小氣道功能與慢性阻塞性肺疾病的研究進展

[摘要] 慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種常見的慢性氣道炎癥性疾病。研究表明小氣道功能障礙發(fā)生在所有階段的COPD患者中。小氣道功能障礙的早期識別和小氣道靶向治療的早期啟動受到越來越多學者的關注。本文綜述小氣道功能的評估方法、小氣道功能障礙與COPD發(fā)病過程的關系及治療研究進展。

[關鍵詞] 慢性阻塞性肺疾?。恍獾拦δ苷系K；肺功能；吸入藥物

[中圖分類號] R730" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.17.025

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種以不完全可逆氣流受限為特征的慢性氣道炎癥性疾病。近年來，COPD的發(fā)病率和病死率呈上升趨勢，因缺乏早期診斷給社會帶來沉重經(jīng)濟負擔。研究表明小氣道功能障礙發(fā)生在所有階段的COPD患者中，甚至發(fā)生在尚未達到COPD診斷標準的高危人群中^[1]。因此，越來越多的學者致力于探究小氣道功能障礙在COPD早期篩查及發(fā)病機制中的作用。本文綜述小氣道基本特征功能評估方法、小氣道功能障礙與COPD發(fā)病過程的關系及治療研究進展。

1" 小氣道的基本特征和功能評估

1.1" 小氣道的定義及其特點

小氣道是指管徑lt;2mm的外周氣道，包括終末支氣管、細支氣管、肺泡管和肺泡囊。小氣道的表面積相當于大氣道表面積的5000倍，容量占肺總容量的98%以上，小氣道的氣道阻力占比不到總阻力的10%^[2]。小氣道管壁無軟骨支撐，因此相對更易受到煙霧、污染物的損害及炎癥的侵襲，導致管腔狹窄和閉塞^[3]。小氣道功能障礙廣泛存在于各種慢性氣道疾病中，尤其是COPD^[4]。

1.2" 小氣道功能評估

檢測小氣道功能障礙的方法眾多，但目前臨床還沒有評估小氣道功能障礙的金標準^[5]。

1.2.1 "肺功能檢查 "肺功能是診斷COPD的金標準，但用力呼氣量（forced expiratory volume，F(xiàn)EV）1很難反映小氣道功能障礙的嚴重程度。用力呼氣中段流量[forced expiratory flow during middle half of FVC，F(xiàn)EF（25%～75%）]、用力呼出50%肺活量的呼氣流量（forced expiratory flow at 50% of FVC，F(xiàn)EF50%）、用力呼出75%肺活量的呼氣流量（forced expiratory flow at 75% of FVC，F(xiàn)EF75%）是目前評估小氣道功能的最常使用指標。當上述3個指標中有至少兩項下降至正常預計值的80%以下，便可判定為小氣道功能障礙^[6]。研究表明，F(xiàn)EF（25%～75%）可用于COPD高?；颊吆Y查，在這部分患者肺功能檢測中未發(fā)現(xiàn)持續(xù)存在的氣流受限，表明FEF（25%～75%）可作為早期COPD小氣道功能障礙的評估指標^[7]。FEF（25%～75%）易受到肺容積等因素影響，且重復性和敏感度較差，美國胸科協(xié)會并不支持將其用于小氣道相關疾病的評估^[8]。

1.2.2 "體積描記法 "體積描記法是一種肺容積檢查方法，是一種新的肺功能檢測方法。功能殘氣量、殘余體積（residual volume，RV）、深吸氣量（inspiratory capacity，IC）、肺總量（total lung capacity，TLC）和RV/TLC作為氣道氣體潴留和肺過度通氣的標志，通常用于評估小氣道功能。目前認為當RVgt;預測值的120%或RV/TLCgt;35%時，判定小氣道存在功能障礙^[9]。體積描記法還可用于評估輕度COPD患者因小氣道功能障礙所致運動期間過度充氣。研究表明在6分鐘步行距離試驗中，與FEV1相比，IC與步行距離的關系更密切^[10]。該方法的優(yōu)點是操作簡單，準確度和精密度較好，可重復性高；缺點是其并非小氣道專用檢測方法，且設備昂貴，目前臨床上未廣泛應用。

1.2.3 "脈沖振蕩技術" 脈沖振蕩技術（impulse oscillometry system，IOS）可反映整個呼吸系統(tǒng)小氣道功能，目前常用于單獨評估中央和外周氣道阻塞的程度。共振頻率是IOS參數(shù)之一，其對小氣道功能障礙的診斷較FEF（25%～75%）更敏感^[11]。研究表明對有呼吸道癥狀但肺功能正常的吸煙者，IOS較肺功能測定法在評估小氣道功能障礙方面具有更高的敏感度^[12]；且IOS還可用于評估COPD嚴重程度、區(qū)分阻塞部位、鑒別慢性氣道疾病及評估治療效果^[13]。

1.2.4 "氮沖洗法 "氮沖洗法是評估慢性氣道疾病早期小氣道功能的方法，包括單次呼吸氮沖洗法（single breath nitrogen washout，SBNW）和多次呼吸氮沖洗法（multiple breath nitrogen washout，MBNW）。SBNW通過閉合氣量、閉合容量和第Ⅲ期斜率（phase Ⅲ slope，SⅢ）指標反映小氣道功能。Boeck等^[14]研究發(fā)現(xiàn)在COPD患者中，SⅢ明顯升高，這與肺通氣不均有關。MBNW使用肺廓清指數(shù)（lung clearance index，LCI）計算通氣不均勻性。研究表明LCI可用于評估多種阻塞性氣道疾病患者的早期小氣道功能，提示LCI是檢測早期小氣道異常的敏感指標^[15]。由于氣體平衡時間較短，SBNW的適用人群有限。MBNW的測定值較SBNW更為準確，但COPD患者的肺通氣分布不均，肺容量測定值也常低于真實值。

1.2.5 "呼出氣一氧化氮 "一氧化氮是氣道炎癥的標志物之一。呼出氣一氧化氮測定是指對口呼氣和鼻呼氣中一氧化氮濃度進行測定，主要包括鼻呼出氣體中一氧化氮濃度分數(shù)（fractional concentration of nasally exhaled nitric oxide，F(xiàn)nNO）、口呼出氣體中一氧化氮濃度分數(shù)（fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO）、肺泡呼出氣體中一氧化氮濃度分數(shù)（alveolar concentration of exhaled nitric oxide，CaNO）。目前，F(xiàn)eNO已廣泛用于大氣道炎癥和治療效果的臨床評估，F(xiàn)nNO可反映鼻腔及鼻竇為主的上氣道炎癥。研究發(fā)現(xiàn)CaNO可檢測到遠端小氣道炎癥，CaNO升高提示COPD患者病情急性加重，并可用CaNO監(jiān)測糖皮質(zhì)激素治療COPD的效果^[16]。在COPD患者中CaNO與呼氣流量峰值、FEF（25%～75%）、FEF75%、FEF50%等肺功能參數(shù)呈負相關，表明CaNO水平可反映外周氣道功能障礙^[17]。但CaNO不是直接測定的結果，而是通過公式計算獲得。目前尚無統(tǒng)一并證實有臨床意義的計算方法和參考值。

1.2.6 "誘導痰 "誘導痰是一種非侵入性技術，已被證明是研究中央氣道炎癥細胞的有效方法^[18]。研究表明在短時間間隔（20～30min）后進行的連續(xù)誘導可提供遠端氣道炎癥的有用信息^[19]；但該方法可能與取樣的重復性和標準化有關。研究發(fā)現(xiàn)誘導痰中的戊糖素與小氣道阻塞的嚴重程度有關，且與高分辨率CT的馬賽克衰減和SⅢ存在相關性，表明其可用作小氣道阻塞的潛在生物標志物^[20]。

1.2.7 "肺部影像評估 "高分辨率CT很難顯示遠端小氣道管壁，但可對小氣道功能進行間接評估。小氣道病變在CT中主要表現(xiàn)為呼氣相出現(xiàn)“馬賽克”樣灌注及空氣潴留征象^[21]。此外，通過CT掃描可獲得COPD患者由于炎性細胞浸潤導致氣道壁厚度增加及小氣道密度的變化^[22]。雖然CT是非侵入性檢查，但由于成本高，技術上存在挑戰(zhàn)性，且受到患者暴露于輻射等因素的限制，其使用較為局限。超極化磁共振成像利用極化氣體（如3He、129Xe）提供患者的肺功能圖像，可反映患者局部氣流和通氣的不均勻性。通氣缺陷百分比和表觀擴散系數(shù)通常用于評估小氣道功能。Pike等^[23]發(fā)現(xiàn)超極化磁共振成像可識別肺功能正常吸煙者的早期小氣道損傷。支氣管內(nèi)光學相干層析技術是一種新的成像形式，其可測量小氣道的內(nèi)腔面積和氣道壁的橫截面積，且與組織學結果有較好的一致性，可間接評估小氣道功能。

1.2.8 "侵入性技術 "小氣道的病理生理結構和氣道炎癥程度可使用侵入性技術直接評估，如支氣管鏡活檢、支氣管肺泡灌洗。目前這種方法已用于評估小氣道炎癥細胞的分布、類型及氣道重塑，但由于其屬于有創(chuàng)操作，不適于小氣道病變的常規(guī)檢查。

2" 小氣道功能障礙與COPD發(fā)病過程的關系

由于小氣道管腔直徑較小，更易受煙霧、顆粒沉積及炎癥的影響。接觸煙霧后，小氣道上皮細胞發(fā)生形態(tài)學和功能改變，患病小氣道可經(jīng)歷過度的組織修復，最終導致氣道重塑，纖毛、立方體狀上皮細胞分化為鱗狀上皮細胞，分泌性杯狀細胞數(shù)量增加，分泌細胞數(shù)量減少，棒狀細胞分泌蛋白16的分泌也隨之減少，基底細胞數(shù)量增加^[24]。Polosukhin等^[25]研究發(fā)現(xiàn)COPD患者小氣道上皮層有顯著的杯狀細胞增生，上皮厚度顯著增加，同時有黏液堵塞，管腔面積降低；另外，Ⅲ～Ⅳ期COPD患者的小氣道膠原密度降低。一項橫斷面研究發(fā)現(xiàn)COPD患者小氣道功能障礙和氣道重塑的發(fā)生早于肺氣腫，并隨疾病嚴重程度的增加而進展^[26]。肺氣腫表型COPD患者較氣道疾病表型的小氣道功能障礙程度更高^[27]。小氣道功能障礙伴隨COPD全病程，嚴重程度影響疾病病程，尤其在COPD病情頻繁急性加重患者中，小氣道炎癥水平明顯升高^[28]；且小氣道功能障礙可顯著增加COPD患者的住院與死亡風險^[29]。

3" COPD合并小氣道功能障礙的治療與管理

吸入療法是COPD的一線基礎治療方法，包括吸入糖皮質(zhì)激素、長效抗膽堿能藥物、長效β2受體激動劑。對臨床癥狀明顯且經(jīng)雙支氣管舒張劑治療后仍存在急癥加重高風險的COPD患者，同時患有嗜酸性粒細胞增多癥或同時存在哮喘，推薦使用三聯(lián)吸入治療；固定三聯(lián)吸入治療對緩解COPD患者癥狀、減少急癥加重、改善肺功能等具有優(yōu)勢，可為患者帶來更大獲益^[30]。吸入藥物顆粒的空氣動力學質(zhì)量中值直徑（mass median aerodynamic diameter，MMAD）是影響藥物在呼吸道內(nèi)沉積部位、沉積率的重要因素之一。此外，吸入氣霧劑的持續(xù)時間、速度及吸入藥物分子的親脂性、親水性均可影響藥物在氣道的吸收^[31]。小氣道是吸入藥物的重要作用部位^[32]。研究顯示超細顆粒（MMADlt;2μm）、較細顆粒（MMAD 2～5μm）可隨氣流更多地沉積到外周氣道和肺泡區(qū)域；而MMADgt;5μm的顆粒被歸類為粗顆粒，主要沉積于口咽、氣管及較大的氣道中^[33]。研究發(fā)現(xiàn)，接受噻托溴銨聯(lián)合茶堿治療的COPD患者小氣道功能在3個月和6個月有顯著改善和提高；6個月時，與單用噻托溴銨組相比，噻托溴銨聯(lián)合茶堿組小氣道功能有顯著差別^[34]。研究發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，口服高劑量N-乙酰半胱氨酸對穩(wěn)定期COPD患者的FEF（25%～75%）和IOS測量指標有顯著改善，急性發(fā)作頻率顯著降低，住院率有降低趨勢^[35]。

達到理想吸入條件是藥物在肺部高效沉積及決定吸入藥物療效的關鍵。因此，COPD管理過程中還需關注吸入裝置特性、患者的吸入技術等影響吸入藥物治療效果的因素^[36]。臨床應選用適合COPD患者呼吸模式、吸氣流速及步驟簡單的裝置，以提高患者的依從性。

4" 小結與展望

評估小氣道功能有多種方法，但學者對其診斷標準尚未達成共識。小氣道功能障礙可伴隨COPD全程，小氣道結構、功能改變可極大影響COPD的發(fā)生發(fā)展及嚴重程度，且與患者住院風險、死亡風險的增加顯著相關。早診斷、早干預、早治療小氣道功能障礙對預防或延緩COPD的發(fā)生發(fā)展至關重要。吸入療法是目前COPD的主要治療方法。雖然一些研究表明使用新型藥物、吸入裝置治療可緩解COPD癥狀并降低惡化率，但對肺功能和死亡率的長期影響仍不清楚。開發(fā)能夠到達并沉積于小氣道以解決炎癥的個體化吸入藥物和裝置是該領域未來研究的關鍵。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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• 2025–02–09）

（修回日期：2025–02–27）

基金項目：浙江省中醫(yī)藥科技計劃項目（2024ZL355）

通信作者：魏毅，電子信箱：weiyi.smile@163.com