肝豆狀核變性K-F環(huán)分級與認知功能的相關(guān)性分析

關(guān)鍵詞：肝豆狀核變性；角膜色素環(huán)；認知功能障礙

基金項目：國家自然科學基金（區(qū)域創(chuàng)新發(fā)展聯(lián)合基金）（U22A20366）；安徽省中醫(yī)藥科技攻關(guān)專項（202303a07020004）；安徽省臨床醫(yī)學研究轉(zhuǎn)化專項（202204295107020066）

Correlation between Kayser-Fleischer ring grading and cognitive function in Wilson’s disease

HE Wei’，YANG Yulong1，YANG Wenming ^{J，2，3} ，YANG Yue’，HU Chen’，LI Hui’，HUANG Pengl

1.EncephalopthyCenterheFstAfatedHospitalofnuiUiversityofineseedicineHefeiin;.Cteor Xin’anMedicineand Moderizationof Traditional ChineseMedicine，Instituteof HealthandMedicine，HefeiComprehensie NationalScienceCenterHefe1hin;3KeyboratoryfXin’nedicneinistryofducatioHefeiin

Corresponding author： YANG Wenming，yangwm8810@126.com （ORCID： 0000-0001-8268-9291）

Abstract：ObjectiveToinvestigatethecorelationwithcognitivefunctionbasedonanew Kayser-Fleischerring（K-Fring） grading method in Wilson’sdisease（WD）.MethodsA totalof 136WDpatients who were hospitalized in Encephalopathy Center，TheFirstAfiliatedHospitalofAnhuiUniversityofChineseMedicine，fromAprilO22toOctober2O23wereenoledAl subjects underwent slitlamp examination，andthe gradeof K-Fring was determined acording totheshapeand extentofcopper depositioninthecornea，whetheritformedaringornot，andwhethertherewasasunflower-likecloudychangeinthelens.The patients were instructed to complete UWDRS，MoCA，and MMSE scale assessments，andthese indicators were compared between patientswithdiferentK-Finggrades.Ananalysisofvariancewasusedforcomparisonof normallydistributedcontinuousdata between multiple groups，and the least significant difference t -test（homogeneity of variance）or the Dunnett’s T3 test （heterogeneity of variance）was used for further multiple comparisons；the Kruskal-Wallis H test was used for comparison of nonnormallydistributedcontinuous databetweenmultiple groups；thechi-squaretest wasusedforcomparison ofcategorical data betwen groups.The Spearmancorrlationanalysis wasusedtoinvestigate thecorrelationofK-Fring grade with UWDRS，MoCA， and MMSEscores.ResultsAmong the136 patients with WD，there were40patients with grade4 K-Fring，accounting forthe highest proportion of 29.4% ，and14 patients with grade O K-F ring，accounting for the lowest proportion of 10.3% ，and there were 22 patients with grade 1 K-F ring （ 16.2% ），19 with grade 2 K-F ring （ 14% ），25 with grade 3 K-F ring（18.4 % ），and 16 with grade5K-F ring（ .11.7% ）.According to the different grades of K-F ring，there was a significant increase in UWDRS score（ F= 22.61， Plt;0.001 ）and significant reductions in MoCA and MMSE scores （ F=16.40 and 13.80，both Plt;0.001 ）. The Spearman correlationanalysisshowedthatK-Fring gradewaspositivelycorrelatedwithUWDRSscore（r=067，P

Key Words： Hepatolenticular Degeneration; Kayser-Fleischer Ring; Cognitive Dysfunction

Researchfunding：NationalNatural ScienceFoundationofChina（JointFundforRegionalInnovationandDevelopment） （U22A20366）；AnuiProvincialScienceandTchnologyTacklingSpecialProjectofTraditionalChinese Medicine（0230a04）; Anhui Province Clinical Medical Research Translation Special Program（2O2204295107020066）

肝豆狀核變性又名威爾遜病（Wilsondisease，WD），是一種罕見的、以銅代謝障礙為主要發(fā)病原因的常染色體隱性遺傳病[1]。WD的主要發(fā)病原因為致病基因ATP7B缺陷導致ATP7B蛋白不能正常表達，銅藍蛋白合成及膽道排銅障礙，銅離子在人體銅代謝中心器官肝臟、腦、角膜等多個部位過度沉積，引發(fā)相應(yīng)組織、器官的功能損傷，出現(xiàn)肝功能異常、肝硬化及神經(jīng)精神功能障礙等一系列臨床癥狀[1]。我國局部地區(qū)的流行病學資料顯示，WD的發(fā)病率為1.96/10萬，患病率為5.87/10萬。由于我國人口基數(shù)大，患者絕對數(shù)較多，故加強對本病的研究具有重要意義[2]。對于該病的診斷，主要依靠基因檢測、K-F環(huán)、銅生化檢測、臨床癥狀、顱腦MRI等。在WD患者中，K-F環(huán)陽性率高，也是該病直觀的體外特征和特征性臨床表現(xiàn)，對WD的診斷具有重要意義[3]。除角膜外，銅亦可沉積在眼的其他部位如晶狀體前囊或囊下，形成葵花樣晶狀體混濁，導致向日葵樣白內(nèi)障[4]。

認知功能是人類腦功能的重要組成部分，腦組織受到損傷可導致認知功能障礙。WD患者的臨床癥狀中認知功能障礙并不罕見，且既往研究發(fā)現(xiàn)K-F環(huán)與WD患者臨床癥狀有一定相關(guān)性，但主要探討K-F環(huán)與肝功能、運動神經(jīng)功能等相關(guān)性，對于K-F環(huán)與認知功能的關(guān)系研究較少[5-7]。因此，本研究基于新的K-F環(huán)分級方法，探討K-F環(huán)分級與WD患者病情嚴重程度及認知功能的相關(guān)性。

1資料與方法

1.1研究對象選取2022年4月—2023年10月在住院的WD患者136例，其中男81例，女55例，年齡18＼～63歲，平均 28.15±8.07 歲。根據(jù)新的K-F環(huán)分級標準分為0＼～5級。

1.2納入標準 （1）診斷符合《肝豆狀核變性診療指南（2022年版）》8的標準；（2）入院未接受系統(tǒng)排銅藥物治療；（3）年齡在18＼～65歲。

1.3排除標準 （1）慢性肝病如慢性膽汁淤積性肝病、多發(fā)性骨髓瘤、日本血吸蟲感染以及其他原因引起的角膜K-F環(huán)；（2）白內(nèi)障等眼科疾病;（3）嚴重的精神癥狀導致不能配合完成裂隙燈檢查及量表測評者。

1.4研究方法

1.4.1新的K-F環(huán)分級方法本研究綜合整理既往K-F環(huán)分級方法，并結(jié)合臨床實踐經(jīng)驗，納人晶狀體葵花樣混濁改變，提出一種新的WD患者K-F環(huán)分級標準（表1，圖1）。1.4.2裂隙燈檢查由兩位經(jīng)驗豐富的眼科醫(yī)生在裂隙燈顯微鏡下，采用直接照明法、散射照明法或后方照明法等，在不同的放大倍數(shù)和光源投射角度下，檢查角膜K-F環(huán)的顏色、形態(tài)和位置，并拍照、記錄和分級。1.4.3量表測評由經(jīng)過培訓后的神經(jīng)科醫(yī)生在合適的環(huán)境中進行統(tǒng)一肝豆狀核變性評分量表（UWDRS）、蒙特利爾認知評估量表（MoCA）、簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）評定[9-11]

（1）UWDRS分為三個亞表，分別是神經(jīng)癥狀亞量表、肝臟亞量表和精神癥狀亞量表，量表共計55個題項，總分320分，其中神經(jīng)癥狀亞量表共有27題，肝臟亞量表9題，精神癥狀亞量表19題。（2）MoCA分值范圍在 0～ 30分，受教育年限 ?12 年時總分增加1分，評估分值越高，提示受測者的認知功能越良好， lt;26 分為認知功能障礙。（3）MMSE滿分為30分，27＼～30分為正常， lt;27 分為認知功能障礙。

1.5統(tǒng)計學方法采用SPSS26.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料以x士s表示，多組間數(shù)據(jù)比較采用方差分析，進一步多重比較采用LSD-t（方差齊時）或Dunnett'sT3檢驗（方差不齊時）。非正態(tài)分布的計量資料以 M（P₂₅～P₇₅） 表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis H 檢驗。計數(shù)資料多組間比較采用 χ² 檢驗。采用Spearman相關(guān)性分析判斷K-F環(huán)分級與UWDRS、MoCA、MMSE評分的相關(guān)性。 Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1各組患者一般資料比較136例WD患者依據(jù)新的K-F環(huán)分級標準分為0＼～5級，共6組（圖2）。各組患者年齡、病程、性別比較，差異均無統(tǒng)計學意義（ 值均gt;0.05），具有可比性（表2）。

2.2不同K-F環(huán)分級患者UWDRS評分比較按照不同K-F環(huán)分級，UWDRS評分呈明顯上升趨勢。2級、3級、4級、5級與0級、1級分別比較，UWDRS評分均顯著升高（ ∣P∣ 值均 lt;0.05 0；4級、5級與2級相比，UWDRS評分均顯著升高（ P 值均 lt;0.05 0；4級、5級與3級相比，UWDRS評分均顯著升高（ P 值均 lt;0.05 ）；4級與5級相比，UWDRS評分顯著降低（ _{（Plt;0.05）} （表3）。

2.3不同K-F環(huán)分級患者MoCA評分比較按照不同K-F環(huán)分級，MoCA評分呈明顯下降趨勢。2級、3級、4級、5級與0級、1級分別比較，MoCA評分均顯著降低（ P 值均 lt;0.05 ）；5級與2級、3級相比，MoCA評分均顯著降低（ P 值均 lt;0.01 ）（表3）。

2.4不同K-F環(huán)分級患者MMSE評分比較按照不同K-F環(huán)分級，MMSE評分呈明顯下降趨勢。3級、4級、5級與0級相比，MMSE評分均顯著下降（ P 值均 lt;0.05 ）；4級、5級與1級相比，MMSE評分均顯著下降（ ∣P∣ 值均 lt;0.01 ）；4級、5級與2級相比，MMSE評分亦顯著下降（ P 值均lt;0.05）；3級與5級相比，MMSE評分顯著降低（ ?-0.05 ）（表3）。

2.5不同K-F環(huán)分級與UWDRS評分、MoCA評分、MMSE評分相關(guān)性分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，WD患者K-F環(huán)分級與UWDRS評分呈正相關(guān) （r=0.67，Plt;0.01） ；與MoCA評分、MMSE評分均呈負相關(guān) （r 值分別為 -0.59.-0.57，P 值均 lt;0.01 ）。

3討論

WD是為數(shù)不多的可以獲得較好療效的遺傳性疾病之一，本病起病隱匿，病變涉及范圍廣，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，早期易致誤診、漏診、誤治[12]。早診早治能夠有效降低WD患者的致殘率和致死率，準確評估患者預(yù)后情況，同時幫助患者盡早回歸家庭與社會，從而提升其整體生活質(zhì)量[13]。K-F環(huán)是WD患者眼部最常見的臨床體征，是診斷WD的重要依據(jù)之一，是較早發(fā)現(xiàn)的體征改變[14-15]。1936年P(guān)olicard等對角膜組織光譜學的研究證明了K-F環(huán)是銅離子沉積在近角膜緣的角膜后彈力層中形成的致密的色素沉著帶，顏色可呈綠色、棕黃色，早期多呈點狀或斑塊狀分布于角膜的上、下緣，若未經(jīng)系統(tǒng)治療，可逐漸閉合形成完整的環(huán)形[16]。向日葵樣白內(nèi)障同樣是WD的常見眼科表現(xiàn)，發(fā)生率為 15%～20% ，因游離銅沉積于晶狀體前囊中央形成，早期可為棕黃色盤狀，周邊為放射狀或鋸齒狀，患者可有不同程度的視力損害[17]

前期研究發(fā)現(xiàn)，K-F環(huán)可作為首發(fā)癥狀，早于肝臟或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)，在這種情況下，K-F環(huán)的識別在WD的早期診斷中起舉足輕重的作用[18]。亦有研究發(fā)現(xiàn)，K-F環(huán)可隨人體內(nèi)銅沉積情況發(fā)生改變，故可用作臨床療效觀察指標[19]。但目前學術(shù)界對K-F環(huán)分級方法尚不統(tǒng)一，不同點主要集中于銅沉積在角膜的形狀、范圍、是否成環(huán)，且均未將晶狀體葵花樣混濁改變納人，故無法較全面評價K-F環(huán)大小及范圍。因此，本研究綜合整理既往K-F環(huán)分級方法，并結(jié)合臨床實踐經(jīng)驗，納入晶狀體葵花樣混濁改變，提出一種新的WD患者K-F環(huán)分級方法[5，20-21]。使用此方法，本研究發(fā)現(xiàn)136例WD患者中角膜K-F環(huán)分級最多的為4級即K-F環(huán)于角膜四周形成完整環(huán)狀共40例 （29.4% ），最少的為0級無角膜K-F環(huán)共14例（ 10.3% ），分級為5級的患者共16例 11.7% ，可見5級的患者人數(shù)并不罕見，在臨床和科研中應(yīng)當予以重視。

WD為銅代謝障礙性疾病，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣。銅沉積于腦可導致肌張力障礙及認知功能障礙，嚴重影響患者日常生活[22]。UWDRS評分不僅能夠較好地評定WD患者病情嚴重程度，而且具有較好的信度和效度，適合用于臨床評估和科學研究[23-24]。Spearman相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，K-F環(huán)分級與WD患者的UWDRS評分呈正相關(guān)（ ∣r= 0.67，Plt;0.01 ）。這表明新的K-F環(huán)分級方法可以較好地反映WD患者病情的嚴重程度及日常生活能力。既往研究發(fā)現(xiàn)，K-F環(huán)的分布范圍與銅沉積的含量密切相關(guān)，銅沉積越多，K-F環(huán)范圍越大、等級越高[19]。當WD患者體內(nèi)銅沉積較少（K-F環(huán)分級為0級和1級）時，人體各組織器官的結(jié)構(gòu)和功能受損尚輕，癥狀表現(xiàn)不明顯或較輕微；銅沉積較多時，患者癥狀明顯加重。因此，0級和1級之間UWDRS評分無明顯差異，而與其他等級相比有顯著差異。同時，研究發(fā)現(xiàn)2級與3級相比，UWDRS評分無明顯差異（ P 值均 gt;0.05 ）；4級、5級與2級相比，UWDRS評分均顯著升高（ ξ_P 值均 lt;0.05 0；4級、5級與3級相比，UWDRS評分均顯著升高（ P 值均 lt;0.05 ）；5級與4級相比，UWDRS評分顯著升高 （Plt;0.05） ）。對此現(xiàn)象可能的解釋是隨著銅在人體內(nèi)沉積越來越多，患者病情呈逐漸加重趨勢，而K-F環(huán)形成完整的環(huán)形（4級）和累及晶狀體（5級）為分析病情的兩個關(guān)鍵節(jié)點，故K-F環(huán)未形成完整的環(huán)形（2級與3級）時病情無明顯差異，4級病情明顯加重，5級晶狀體出現(xiàn)病變時則更為嚴重?？傮w來看，隨著K-F環(huán)分級增加，UWDRS評分明顯呈上升趨勢。這表明K-F環(huán)分級越高，WD患者總體病情越重，日常生活能力下降越明顯。

MMSE評分是全球最常用于檢測癡呆的認知篩查評估量表，MoCA評分在MMSE評分的基礎(chǔ)上得到改進，提高了對于輕度認知障礙的敏感性。二者在臨床和科研中廣泛用于認知功能的評估。本研究發(fā)現(xiàn)，K-F環(huán)分級與WD患者的MoCA評分、MMSE評分呈負相關(guān)（ r 值分別為 -0.59，-0.57，P 值均 lt;0.01 ），表明此分級方法與WD患者的認知功能具有較強的相關(guān)性。隨著病理性銅在WD患者體內(nèi)沉積日益嚴重，眼部表現(xiàn)更加明顯，K-F環(huán)分級越高，認知功能受損越重。不同K-F環(huán)分級相鄰組間MoCA、MMSE評分比較顯示，除MoCA評分1級與2級有顯著差異外，其余相鄰組間比較均無明顯差異，這表明MoCA對于WD患者的輕度認知功能障礙較敏感?？傮w來看，隨著K-F環(huán)分級增加，患者MoCA、MMSE評分均明顯呈下降趨勢，而晶狀體出現(xiàn)葵花樣混濁改變的患者評分最低。這說明K-F環(huán)分級越高，WD患者認知功能受損越嚴重，5級患者的認知功能受損最嚴重。

綜上所述，晶狀體出現(xiàn)葵花樣混濁改變的患者不在少數(shù)，且總體病情及認知功能障礙均較嚴重。因此，新的K-F環(huán)分級方法可以在一定程度上區(qū)分WD患者病情輕重，并可部分反映患者認知功能及日常生活能力水平，臨床使用此方法可以作為評估病情的參考。然而，本研究仍存在一定的局限性，如未對該分級進行信度和效度檢測。此外，本研究納入病例數(shù)較少，下一步將對該分級進行信度和效度檢測并開展大樣本驗證。

倫理學聲明：本研究方案于2021年9月9日經(jīng)由安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會審批，批號：2021AH-60，所納入患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：何偉負責設(shè)計論文框架，起草論文；胡晨、李慧、黃鵬負責數(shù)據(jù)收集；楊玉龍、楊悅負責論文修改；楊文明負責指導撰寫文章并最后定稿。

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收稿日期：2024-10-02：錄用日期：2025-01-20本文編輯：劉曉紅引證本文：HEW，YANGYL，YANG WM，etal.CorrelationbetweenKayser-FleischerringgradingandcognitivefunctioninWilson's disease[J].J Clin Hepatol，2025，41（6）：1150-1155.何偉，楊玉龍，楊文明，等.肝豆狀核變性K-F環(huán)分級與認知功能的相關(guān)性分析[J].臨床肝膽病雜志，2025，41（6）：1150-1155.