氯法齊明聯(lián)合貝達(dá)喹啉治療MDR-TB的臨床效果觀察

Observationonthe ClinicalEfectofClofazimineCombined with Bedaquiline inthe Treatmentof MDR-TB/YE Zaisheng，TANG Yuelian.//Medical Innovationof China，2025，22（17）： 052-056

[Abstract]Objective：To explore the efects of Clofazimine combined with Bedaquilineon theratio of Mycobacterium tuberculosis specific antigen/phytohemagglutinin （TBAg/PHA）and soluble Tcell immunoglobulin mucinmolecule-3 （sTim-3） and retinol-binding protein-4（RBP-4） in patients with multi-drug resistant tuberculosis （MDR-TB）.Method：Atotalof126patientswith MDR-TB intheFifth People's Hospitalof Ganzhou fromJanuary 2O22 to March 2O24 were selected.According tothe simplerandomnumber tablemethod，theresearch subjects were divided into the combined group，the Clofazimine group，andthe Bedaquiline group，with 42 cases in each group.All three groups adopted the conventional anti-tuberculosis regimens.On the basis of the above， the Clofazimine group received Clofazimine，the Bedaquiline group received Bedaquiline，and the combined group received Clofazimineand Bedaquiline.All were treated for6months.The therapeutic efects，the incidence of adverse reactionsand theratioof TBAg/PHA，the levels of sTim-3，RBP-4，immune function indicators before andafter treatment of the three groups were statisticallyanalyzed.Result：The total effectiverate of treatment in the combined group was higher than that in the Clofazimine group and the Bedaquiline group，the diferences were statisticallysignificant （ P lt;0.05）.After treatment，the TBAg/PHA ratio in the three groups decreased compared with those before treatment，andthat in thecombined group was lower than thatinthe Clofazimine groupand Bedaquiline group，the differences were statistically significant （ P lt;0.05）.After treatment，the levels of sTim-3 in the three groups decreased compared with those before treatment，and the levels of RBP-4 increased compared with those beforetreatment; the level of sTim-3 inthe combined group was lowerthan that in the Clofazimine group and the

Bedaquiline group，andthelevel of RBP-4 was higher than that in the Clofazimine group and the Bedaquiline group， the differences were statistically significant （ Plt;0.05 ）.After treatment， the levelsof CD3⁺ CD4⁺ ，and CD4⁺/CD8⁺ in the three groups increased compared with those before treatment， while CD8⁺ decreased compared with those before treatment;moreover， the levels of CD 3⁺ ，CD 4⁺ ，and CD4+/CD8+ in the combined group were higher than those in the Clofazimine groupandthe Bedaquiline group，and the levelof CD8+ was lower thanthat in the Clofazimine group and theBedaquiline group，the differences were all statistically significant （ P lt;0.05）.There was no statistically significant difference in the incidence of adverse reactions among the three groups （ P gt;0.05）.Conclusion： Clofazimine combined with Bedaquiline in the treatment of MDR-TBcanefectively improvethe immune functionof patients， regulate the levels of sTim-3 and RBP-4，enhance the therapeutic effect，and has good safety.

[Key words] Multi-drug resistant tuberculosisClofazimine BedaquilineMycobacterium tuberculosis specific antigen/phytohemagglutinin ratioSoluble Tcell immunoglobulin mucin molecule-3Retinol-binding protein-4

First-author's address： Department of Tuberculosis，the Fifth People's Hospital of Ganzhou，Ganzhou 341000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.17.012

肺結(jié)核為結(jié)核分枝桿菌感染引發(fā)的傳染性病癥，可持續(xù)性損傷肺組織，誘發(fā)咳嗽、咳痰、咯血等，耐多藥肺結(jié)核（multi-drug resistant tuberculosis，MDR-TB）為對至少2種抗結(jié)核藥物耐藥的結(jié)核類型，其治療及轉(zhuǎn)歸難度更大[1。當(dāng)前臨床多采取異煙腫等藥物對肺結(jié)核實(shí)施干預(yù)，可阻止病菌增殖，促進(jìn)病灶吸收，緩解臨床癥狀，但整體效果難以達(dá)到臨床預(yù)期[2-4]。氯法齊明、貝達(dá)喹啉均是臨床治療MDR-TB的常用藥物，其中貝達(dá)喹啉屬二芳基喹啉類抗結(jié)核藥物，抗結(jié)核分枝桿菌活性較強(qiáng)，對耐藥菌株也具備較高的殺菌活性；氯法齊明為臨床重要抗麻風(fēng)藥物，可顯著抑制結(jié)核分枝桿菌與其他相關(guān)桿菌，在MDR-TB中具備完全敏感性[5-。但當(dāng)前臨床關(guān)于氯法齊明聯(lián)合貝達(dá)喹啉治療MDR-TB的效果尚未得到廣泛證實(shí)，此外，結(jié)核分枝桿菌特異性抗原/植物凝集素（ TBAg/PHA ）是診斷MDR-TB的常用指標(biāo)，而可溶性T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3（soluble Tcell immunoglobulinmucinmolecule-3，sTim-3）、視黃醇結(jié)合蛋白-4（retinol-bindingprotein-4，RBP-4）可能參與了肺結(jié)核的發(fā)病與進(jìn)展過程，基于此背景，本研究擬選取贛州市第五人民醫(yī)院MDR-TB患者126例進(jìn)行分組研究，旨在明確氯法齊明聯(lián)合貝達(dá)喹啉對MDR-TB療效及TBAg/PHA比值、sTim-3、RBP-4的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2022年1月一2024年3月本院收治的126例MDR-TB患者。納人標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合MDR-TB診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)X線片檢查提示肺中存在活動性病灶，且對至少2種抗結(jié)核藥物耐藥；（2）年齡 gt;18 歲；（3）具有良好依從性。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肺外結(jié)核；（2）腎肝衰竭；（3）存在惡性腫瘤；（4）合并哮喘、慢阻肺等呼吸系統(tǒng)病癥；（5）哺乳期、妊娠期；（6）過敏體質(zhì)；（7）存在心腦血管疾病。依據(jù)簡單隨機(jī)數(shù)字表法將研究對象分為聯(lián)合組、氯法齊明組、貝達(dá)喹啉組，各42例。且本研究獲贛州市第五人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)；患者或者患者家屬知情同意本研究。

1.2 方法

三組均采取常規(guī)抗結(jié)核方案，給予吡嗪酰胺片（生產(chǎn)廠家：特一藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H44020947，規(guī)格： 0.25g ）口服，0.75g/ 次，2次/d；給予異煙胖片（生產(chǎn)廠家：天圣制藥集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H50020621，規(guī)格： 0.1g ）口服， 0.3g/ 次，1次 /d 上述基礎(chǔ)上，氯法齊明組給予氯法齊明軟膠囊（生產(chǎn)廠家：山西立業(yè)制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H32021093，規(guī)格： 50mg ） 0.1g/ 次，1次 /d 貝達(dá)喹啉組給予富馬酸貝達(dá)喹啉片（生產(chǎn)廠家：RecipharmPharmaservicesPrivateLimited，注冊證號：國藥準(zhǔn)字HJ20171366，規(guī)格： 100mg ），前2周口服0.4g/ 次，1次/d，第3周改為 0.2g/ 次，3次/周；聯(lián)合組采取氯法齊明、貝達(dá)喹啉，用法用量同氯法齊明組、貝達(dá)喹啉組。三組均治療6個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）統(tǒng)計(jì)三組治療效果。肺空洞閉合，痰培養(yǎng)陰性，臨床癥狀消失為顯效；肺空洞縮小 ?50% 痰培養(yǎng)陰性，臨床癥狀緩解為有效；未至上述標(biāo)準(zhǔn)為無效；總有效率 Σ=Σ 顯效率 + 有效率。（2）統(tǒng)計(jì)三組治療前后 TBAg/PHA 比值。抽取血液樣本 4mL ，置于室溫條件下，分離外周血單個(gè)核細(xì)胞，于1＼～4號微孔培養(yǎng)板內(nèi)分別加入細(xì)胞培養(yǎng)液 50μL， 早期分泌抗原靶6（ESAT-6，上海士鋒生物科技有限公司，純度 gt;95% ）、培養(yǎng)濾液蛋白10（CFP-10，成都聚維博遠(yuǎn)科技有限公司，純度 gt;95% ）、植物血球凝集素（PHA，湖北實(shí)順生物科技有限公司，純度99% ）作空白對照、抗原A測試、抗原B測試、陽性對照質(zhì)控對照，微孔培養(yǎng)板放入二氧化碳培養(yǎng)箱孵育 ^18h ，采取磷酸鹽緩沖溶液（PBS）洗板，添加二抗后于4 °C 環(huán)境下放置 ^1h ，經(jīng)顯色底物顯色，采取酶聯(lián)斑點(diǎn)圖像自動分析儀實(shí)施斑點(diǎn)計(jì)數(shù)，計(jì)算ESAT-6/PHA和CFP-10/PHA，以相同標(biāo)本內(nèi)抗原A及B孔斑點(diǎn)數(shù)內(nèi)較高值作 TBAg ，計(jì)算 TBAg/ PHA。（3）統(tǒng)計(jì)三組治療前后sTim-3、RBP-4水平。抽取血液樣本 4mL ，離心取上清液，經(jīng)酶法測定 sTim-3 、RBP-4水平。（4）統(tǒng)計(jì)三組治療前后免疫功能。抽取空腹靜脈血 4mL ，采取流式細(xì)胞儀測定 CD3⁺ 人 CD4⁺ 、 CD8⁺ ，計(jì)算 CD4⁺/CD8⁺ 。（5）統(tǒng)計(jì)三組不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以（ ）表示，采用 χ_t 檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，多重比較采用LSD- 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（ % ）表示，采用 χ² 檢驗(yàn)。以 Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 基線資料

聯(lián)合組男23例，女19例；年齡39＼～68歲，平均（ 53.71±7.97 ）歲；病變位置：右側(cè)16例，左側(cè)19例，雙側(cè)7例;病程1＼～6年，平均（ 3.47±2.02 ）年；體重指數(shù)（BMI） 18.5～27.7kg/m² ，平均（ 23.09±3.14）kg/m² 。氯法齊明組男26例，女16例；年齡37＼～69歲，平均（ 55.06±8.12 ）歲；病變位置：右側(cè)13例，左側(cè)21例，雙側(cè)8例；病程1＼～7年，平均（ 3.61±1.97 ）年；BMI 18.2～28.3kg/m² ，平均（ 23.35±3.07 ） kg/m² 。貝達(dá)喹啉組男25例，女17例；年齡33＼～65歲，平均（ 54.81±7.62 ）歲；病變位置：右側(cè)12例，左側(cè)20例，雙側(cè)10例；病程2＼～7年，平均（ 3.56±1.71 ）年；BMI17.9＼～28.6kg/m² ，平均（ 23.51±2.88 ） kg/m² 。三組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Pgt;0.05 ），有可比性。

2.2 治療效果

三組治療總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ χ²=6.387 ， P=0.041 ；聯(lián)合組治療總有效率高于氯法齊明組、貝達(dá)喹啉組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ）。見表1。

2.3 TBAg/PHA

治療前，三組 TBAg/PHA 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Pgt;0.05 ）；治療后，三組 TBAg/PHA 均較治療前下降，且聯(lián)合組低于氯法齊明組、貝達(dá)喹啉組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ）。見表2。

2.4 sTim-3、RBP-4

治療前，三組sTim-3、RBP-4比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Pgt;0.05 ）；治療后，三組 sTim-3 均較治療前下降，RBP-4均較治療前升高，且聯(lián)合組sTim-3 較氯法齊明組、貝達(dá)喹啉組低，RBP-4較氯法齊明組、貝達(dá)喹啉組高（ Plt;0.05 ）。見表3。

2.5 免疫功能

治療前，三組免疫功能指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Pgt;0.05 ）；治療后，三組 CD3⁺ 、 CD4⁺ 、CD4⁺/CD8⁺ 均較治療前升高， CD8⁺ 均較治療前下降，且聯(lián)合組 CD3⁺ 、 CD4⁺ 、 CD4⁺/CD8⁺ 均較氯法齊明組、貝達(dá)喹啉組高， CD8⁺ 較氯法齊明組、貝達(dá)喹啉組低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ）。見表4。

2.6不良反應(yīng)發(fā)生率

（ χ²=0.553 ， P=0.759 ），見表5。

三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

3討論

MDR-TB病情較復(fù)雜，其通常在常規(guī)抗結(jié)核治療中出現(xiàn)耐藥性，且對至少2種藥物耐藥，故結(jié)核分枝桿菌清除效果欠佳，致使肺功能持續(xù)受損[8。相較于普通肺結(jié)核，MDR-TB治療方案存在一定局限性，用藥難度更大，故如何對其進(jìn)行安全有效治療仍是研究難點(diǎn)。

異煙胖、吡嗪酰胺等為常規(guī)抗結(jié)核藥物，但MDR-TB治療難度大，常規(guī)抗結(jié)核方案效果欠佳[]。貝達(dá)喹啉及氯法齊明也是MDR-TB重要治療藥物，貝達(dá)喹啉可對分枝桿菌三磷酸腺苷合成酶活性予以抑制，對結(jié)核分枝桿菌產(chǎn)生滅菌與殺菌效果[;氯法齊明可抑制細(xì)菌蛋白合成，干擾DNA核酸代謝，減少RNA聚合酶[2]。研究結(jié)果顯示，三組不良反應(yīng)發(fā)生率組間無顯著差異（ Pgt;0.05 ），表明聯(lián)合用藥相較于單藥治療不會增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而聯(lián)合組總有效率高于氯法齊明組、貝達(dá)喹啉組0 Plt;0.05 ），證實(shí)氯法齊明聯(lián)合貝達(dá)喹啉治療MDR-TB總有效率高于氯法齊明、貝達(dá)喹啉單獨(dú)治療。主要是因：（1）貝達(dá)喹啉可對結(jié)核分枝桿菌ATP合酶活性予以抑制，減少活躍復(fù)制和非復(fù)制結(jié)核分枝桿菌，滅菌與殺菌活性、組織穿透性均較強(qiáng)，對結(jié)核分枝桿菌感染器官穿透性更強(qiáng)，可緊密結(jié)合血漿，藥效持久，并阻斷質(zhì)子穿梭通道，下調(diào)結(jié)核分枝桿菌活性，達(dá)到滅菌、殺菌自的。同時(shí)，貝達(dá)喹啉與傳統(tǒng)抗結(jié)核藥物無交叉耐藥性，并對敏感菌株、多藥耐藥菌株及休眠菌均具有較強(qiáng)的抗菌活性[13]。（2）氯法齊明能對DNA依賴RNA聚合酶表達(dá)予以抑制，影響RNA所誘導(dǎo)細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，以此殺除分枝桿菌細(xì)胞，且氯法齊明能到達(dá)巨噬細(xì)胞，對麻風(fēng)分枝桿菌可緩慢產(chǎn)生殺菌功效，聯(lián)合其他抗分枝桿菌藥物還能有效拮抗結(jié)核分枝桿菌[4]。氯法齊明與貝達(dá)喹啉聯(lián)合使用，可通過不同作用機(jī)制抑制結(jié)核分枝桿菌，達(dá)到提升治療效果的目的。

MDR-TB患者機(jī)體中結(jié)核分枝桿菌表達(dá)過高可介導(dǎo)炎癥免疫反應(yīng)，致使肺組織損傷、免疫力減退和免疫功能障礙，故觀察免疫功能變化情況對精準(zhǔn)評估MDR-TB療效極為重要，T細(xì)胞亞群為免疫功能常用評估指標(biāo)，其中 CD3⁺ ！ CD4⁺ 1 CD8⁺ 在免疫調(diào)節(jié)中極為重要，其動態(tài)表達(dá)紊亂可致使免疫功能異常[15]。 sTim-3 為T細(xì)胞表層表達(dá)的免疫球蛋白，其屬Th1負(fù)性刺激因子，可結(jié)合于特異性配體，對Th1免疫活性予以抑制，調(diào)節(jié)Th1對結(jié)核分枝桿菌殺傷作用；此外，RBP-4為視黃醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其水平與視黃醇含量密切相關(guān)，研究表明，MDR-TB患者RBP-4水平異常低表達(dá)，主要是因結(jié)核分枝桿菌可消耗體內(nèi)營養(yǎng)，導(dǎo)致RBP-4低表達(dá)[。本研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組 CD3⁺ ： CD4⁺ 一 CD4⁺/CD8⁺ 、RBP-4均較氯法齊明組、貝達(dá)喹啉組高， CD8⁺ 、sTim-3 均較氯法齊明組、貝達(dá)喹啉組低（ Plt;0.05 ），進(jìn)一步證實(shí)氯法齊明及貝達(dá)喹啉聯(lián)合用藥方案在MDR-TB中具有較高應(yīng)用價(jià)值，可調(diào)節(jié)sTim-3、RBP-4及T細(xì)胞亞群指標(biāo)水平，改善機(jī)體免疫功能，促使疾病良好轉(zhuǎn)歸。分析其原因主要在于：氯法齊明與貝達(dá)喹啉可產(chǎn)生協(xié)同功效，強(qiáng)化Th1細(xì)胞免疫殺傷功能，刺激 IFN-γ 生成，緩解 sTim-3 免疫抑制，提升結(jié)核分枝桿菌控制率，并減少機(jī)體營養(yǎng)消耗，上調(diào)RBP-4水平，而RBP-4表達(dá)增高能增加視黃醇轉(zhuǎn)運(yùn)，以此提升機(jī)體免疫功能、肺功能，構(gòu)成良性循環(huán)[17-20]。

綜上所述，采取氯法齊明聯(lián)合貝達(dá)喹啉治療MDR-TB可有效改善患者免疫功能，調(diào)節(jié) sTim-3 、RBP-4水平，提升治療效果，且具有安全性。但對氯法齊明和貝達(dá)喹啉的聯(lián)合治療效果及其對免疫功能的影響仍需要進(jìn)一步的研究來驗(yàn)證。

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（收稿日期：2024-10-15）（本文編輯：馬嬌）