生成、免疫療法和抑制關(guān)鍵信號通路的治療策略為治療BCBM提供新思路。

小分子TKI憑借其較小的分子量和高脂溶性特點，可有效通過血–腦脊液屏障，治療腦部病灶。TKI通過與腺苷三磷酸競爭性結(jié)合胸腺激酶位點，抑制其磷酸化，阻斷下游信號通路傳導(dǎo)，最終達到抑制腫瘤細胞增殖的目的。研究表明TKI的關(guān)鍵靶點包括表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）HER1、HER2、HER4等，激活PI3K/ Akt/mTOR、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）、磷脂酶Cγ（phospholipase Cγ，PLCγ）、細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2（extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2）和Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子（Janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT）等通路^[7-8]。不同TKI藥物在靶點選擇和結(jié)合模式上顯現(xiàn)出異質(zhì)性。拉帕替尼作為可逆性靶點抑制劑，可同時結(jié)合EGFR、HER2及HER4受體，并通過抑制ERK-1/2和Akt信號軸發(fā)揮抗腫瘤作用。奈拉替尼作為不可逆泛HER抑制劑，靶向EGFR、HER2和HER4。圖卡替尼是一種可口服的可逆小分子TKI，靶向HER2，對EGFR的抑制作用較弱^[8]。吡咯替尼作為一種不可逆的泛HER TKI，靶向EGFR、HER2、HER4從而阻斷MAPK和PI3K/Akt信號通路^[9]。

1" 小分子TKI在HER2+腦轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用

1.1" 拉帕替尼

拉帕替尼2007年被美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準與卡培他濱聯(lián)合用于治療接受蒽環(huán)類、紫杉類藥物和曲妥珠單抗標準治療后疾病進展的晚期HER2+乳腺癌患者。后來被批準擴大到治療絕經(jīng)后晚期、激素受體陽性和HER2+的乳腺癌患者^[7]。CEREBEL試驗比較拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱與曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱方案預(yù)防HER2+腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)兩者之間無顯著差異（3% vs. 5%，P=0.360），因此推測拉帕替尼不太可能在活動性或穩(wěn)定性腦轉(zhuǎn)移患者中發(fā)揮優(yōu)勢^[10]。一項針對HER2+ BCBM患者的真實世界研究表明，ADC藥物恩美曲妥珠單抗（trastuzumab emtansine，T-DM1）較拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱方案顯著延長患者OS（17.7個月vs.9.6個月）^[11]。

1.2" 奈拉替尼

NEfERT-T和NALA研究為奈拉替尼獲批乳腺癌治療提供依據(jù)。NEfERT-T試驗比較奈拉替尼聯(lián)合紫杉醇與曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇治療既往未經(jīng)治療的HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）患者，雖然中位無進展生存期（median progression-free survival，mPFS）都是12.9個月、客觀緩解率（objective response rate，ORR）、臨床獲益率相似。但奈拉替尼聯(lián)合組的CNS復(fù)發(fā)率降低（8.3% vs. 17.3%）。表明雖然奈拉替尼在mPFS未表現(xiàn)出優(yōu)勢，但在延長CNS轉(zhuǎn)移時間和降低CNS復(fù)發(fā)方面具有潛力^[12]。該研究局限于僅納入MBC患者，未進一步探索奈拉替尼在HER2+BCBM中的潛在療效。Ⅱ期TBCRC 022試驗探索奈拉替尼聯(lián)合卡培他濱治療HER2+BCBM患者，未接受拉帕替尼治療組的CNS-ORR顯著高于既往治療組（49% vs. 33%），mPFS延長（5.5個月 vs. 3.1個月），但中位OS差異不明顯（13.3個月vs. 15.1個月）^[13]。受限于樣本量，值得擴大隊列進一步探索療效。

Ⅲ期NALA試驗比較奈拉替尼聯(lián)合卡培他濱對比拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療經(jīng)過≥2種抗HER2治療BCBM患者療效，顯示奈拉替尼組CNS-PFS（12.4個月vs. 8.3個月）和PFS（7.8個月vs. 5.5個月）顯著延長^[14]。但未顯示總生存期、顱內(nèi)總緩解及生活質(zhì)量指標的顯著獲益。盡管NALA研究提示奈拉替尼對腦轉(zhuǎn)移灶的控制優(yōu)勢，與真實世界研究中T-DM1展現(xiàn)的生存獲益（中位OS 17.7個月vs. 9.6個月）形成療效參照，但仍缺乏奈拉替尼與T-DM1在BCBM患者中頭對頭的療效研究^[11]。Ⅱ期TBCRC-022臨床試驗（隊列4）顯示，奈拉替尼聯(lián)合T-DM1治療HER2+BCBM患者中，未接受過顱內(nèi)局部治療的患者ORR為33.3%，mOS達30.2個月；既往接受過非T-DM1系統(tǒng)治療的患者ORR為35.4%，mOS 23.3個月；而T-DM1經(jīng)治患者的ORR降至28.6%，mOS 20.9個月^[15]。盡管該聯(lián)合方案為腦轉(zhuǎn)移進展患者提供新型治療選擇，但因小樣本量限制，需擴大樣本驗證。

1.3" 圖卡替尼

基于HER2 CLIMB研究，2020年FDA批準圖卡替尼治療HER2+晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。HER2 CLIMB研究證實，圖卡替尼聯(lián)合曲妥珠單抗及卡培他濱三藥方案顯著改善HER2+晚期乳腺癌患者的生存預(yù)后。圖卡替尼聯(lián)合組較安慰劑聯(lián)合組PFS（7.8個月vs. 5.6個月）及OS（21.9個月vs. 17.4個月）顯著延長^[16]。腦轉(zhuǎn)移亞組研究顯示該方案對CNS病灶控制具有突破性療效。在活動性BCBM患者中，圖卡替尼聯(lián)合組死亡風(fēng)險降低47.6%，mOS延長9.1個月；穩(wěn)定性BCBM患者死亡風(fēng)險降低30.5%。圖卡替尼聯(lián)合組將CNS-PFS延長5.7個月，并將新發(fā)腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險降低45.1%^[17]。一項研究評估圖卡替尼聯(lián)合曲妥珠單抗及卡培他濱聯(lián)合方案在經(jīng)德曲妥珠單抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）治療失敗的HER2+BCBM患者中的療效?；顒有訠CBM患者亞組（n=16）的疾病控制率為62.5%、mPFS為4.7個月、中位下次治療時間為5.6個月^[18]。提示圖卡替尼聯(lián)合方案在T-DXd耐藥人群中未顯示出顯著生存獲益，需優(yōu)化治療策略。當(dāng)前針對T-DXd治療圖卡替尼耐藥后BCBM患者的療效證據(jù)尚不充分，只有5例小樣本研究顯示治療有效^[19]。一項回顧性隊列研究圖卡替尼+曲妥珠單抗+卡培他濱方案聯(lián)合SRS治療活動性BCBM患者，中位隨訪20.8個月后發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療后mOS達21.2個月及CNS-PFS達11.3個月。24個月時大腦局部控制率為81%，遠處控制率為26%^[20]。表明圖卡替尼與SRS的協(xié)同作用對局部控制具有潛在優(yōu)勢，但需通過前瞻性試驗驗證生存獲益及安全性。

1.4" 吡咯替尼

基于PERMEATE試驗的積極結(jié)果，2018年吡咯替尼在中國獲批與卡培他濱聯(lián)合治療蒽環(huán)類或紫杉類化療后HER2+晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，成為首個顯示明確腦轉(zhuǎn)移CNS活性的國產(chǎn)TKI類藥物^[7]。PERMEATE試驗針對中國HER2+BCBM患者開展分層分析，評估吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療不同放療背景下的療效差異，未接受腦部放療治療組的CNS-ORR達74.6%，顯著高于放療后進展組的42.1%^[21]；中位隨訪30.9個月后，未放療組表現(xiàn)出更優(yōu)生存獲益：mOS為35.9個月vs.30.6個月，mPFS為10.9個月vs.5.7個月^[22]。另一項研究也與PERMEATE試驗結(jié)果高度一致^[23]；提示血–腦脊液屏障完整性可能影響吡咯替尼CNS滲透效率。一項真實世界研究發(fā)現(xiàn)吡咯替尼聯(lián)合放療具有更長的OS獲益（34.17個月vs. 20.70個月）^[24]；提示放療可能通過破壞血–腦脊液屏障增強藥物滲透。一項40例的BCBM前瞻性研究隨訪吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱加放療的療效，隨訪17.3個月后，1年mPFS為17.6個月、CNS-ORR為85%，mCNS-PFS為18.0個月，顯著優(yōu)于PERMEATE試驗未放療組^[25]。因此筆者推測在特定時間窗內(nèi)，放療可改變血–腦脊液屏障通透性，聯(lián)用時提高吡咯替尼CNS滲透效率，超過時間窗后可阻礙吡咯替尼CNS滲透效率。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)WBRT序貫對比同時聯(lián)用吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療活動性HER2+BCBM患者的療效更佳且不良反應(yīng)更少，序貫組的PFS（7.2個月vs. 6.2個月）、OS（19.0個月vs.14.0個月）和ORR（80.4% vs. 58.6%）明顯優(yōu)于聯(lián)合組^[26]。序貫療法在治療HER2+活動性BCBM中展現(xiàn)出顯著臨床優(yōu)勢。研究表明吡咯替尼對既往拉帕替尼治療有效后耐藥的HER2+BCBM患者表現(xiàn)出更優(yōu)的PFS（10.6個月vs.6.0個月）^[27]。

2" TKI聯(lián)合策略在HER2+BCBM中的應(yīng)用

2.1" ADC聯(lián)合TKI

盡管TBCRC-022試驗（隊列4）證實奈拉替尼聯(lián)合T-DM1在BCBM患者中的安全性，但當(dāng)前缺乏圖卡替尼聯(lián)合T-DM1在HER2+BCBM人群的研究。臨床前研究發(fā)現(xiàn)圖卡替尼通過增加腫瘤細胞表面HER2水平，增強T-DM1的細胞內(nèi)遞送，改善抗腫瘤活性，兩者聯(lián)用可累加抑制HER2磷酸化水平，表現(xiàn)出強大的協(xié)同作用^[28]。一項Ⅰb期研究表明圖卡替尼聯(lián)合T-DM1具有初步的抗腫瘤活性和可接受的毒性^[29]。提示新一代ADC藥物聯(lián)合TKI可能成為更優(yōu)選擇。圖卡替尼聯(lián)合T-DXd（NCT03975647）治療MBC的組合還在探索中^[30]。

2.2" PI3K/Akt/mTOR通路抑制劑聯(lián)合TKI

PI3K/Akt/mTOR信號通路的異?；罨荋ER2靶向治療耐藥的重要機制。臨床前研究證實，TKI聯(lián)合PI3K抑制劑（如布帕尼西、阿培利司）可通過上下游雙重阻斷產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。一項ⅠB期臨床研究發(fā)現(xiàn)布帕尼西聯(lián)合拉帕替尼治療既往曲妥珠單抗耐藥的HER2晚期乳腺癌耐受性良好，疾病控制率為79%，在大量包括腦轉(zhuǎn)移的預(yù)處理人群中觀察到初步抗腫瘤活性^[31]。

2.3" ICIs聯(lián)合TKI

基于KEYNOTE-355試驗^[32]，ICIs如PD-1/PD- L1抗體獲準治療三陰性乳腺癌。ICIs的效應(yīng)細胞可通過大腦，并在顱外轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移中具有相似活性反應(yīng)^[33]。實驗發(fā)現(xiàn)HER2+乳腺癌組織的突變負荷更高、腫瘤浸潤淋巴細胞數(shù)量更多和PD-L1陽性率更高。因此PD-1/PD-L1抗體聯(lián)合抗HER2治療具有研究前景^[34]。一項單臂Ⅰb期試驗表明T-DM1聯(lián)合帕博利珠單抗治療HER2+MBC的方案耐受性良好，但因樣本量小，需進一步探索療效^[35]。

2.4" 抗血管生成藥物聯(lián)合TKI

貝伐珠單抗是一種抗血管生成藥物，通過抑制病理性新生血管形成對晚期乳腺癌顯示出潛在療效。一篇病例報道將貝伐珠單抗與維迪西妥單抗一種ADC聯(lián)合治療HER2+/HR–晚期腦、肝轉(zhuǎn)移乳腺癌患者，腦部腫塊縮小，達到7個月PFS^[36]。吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱和貝伐珠單抗治療HER2+BCBM患者的Ⅱ期研究還在進行中（NCT06152822）^[37]。

3 "展望

小分子TKI治療BCBM展現(xiàn)出良好前景，尤其是與化療、放療聯(lián)合治療顯著改善患者的預(yù)后。盡管TKI普遍具有血–腦脊液屏障穿透能力，但其CNS活性受靶點選擇與微環(huán)境調(diào)控影響顯著。耐藥性問題依然是TKI的主要挑戰(zhàn)之一，二次突變、旁路信號通路激活、血–腦脊液屏障功能的恢復(fù)及腫瘤微環(huán)境的改變是常見的耐藥機制，如何克服TKI耐藥性，優(yōu)化治療方案，尤其是TKI的劑量和治療時長，是未來研究的重點。TKI聯(lián)合放療可增強CNS滲透性并改善預(yù)后，但可增加放療的神經(jīng)認知損傷不良反應(yīng)。因此值得探索特定時間窗內(nèi)放療與TKI的聯(lián)合。在治療選擇上，圖卡替尼對活動性BCBM展現(xiàn)優(yōu)異的OS獲益，圖卡替尼聯(lián)合方案和T-DXd同為HER2+BCBM患者的二線治療標準。奈拉替尼的不可逆泛HER抑制性在預(yù)防CNS復(fù)發(fā)中占優(yōu)勢，但對已形成腦轉(zhuǎn)移灶的控制較弱。吡咯替尼則在中國人群及放療聯(lián)合中表現(xiàn)突出?，F(xiàn)有證據(jù)多源于Ⅱ期單臂研究，缺乏TKI頭對頭及TKI與T-DXd頭對頭比較數(shù)據(jù)，真實世界研究樣本異質(zhì)性高，可能高估療效。TKI與其他藥物如ADC、抗血管生成藥、免疫檢查點抑制劑的聯(lián)用還在探索中。未來需通過多中心Ⅲ期試驗優(yōu)化治療排序，并依托生物標志物實現(xiàn)精準分層研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2025–03–31）

（修回日期：2025–07–05）

基金項目：國家衛(wèi)生健康委人才交流服務(wù)中心廣州市益路同行慈善基金會-臨床專科人才專業(yè)能力創(chuàng)新應(yīng)用科研項目（RCLX2315088）；希思科-皮爾法伯腫瘤研究基金項目（Y-pierrefabre202101-0126）

通信作者：邵喜英，電子信箱：shaoxy@zjcc.org.cn