參元益氣活血膠囊成分的藥代動力學分析

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2025.14.006

Pharmacokinetic Analysis of the Components of Shenyuan Yiqi Huoxue Capsules ）UYan12，XING Wenlong1，LU Hongxu1，SHANG Juju1，GONG Tao2，HAN Xuyang，LXiang1，LIANYanje12

1.BjingHospiaiiiiaasit;iaai

100069，China; 3.Beijing Institute of Traditional Chinese Medicine

Corresponding Author LIU Hongxu，E-mail：Ihx_@263.net

AbstractObjective：ToexplorethepharmacokineticefectsoftheShenyuanYiqiHuoxueCapsules（SYQ）ontheactivecomponentsof astragaloside，tetraydropalmatineandtanshinoneIAMethods：Twenty-fourhaltyWistarratsweredividedintotheSYQgroup，te Astragalusmonotherapygroup，theSalviamitiohizamonotherapygroup，andthecorydalisizomemonotherapygroup，with6rats in eachgroup.Bdmeseecoltdat5，5，utesnd1，1.5，2，，4，6，8，12124urselao concentrationsofstragalosid，tetradropalmatineandtanshioneIAereeterinedbyutra-perfomanceliquidomatoapa spectrometry（PC-MS/MS）andthedyamicparameterswerecalculatedandthedrugtimecureswereplotedResults：Comparedwith themonotherapy group，the time to peak ofastragaloside in the SYYQ compound delayed（ Plt;0.05 ，and therewere twoabsorption peaks in the pharmacokinetics of astragaloside and tanshinone IIA.The peak concentration （C_max） ofastragalosideincreased Plt; 0.01），while the C_max of tetrahydropalmatinedecreased（ Plt;0.01 ）.Thearea under the drug duration cunve₀₊（AUC_0-?） and the area under the drug duration of astragaloside increased（ Plt;0.05 or Plt;0.01 ），while the A∪C_0-T and AUC_0-∞ of tanshenone ⅡI A and tetrahydropalmatine were smaller than those of the monotherapy group（ Plt;0.05 or Plt;0.01 ）. The drug half-life （T_1/2） and mean residence time（MRT_0-t） ofastragaloside increased Plt;0.05 or Plt;0.01 ，the T_1/2 and MRT₀₊₁ ofmonotherapydecreased Plt;0.01 ，andthe T_1/2 of tanshinone IIAincreased（ ?Plt;0.01 ）.Conclusion：Theabsorption distribution，retentionand eliminationof astragaloside，tetrahydropalmatine and tanshinone IA in Shenyuan Yiqi Huoxue Capsules were diferent from those in the monotherapy group，suggesting thatthe formula combinationofShenyuanYiqiHuoxueCapsulesouldincreasetheconcentrationofastragalosideexertsomesustained-releaseffect， reducethecomponentconcentrationsoftetraydropalmatineandtansinoneIAandchangetheirdstributionandeliminatioratehis compatityrlationshipmightenabletetadionalChinesemedicineformulatohavetheeffectofehancingeffcacyandsergy.

KeywordsShenyuanYiqi HuoxueCapsules;Chinesepatentmedicine;combinationandcompatilityoffomulas;pharmacokinetics; rats;experimental study

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病簡稱冠心病，是心血管科的常見病和多發(fā)病，冠心病的死亡率逐漸升高，已成為我國重大公共衛(wèi)生問題之一[1]。冠心病可歸屬于中醫(yī)\"胸痹\"范疇，氣虛血瘀證是基本證候[2-4]。益氣活血是冠心病重要的中醫(yī)治法，臨床大量中成藥以此為法，劑型包括膠囊、蜜丸、滴丸、片劑、注射液等[5，組成又分為傳統(tǒng)的中藥復方制劑、藥對配伍制劑、單藥制劑和中藥單體成分制劑，這些劑型和組成成分的發(fā)展對傳統(tǒng)中醫(yī)藥既是革新又是挑戰(zhàn)。

中藥復方中的成分組合是治療疾病的物質基礎，臨床療效是方藥中有效成分綜合作用的體現(xiàn)6，通過中藥間的配伍，使藥與藥之間相互作用，從而產(chǎn)生一系列的生化反應，發(fā)揮增效、減毒等作用[7-8]，相較于單味中藥或中藥單體成分可能具有療效優(yōu)勢和中醫(yī)特色。復方的效應成分一般來自人血藥源成分或其代謝產(chǎn)物，通過對入血藥源成分及代謝產(chǎn)物進行分析，可明確藥物的藥效物質基礎及配伍作用機制9。參元益氣活血膠囊（SYYQ）是首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院益氣逐瘀法組方的院內(nèi)制劑，由黃芪、水蛭、黨參、丹參、地龍、土鱉蟲、玄參、延胡索組成。前期臨床及基礎實驗表明，其對冠心病的各個階段均具有一定的療效[10-13]。黃芪甲苷（astragaloside IV）、丹參酮ⅡA（tanshinoneIA）、延胡索乙素（tetrahydropalmatine）分別為中藥黃芪、丹參、延胡索的特異性成分。本研究應用超高效液相色譜-質譜聯(lián)用（UPLC-MS/MS）技術對上述3種活性成分的藥代動力學情況進行分析，以期為其臨床應用和其他中成藥的藥代動力學研究提供參考依據(jù)。

1材料與方法

1.1實驗試劑與材料

SYYQ為首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院以益氣逐瘀法組方的院內(nèi)制劑（京藥制字Z20053327），黃芪、丹參、延胡索藥材由北京市臨床藥學研究所提供，經(jīng)檢測符合藥典質量標準。黃芪甲苷、丹參酮ⅡA、延胡索乙素、地高辛（digoxin，內(nèi)標）標準品購自成都樂美天醫(yī)藥科技有限公司；乙腈（質譜純）異丙醇（質譜純）甲醇（質譜純）購自美國賽默飛世爾科技公司。甲酸（分析純）購自西格瑪奧德里奇（上海）貿(mào)易有限公司，內(nèi)徑 1.0mm 毛細玻璃管（德國赫施曼實驗室儀器公司），2mLK2乙二胺四乙酸（EDTA）真空采血管（河北鑫樂醫(yī)療器械科技股份有限公司） 1.5mL EP管愛思進生物技術（杭州）有限公司]。

1.2實驗儀器與設備

TQ-S超高相液相色譜儀（美國Waters公司），ACQUITYI-S超高相液相色譜串聯(lián)質譜系統(tǒng)（美國Waters公司），MS-2-B-S025漩渦振蕩器（德國IKA集團），SK7210HP-KUDOS超聲波清洗機（上?？茖С晝x器有限公司），3-18K臺式高速冷凍離心機（德國SIGMA公司），N-EVAPTM112氮吹儀（美國Organomation公司），F(xiàn)W135型高速萬能粉碎機（天津市泰斯特儀器有限公司），MilI-Q50純水系統(tǒng)（美國密理博公司），電子天平（瑞士梅特勒-托利多公司），Thermo 88400V—80 ^°C 超低溫冰箱（美國賽默飛世爾科技公司）。

1.3 實驗動物

健康無特定病原體（SPF）級雄性Wistar大鼠24只，體質量 330～3909 ，購自北京維通利華實驗動物技術有限公司，動物許可證號：SCXK（京）2016-0006。本研究經(jīng)醫(yī)院動物倫理委員會審核通過（編號：BJTCM-R-2022-09-14）。

1.4 實驗方法

1.4.1 溶液的制備

1.4.1.1儲備溶液及內(nèi)標溶液制備

分別稱取3個對照品（黃芪甲苷、丹參酮ⅡA、延胡索乙素）及內(nèi)標物（地高辛），以 30% 乙腈-水溶液配成濃度約 1mg/mL 的對照品儲備溶液，置于 4^°C 冰箱保存?zhèn)溆谩?/p>

精密吸取一定量的對照品溶液，用 30% 乙腈-水稀釋成不同濃度的標準品溶液，并用 30% 乙腈-水配制濃度為 20ng/mL 的地高辛溶液，置于 4^°C 冰箱備用。

1.4.1.2標準曲線及質控樣品溶液的制備

取 10μL 不同濃度的標準品溶液加入不同的EP管中，加入 90μL 空白血漿，得到所需系列標準曲線濃度血漿樣品。

配制質量控制（QC）樣品中各化合物濃度：黃芪甲 苷 ;丹參酮 延胡索乙素 0.15、1.4、3.2∩g/mL

1.4.1.3灌胃藥液制備方法

精確稱取 5.0mgSYYQ 細粉加入 0.5mL80% 甲醇 -20% 水溶液，攪拌均勻后超聲 15min ，以12000r/min離心 15min ，取上清液經(jīng) 0.45μm 濾膜過濾后得到SYYQ的檢測樣品。

單藥成分藥液制備：精密稱取黃芪、丹參和延胡索粉末，采用超純水配成濃度為 0.042g/mL 藥液（濃度與SYYQ中各生藥濃度相同）。

1.4.2 藥代動力學實驗

取同批次Wistar雄性大鼠24只，隨機分為SYYQ組、黃芪單藥組、丹參單藥組、延胡索單藥組，每組6只。按每100g體質量灌胃 1.544mL 藥液。于灌胃后5、15、30min及1、1.5、2、3、4、6、8、12、16、24h經(jīng)眼眶取血 0.5mL ，血液標本置于含抗凝劑的真空采血管，立即將管內(nèi)抗凝劑與血樣搖勻，大鼠全血樣品以 4000r/min 轉速離心 20min ，取上層血漿樣品，置于一 80^°C 冰箱保存。

1.4.3 血漿樣品前處理

采用異丙醇蛋白沉淀法對血漿樣品進行前處理。將血漿樣品置于 4^°C 冰箱解凍 30min ，取 100μL 血漿置于1.5mLEP管，準確吸取 10μL 內(nèi)標溶液（ 20≈1201 地高辛溶液），之后加入 800μL 異丙醇混勻 3min ，于4^°C，12000r/min 轉速下離心 20min 后，取全部上清液， 25^°C 氮氣吹干，加入 80μL 含 0.1% 甲酸的 30% 乙睛 -70% 水溶液混勻 3min ，超聲 15min 使其充分溶解后，于 4^°C.12000r/min 轉速下離心 20min ，取上清液進樣分析，進樣體積為 5μL O

1.4.4 液質聯(lián)用條件

1.4.4.1 色譜條件

色譜柱為WatersACQUITYBEH 2.1×100mm ，1.7μm） 柱，柱溫為 35^°C 。流動相為乙腈（A）和 0.1% 甲酸水溶液（B）；流速為 0.4mL/min ；梯度洗脫條件：0～2min ， 30%A 2～3min 50%A 3～6min ， 100%A 6～7min ， 5%A 7～9min 5%A 9～12min ， 30%A ；進樣體積 5μL 。

1.4.4.2 質譜條件

離子源為電噴霧離子源（ESI），采用正/負離子模式下的多反應監(jiān)測（MRM）檢測模式。優(yōu)化質譜參數(shù)：溫度 550^°C ，霧化氣壓力 40psi（1psi=6.89kPa） 。

1.4.5 方法學考察

1.4.5.1 實驗專屬性

干擾物的響應值低于待測物的最低定量限（LLOQ） 20% ，且低于內(nèi)標物的 5% ，符合專屬性要求。

1.4.5.2標準曲線及最低定量限

標準曲線：以進樣濃度為橫坐標 （X） ，待測物與內(nèi)標物峰面積的比值為縱坐標（Y，采用加權（ W=1/X²） 最小二乘法進行線性回歸以獲得標準曲線。

LLOQ以大于10倍信噪比（S/Q）為LLOQ，且同時保證準確度及精密度（RSD）低于 20% 。

1.4.5.3 準確度和精密度

于同一日內(nèi)及連續(xù)3d測量高、中、低濃度QC樣品中待測物的峰面積，每種濃度平行6個樣本，計算日內(nèi)/日間準確度和精密度。

1.4.5.4提取回收率和基質效應

取高、中、低濃度QC樣品，每個濃度平行6份，每個樣品連進3次取平均值，測得待測物峰面積為A；向空白基質中加入各待測物標準品，制備與QC樣品濃度相同的樣品溶液，測得待測物峰面積為B；以含0.1% 甲酸的 30% 乙腈 -70% 水溶液配制與QC樣品濃度相同的樣品溶液，測得待測物峰面積為C。提取回收率 =（A/B）×100% ，基質效應 =（B/C）×100% 。

1.4.5.5 穩(wěn)定性

取3個濃度的QC樣品，每個濃度平行6份，分別考察樣品的制備后穩(wěn)定性、反復凍融穩(wěn)定性、長期穩(wěn)定性。1）制備后穩(wěn)定性：將處理好的待測樣品在自動進樣器中 （4^°C） 放置24h后測定待測物濃度。2）反復凍融穩(wěn)定性：取3個濃度的QC樣品在 -20^°CI 室溫下凍融循環(huán)3次。3）長期穩(wěn)定性：取3個濃度的QC樣品， -80^°C 放置 20d 。

1.4.5.6 稀釋可靠性

因預實驗中丹參酮ⅡA和延胡索乙素濃度過高，超出標準曲線及儀器檢測范圍，將處理好的已知濃度樣品分別稀釋10、50倍后，檢測稀釋后的樣品濃度，以考察樣品稀釋后待測物濃度是否成倍數(shù)稀釋，并驗證待測物稀釋后的穩(wěn)定性。

1.5 統(tǒng)計學處理

使用藥代動力學分析軟件（PhoenixWinNonlin8.1），計算藥物半衰期 （T_1/2） 、達峰時間 （T_max） 、達峰濃度（ C_max ）藥時曲線下面積 ₀₊（AUC₀₊） 藥時曲線下面積。-（ AUC_0-∞ ）、平均駐留時間（ MRT₀₊） 等主要藥代動力學參數(shù)，并繪制3種待測物的藥時曲線圖，符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)士標準差 表示，不符合正態(tài)分布的定量資料以中位數(shù)、四分位間距[M（IQR）]表示。將各參數(shù)導人SPSS27.0統(tǒng)計軟件（IBMInc.，NewYork，USA;Account Name：Beijing Hospital of TraditionalChineseMedicine，CapitalMedical University）分析各組數(shù)據(jù)間的差異是否有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1質譜條件優(yōu)化及參數(shù)

依據(jù)3種待測物及內(nèi)標化合物的標準品調整MRM參數(shù)，最優(yōu)MRM參數(shù)見表1。

2.2方法學驗證結果

2.2.1 專屬性考察

空白血漿、加入標準待測物后的空白血漿、灌胃SYYQ藥液 30min 后，各成分色譜圖見圖1。結果顯示，在待測物的出峰位置出現(xiàn)的內(nèi)源性干擾低于檢測含量，專屬性良好。

表13種待測物及內(nèi)標物的MRM和源參數(shù)

圖1大鼠血漿3種成分及內(nèi)標的MRM色譜圖

（A為空白血漿；B為空白血漿 + 混合對照品 + 內(nèi)標溶液；C為健康動物SYYQ灌胃后 30min 血漿）

2.2.2 線性及LLOQ

黃芪甲苷、丹參酮ⅡA、延胡索乙素的標準曲線分別在 0.08～4.00ng/mL，0.08～5.00ng/mL，0.03～3.00ng/mL范圍內(nèi)呈線性，線性相關系數(shù) （r）gt;0.999 ，表明線性關系良好。各待測物的校正標準曲線方程及定量下限見表2。

表2待測物的標準曲線方程及相關參數(shù)、LLOQ

2.2.3準確度和精密度

待測物的準確度與精密度見表3。其中日內(nèi)準確度為 -1.89%～11.01% ，精密度為 0.54%～6.53% ；日間準確度為 -8.03%-2.76% ，精密度為 1.16%～ 5.92% ，此實驗方法具有可重復性。

表3準確度與精密度

2.2.4提取回收率和基質效應

3種待測物的提取回收率及基質效應見表4。結果顯示，在高、中、低濃度下的提取回收率均符合該實驗要求。

表4不同濃度待測物的提取回收率及基質效應

2.2.5 穩(wěn)定性

高、中、低濃度下的QC樣品于自動進樣器中放置24h、一20℃/室溫下凍融循環(huán)3次、一80℃放置20d，在3種條件下均穩(wěn)定。詳見表5。

表53種條件下待測物的穩(wěn)定性

2.2.6 稀釋可靠性

丹參酮ⅡA和延胡索乙素稀釋10倍、50倍后的結果見表6，符合實驗要求。

表6丹參酮ⅡA和延胡索乙素稀釋可靠性

2.3藥代動力學研究

UPLC-MS/MS系統(tǒng)測量灌胃SYYQ復方與灌胃單味中藥時，通過PhoenixWinNonlin8.1軟件，采用非房室模型分析計算3種待測物黃芪甲苷、丹參酮ⅡA、延胡索乙素的藥代動力學參數(shù)，使用SPSS27.0軟件進行統(tǒng)計學數(shù)據(jù)計算，由于丹參酮ⅡA的 、 AUC₀₊ AUC_0-∞，T_1/2 ，延胡索乙素的 T_max，T_1/2 不符合正態(tài)分布及方差齊性，故對其進行Wilcoxon秩合檢驗，其余數(shù)據(jù)采用獨立樣本t檢驗。詳見表7。3種活性物質血藥濃度-時間曲線見圖 2～ 圖4。

表73種活性物質不同組別的藥代動力學參數(shù)比較

注：與各單藥組比較， ① （204 Plt;0.05 ② Plt;0.01 。

圖2SYYQ組與黃芪單藥組血藥濃度-時間曲線

圖3SYYQ組與丹參單藥組血藥濃度-時間曲線

圖4SYYQ組與延胡索單藥組血藥濃度-時間曲線

3討論

研究團隊前期運用高效液相色譜法在參元益氣活血膠囊的含藥血清中檢測到了丹參素，并對其藥代動力學特征進行了分析，結果表明，丹參素在大鼠體內(nèi)可用開放的二室模型描述其藥物代謝動力學過程，在體內(nèi)吸收快、分布廣，藥物起效迅速，主要屬慢消除過程，分布到組織后停留的時間較長，在體內(nèi)作用時間持久[14]。

本研究基于UPLC-MS/MS技術對SYYQ人血成分進行鑒定，結合預實驗分析各成分含量測定、化合物穩(wěn)定性及色譜響應值等，選擇黃芪甲苷、丹參酮ⅡA、延胡索乙素作為SYYQ藥代動力學研究成分的代表。黃芪為SYYQ的君藥，是方中發(fā)揮益氣作用之主，取其“能補氣，兼能升氣，善治胸中大氣”，塞因塞用，以補相通；丹參活血祛瘀，為臣藥，活血而不傷血，使補而不滯，疏而不伐；延胡索為氣血兼顧，可活血利氣而止痛，為佐使之藥。本研究結果表明，SYYQ中黃芪甲昔的 較單藥組延遲，丹參酮ⅡA和延胡索乙素的 τ_max 組間比較差異無統(tǒng)計學意義，可能與SYYQ組中其他成分和黃芪甲昔存在胃腸道吸收的競爭關系相關；單藥組 T_max（0.82±0.74）h 。大鼠灌胃黃芪總皂昔提取物的藥代動力學研究顯示黃芪甲苷的 為 ，與本研究結果相似。從本研究藥時曲線圖可知，黃芪甲苷和丹參酮ⅡA的吸收分布存在雙峰現(xiàn)象，與相關研究結果[1相近。分析可能與這兩種成分存在多個吸收部位（胃、腸）或與藥物腸肝循環(huán)有關。

本研究SYYQ組的黃芪甲苷 C_max 和藥時曲線下面積高于黃芪單藥組，表明SYYQ中其吸收和暴露程度更高，SYYQ中黃芪為君藥，丹參與延胡索為臣藥和佐使之藥，提示臣藥與佐使之藥可能具有助君藥吸收利用之效；SYYQ組丹參酮IA和延胡索乙素的藥時曲線下面積、延胡索乙素的 C_max 均低于單藥組，提示方中其他藥物成分對其吸收分布有抑制作用，可能與方中其他藥性味之間的相互制衡相關[1]。本研究結果顯示，血漿中黃芪甲苷的濃度低于其他文獻[15.18]濃度。黃芪為SYYQ君藥，在全方中發(fā)揮重要作用，因黃芪甲昔的口服生物利用度較低9，血藥濃度的測量結果低于其他實驗研究。本研究結果提示可適當調整SYYQ黃芪用量比例，改進SYYQ的制作工藝，以期增加該藥的血藥濃度，進而對該成分或該藥材的起效用量進一步深人研究。

本研究SYYQ組黃芪甲苷的MRT和 T_1/2 、丹參酮ⅡA的 T_1/2 較單藥組延長，表明該復方的配伍可增加兩種成分的作用時間，發(fā)揮一定的緩釋作用，延胡索乙素的MRT和 T_1/2 較單藥組縮短，說明SYYQ其他成分可促進該成分的代謝和排泄過程，達到緩釋或減少其毒副作用的目的，藥物配伍后除改變有效成分用量，還可能影響毒性成分的溶出[20]，因復方中成分復雜，其作用機制有待進一步實驗驗證。

本研究建立了大鼠血漿中黃芪甲苷、丹參酮ⅡA、延胡索乙素的UPLC-MS/MS定量分析方法，并測定了不同時間點其在大鼠血漿內(nèi)的含量，所用方法高效快捷，對SYYQ的藥代動力學進行了初步探究，顯示這3種活性成分在復方中的吸收和暴露程度與單藥組存在差異，SYYQ中黃芪甲苷、延胡索乙素、丹參酮ⅡA的吸收分布和駐留消除與單藥組存在差異，提示SYYQ組方配伍可增加黃芪甲苷濃度，起到緩釋作用，減少延胡索乙素、丹參酮ⅡA的成分濃度，改變其分布與消除速度。這種配伍關系可能使中藥組方的整體作用具有增效協(xié)同的效果。

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（本文編輯 薛妮）