基于增強(qiáng)CT掃描圖像的影像組學(xué)模型對胰腺導(dǎo)管腺癌和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的鑒別診斷價(jià)值

[中圖分類號] R445.3 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A

The value of radiomic models based on contrast-enhanced computed tomography images in distinguishing between pancreatic ductal adenocarcinoma and pancreatic neuroendocrine neoplasmsZHUANG Yuan，CUI Jingjing，YANG Guangjie，LI Ben，WANG Ning，SUN Hukui ， WANG Zhenguang（Department of Nuclear Medicine，The Affiliated Hospital of Qingdao University，Qingdao 266075，China）

[ABSTRACT]ObjetiveTo evaluate the valueof radiomic models based oncontrast-enhanced computed tomography（CT） images indiferentiating pancreaticductaladenocarcinoma（PDAC）frompancreatic neuroendocrineneoplasms（pNEN）．Methods A totalof291casesof pancreatictumors（218 PDACcasesand73pNENcases）from TheAfiliated HospitalofQingdaoUniversityfromNovember2016to September 2022 wereasignedtothe trainingset，while124cases（93PDACcasesand31pNENcases） from ShandongProvincialHospitalwereasigned tothetestset.Tumorregionsof interest （ROIweredelineatedonarterial-phase andvenous-phasecontrast-enhanced CTimagesoftheupperabdomen，and subsequently，radiomicfeatures wereextractedandselected.Radom forest models wereconstructedusingtheradiomicfeatures preprocesed with six methodsseparately：L1-normregularization，L2-normregularization，maximum absolute normalization，min-max normalization，quantile transformation，and Yeo Johnsontransformation.The eficacyofthe sixrandom forest models fordistinguishing between PDACand pNEN wasassessed usingtheareaunder thereceiveroperatingcharacteristiccurve（AUC）.TheBrierscore（BS）wascalculatedtoevaluatemodelcalibration.Adecisioncurveanalysis（DCA）wasperformedtoquantifythenetclinicalbenefit.ResultsForthesixrandomforest models，the AUCs were 0.981-0.998 in the training set and 0.685-0.840 in the test set，with the accuracies being 92.8%- 98.2% and 51.8%-86.7% ，respectively. The quantile transformation-based random forest model demonstrated the best performance，showing an AUC of 0.840 ，a sensitivity of 90.2% ，a specificity of 77.0% ， and an accuracy of 86.7% ， significantly surpassing those of the other models，also with the best calibration （ BS=0.119 . The DCA results indicated that the quantile transformationbasedrandomforestmodeldemonstratedsuperiornet linicalbenefits inboththetrainingsetandtestset.ConclusionRadiomic models based on contrast-enhanced CT features can effectively differentiate PDAC from pNEN，in which the quantile transformationbasedrandom forest model exhibits superior diagnostic performance， demonstrating potential for clinical application.

[KEY WORDs]Imaging genomics； Tomography，X-ray computed;Pancreatic neoplasms；Carcinoma，pancreatic ductal; Neuroendocrine tumors；Diagnosis，differential；Model building；Big data

胰腺導(dǎo)管腺癌（pancreaticductaladenocarcinoma，PDAC）是最常見的胰腺癌病理類型，其主要來源于胰管上皮細(xì)胞，具有較高的惡性程度及死亡率，且近年來發(fā)病率顯著上升[1-4]。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasm，pNEN）是一種源于胰腺多能神經(jīng)內(nèi)分泌干細(xì)胞的異質(zhì)性腫瘤，在胰腺腫瘤中占比約 2%^[5-6] 。部分pNEN的影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，常規(guī)影像學(xué)檢查難以進(jìn)行精準(zhǔn)診斷。典型pNEN的CT影像可表現(xiàn)為富血供占位，在動(dòng)脈期或門脈期表現(xiàn)為明顯強(qiáng)化，可與其他胰腺腫瘤相鑒別；但部分pNEN由于內(nèi)部纖維間質(zhì)含量較高，強(qiáng)化不典型，而常被誤診為PDAC或?qū)嵭约偃轭^狀腫瘤等。PDAC和pNEN具有不同的生物學(xué)特性和臨床治療策略[8-9]，目前如何準(zhǔn)確鑒別兩者是影像學(xué)診斷面臨的問題之一。

影像組學(xué)是指從CT、MRI、超聲、PET/CT等影像圖像中高通量提取的定量特征，包括病灶大小、形狀、紋理、邊緣和功能等信息，將其轉(zhuǎn)化為計(jì)算機(jī)可處理的信息并運(yùn)用數(shù)學(xué)算法處理，從而獲得更深層次和多元化的用于疾病診斷及評估的數(shù)據(jù)。影像組學(xué)中提取的特征信息目前在多種疾病的診療和預(yù)后預(yù)測方面均有較好效果[10-13]，最新研究證實(shí)應(yīng)用影像組學(xué)可有效鑒別診斷胰腺疾病[14-15]。因此，本研究基于增強(qiáng)CT掃描圖像構(gòu)建影像組學(xué)模型，以探究該模型對PDAC與pNEN的鑒別效能?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年11月—2022年9月青島大學(xué)附屬醫(yī)院及山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院收治的311例PDAC患者與104例pNEN患者，將青島大學(xué)附屬醫(yī)院的291例患者設(shè)為訓(xùn)練集（包括PDAC218 例及pNEN73例），將山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院124例患者設(shè)為測試集（包括PDAC93例及pNEN31例）?；颊叩募{入標(biāo)準(zhǔn)： ① 經(jīng)超聲引導(dǎo)穿刺活檢或術(shù)后病理確診為PDAC或pNEN者；② 穿刺活檢或術(shù)前2周內(nèi)行上腹增強(qiáng)CT檢查者；③ CT 檢查前4周內(nèi)未行抗腫瘤治療（包括化療、放療、靶向治療或免疫治療）者； ④ 年齡 18～80 歲，且臨床資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)： ① 合并其他器官惡性腫瘤，或存在胰腺轉(zhuǎn)移性腫瘤者； ② 增強(qiáng)CT檢查圖像質(zhì)量不佳者； ③ 合并急性胰腺炎、慢性胰腺炎急性發(fā)作或自身免疫性胰腺炎等可能干擾腫瘤特征判讀的胰腺炎性病變者。

1.2增強(qiáng)CT掃描圖像分割與特征提取

本研究中患者的增強(qiáng)CT檢查所用儀器包括飛利浦BrillianceiCT256、西門子Somatom Defini-tionFlash128、西門子SomatomSensation64或飛利浦Brilliance16CT掃描儀。從圖像存檔和通信系統(tǒng)中以DICOM格式導(dǎo)出所有患者上腹部增強(qiáng)CT檢查動(dòng)脈期及靜脈期圖像，經(jīng)圖像重采樣和灰度離散化標(biāo)準(zhǔn)化處理后[16]，使用中國上海聯(lián)影智能醫(yī)療科技有限公司開發(fā)的聯(lián)影人工智能研究門戶（uAI）平臺（https：//urp.united-imaging.com/），采用半自動(dòng)分割技術(shù)在動(dòng)、靜脈期圖像上沿病灶邊緣逐層勾畫感興趣區(qū)域（ROI），并生成腫瘤的三維容積感興趣區(qū)域（VOI）。由具有5年及8年腹部影像診斷經(jīng)驗(yàn)的兩名醫(yī)師對自動(dòng)分割結(jié)果進(jìn)行判定，對分割不佳的病例在聯(lián)影uAI平臺上逐層手動(dòng)修正ROI并且生成修正后VOI，而后計(jì)算組內(nèi)以及組間相關(guān)系數(shù)（ICCs），將 ICCsgt;0.75 的特征納入后續(xù)處理。最后使用對數(shù)濾波、指數(shù)濾波、平方濾波、平方根濾波、小波變換等方法，提取動(dòng)脈期 + 靜脈期CT掃描圖像中共3852個(gè)影像組學(xué)特征。

1.3影像組學(xué)模型的構(gòu)建與效能評估

通過uAI平臺將所有特征均值方差歸一化，將數(shù)據(jù)集中的每個(gè)樣本映射到同一尺度[17]，隨后依次采用相關(guān)系數(shù)、最小冗余最大相關(guān)、最小絕對收縮與選擇算子進(jìn)行降維，排除冗余或不相關(guān)特征，并篩選能夠鑒別PDAC與pNEN的影像組學(xué)特征。采用L1范數(shù)正則化、L2范數(shù)正則化、絕對值最大歸一化、最大最小歸一化、Quantile變換、Yeo-Johnson變換6種預(yù)處理方法分別處理上述特征，預(yù)處理后的特征均輸入隨機(jī)森林分類器，從而構(gòu)建6種預(yù)處理隨機(jī)森林模型。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用ROC曲線及AUC分析6種預(yù)處理隨機(jī)森林模型對PDAC和pNEN的鑒別診斷效能，繪制校正曲線計(jì)算布里爾分?jǐn)?shù)（BS）對6種模型的擬合度進(jìn)行整體評價(jià)，采用決策曲線分析（DCA）分析6種預(yù)處理隨機(jī)森林模型的臨床凈獲益。

2結(jié)果

2.1 患者一般資料

青島大學(xué)附屬醫(yī)院的291例患者當(dāng)中，包括218例PDAC患者（低分化81例，中分化119例，高分化18例）及73例pNEN患者（無功能性pNEN39例，胰島素瘤11例，胃泌素瘤8例，胰高血糖素瘤2例，生長抑素瘤2例，血管活性腸肽瘤1例，其他類型或未分類pNEN1O例）。山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院的124例患者中，包括93例PDAC患者（低分化41例，中分化49例，高分化3例）及31例pNEN患者（無功能性pNEN15例，胰島素瘤4例，胃泌素瘤4例，生長抑素瘤1例，其他類型或未分類pNEN7例）。

2.26種預(yù)處理隨機(jī)森林模型的構(gòu)建及效能評估

6種預(yù)處理隨機(jī)森林模型均包含了61個(gè)影像組學(xué)特征，包括24個(gè)小波變換特征，17個(gè)紋理特征，12個(gè)統(tǒng)計(jì)特征等。在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中通過ROC曲線、校正曲線及DCA對6種預(yù)處理隨機(jī)森林模型性能進(jìn)行分析。其中Quantile變換隨機(jī)森林模型在訓(xùn)練集和測試集中對PDAC與pNEN鑒別診斷效能均較高 ?AUC=0.998，0.840 ，準(zhǔn)確度 92.8%.86.7%） ，而Yeo-Johnson變換隨機(jī)森林模型在訓(xùn)練集以及測試集當(dāng)中也均具有較好的鑒別診斷的效能 （AUC=0.998，0.835 ，準(zhǔn)確度 =92.8% 、85.5% ），見圖1、表1。校正曲線結(jié)果顯示，訓(xùn)練集當(dāng)中Quantile變換隨機(jī)森林模型與Yeo-Johnson變換隨機(jī)森林模型的BS均較低，并且在測試集當(dāng)中Quantile變換隨機(jī)森林模型的BS最低，這提示Quantile變換隨機(jī)森林模型的鑒別效能最好（圖2）。DCA結(jié)果顯示，所有模型在訓(xùn)練集中都有較高的臨床凈獲益，而在測試集中除絕對值最大歸一化隨機(jī)森林模型和最大最小歸一化隨機(jī)森林模型外，其余模型均有較高的臨床凈獲益（圖3）。

3討論

傳統(tǒng)影像學(xué)檢查在胰腺病變初診、分期及制定治療方案和評估治療效果中起著重要作用，但是在鑒別PDAC與pNEN時(shí)仍然面臨特異性不足的問題[18]。部分pNEN在CT、MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描時(shí)與PDAC的強(qiáng)化方式相似，往往造成兩者間的鑒別診斷困難[19]。經(jīng)腹超聲檢查操作方便、無創(chuàng)、重復(fù)性好，可實(shí)時(shí)觀察腫瘤形態(tài)學(xué)特征及血供情況，但由于檢查時(shí)易受腸氣干擾，存在假陽性或假陰性概率，對胰腺腫瘤診斷作用有限[20]。PET/CT作為目前最先進(jìn)的影像學(xué)檢查技術(shù)，在診斷PDAC和pNEN時(shí)可能因顯像劑敏感性差異、腫瘤代謝異質(zhì)性及小病灶分辨率不足而導(dǎo)致結(jié)果假陰性或鑒別困難[20-21]盡管細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查被視作是鑒別PDAC與pNEN的金標(biāo)準(zhǔn)，但其操作可能引發(fā)感染、出血及胰瘺等并發(fā)癥，且存在腹膜種植風(fēng)險(xiǎn)[22]。為了解決PDAC與pNEN間無創(chuàng)鑒別困難問題，本研究基于增強(qiáng)CT影像組學(xué)構(gòu)建了鑒別診斷模型，旨在降低PDAC以及pNEN的誤診率，為精準(zhǔn)診斷提供新的方法。

影像組學(xué)能夠從傳統(tǒng)影像學(xué)檢查圖像中提取大量信息，可定量、無創(chuàng)識別腫瘤異質(zhì)性。本研究構(gòu)建的6種預(yù)處理隨機(jī)森林模型納入了61個(gè)影像組學(xué)特征，其中包含小波變換特征、紋理特征、統(tǒng)計(jì)特征等，這些特征對鑒別pNEN與PDAC具有重要價(jià)值。其中小波變換特征可以捕捉腫瘤在不同尺度下的異質(zhì)性特征，紋理特征能反映腫瘤內(nèi)部細(xì)微結(jié)構(gòu)的差異，而統(tǒng)計(jì)特征則可以量化腫瘤強(qiáng)化模式的灰度變化[14-15]。pNEN與PDAC 在微血管分布、組織密度等方面存在顯著差異，這些差異可通過上述特征得到客觀表征，使本模型能夠通過識別腫瘤的生物學(xué)行為鑒別pNEN與PDAC。

近年來，多項(xiàng)研究證實(shí)基于影像組學(xué)特征的隨機(jī)森林模型在疾病鑒別診斷中具有優(yōu)良性能。有研究采用多個(gè)CT影像組學(xué)模型區(qū)分直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和直腸導(dǎo)管腺癌，其中隨機(jī)森林模型在訓(xùn)練集和測試集展現(xiàn)出較好的鑒別效能[23]。為預(yù)測肺癌患者生存率，PARMAR等[24]基于增強(qiáng)CT掃描圖像比較了12種影像組學(xué)模型的性能與穩(wěn)定性，結(jié)果表明隨機(jī)森林模型較其他模型表現(xiàn)出較高的預(yù)測效能。本研究在隨機(jī)森林模型的基礎(chǔ)上進(jìn)一步使用6種預(yù)處理方法，以提升模型性能。結(jié)果顯示，Quan-tile變換隨機(jī)森林模型在訓(xùn)練集和測試集均表現(xiàn)優(yōu)異，且泛化能力突出，其AUC差值僅為0.158，遠(yuǎn)低于其他模型。在測試集中，該模型的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度均顯著優(yōu)于其他預(yù)處理方法。除此之外，Quantile變換隨機(jī)森林模型的校正曲線亦展現(xiàn)出最佳校準(zhǔn)性能，表明其預(yù)測概率與實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)高度匹配，適合臨床決策。DCA結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)，該模型在訓(xùn)練集和測試集中均有較高的臨床凈獲益。

本研究嚴(yán)格遵循世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)，納入了全亞型pNEN病例，通過區(qū)分神經(jīng)內(nèi)分泌與導(dǎo)管上皮起源腫瘤的本質(zhì)差異，提升模型的臨床普適性。研究整合了雙中心6年收治的104例pNEN患者資料，覆蓋了pNEN主要亞型，有效規(guī)避亞型細(xì)分導(dǎo)致的樣本量不足問題。此設(shè)計(jì)與國際主流研究方案一致，通過全譜系病例納入確保模型在真實(shí)臨床場景中的泛化能力與穩(wěn)健性。但本研究仍存在一定局限性，首先，本研究聚焦于增強(qiáng)CT影像組學(xué)模型在鑒別PDAC與pNEN中的價(jià)值，模型缺乏對患者臨床特征的納入；其次，本研究的ROI分割仍需要人工介人，可能引入操作者依賴性偏差。后續(xù)隨著計(jì)算機(jī)算法的進(jìn)步，全自動(dòng)分割工具的引入有望顯著提高精確度和工作效率[25]

綜上所述，基于增強(qiáng)CT掃描圖像特征的影像組學(xué)模型在PDAC與pNEN的鑒別診斷方面具有一定價(jià)值，其中Quantile變換隨機(jī)森林模型的鑒別診斷效能最高。CT影像組學(xué)在胰腺腫瘤的鑒別中具有一定臨床應(yīng)用潛力，其與人工智能算法的深度融合有望推動(dòng)胰腺腫瘤的精準(zhǔn)診斷技術(shù)革新。

倫理批準(zhǔn)和知情同意：本研究涉及的所有試驗(yàn)均已通過青島大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)（文件號QYFYWZLL27217）。所有試驗(yàn)過程均遵照《赫爾辛基宣言》的條例進(jìn)行。作者聲明：莊園、王振光、楊光杰、崔景景、李奔參與了研究設(shè)計(jì)；莊園、楊光杰、王寧、孫虎魁參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻(xiàn)]

[1]GENERAL OFFICE OF NATIONAL HEALTH COMMIS-SION.胰腺癌診療指南（2022年版）[J].臨床肝膽病雜志，2022，38（5）：1006-1030.

[2]SIEGELRL，MILLERKD，WAGLENS，et al.Cancer sta-tistics，2023[J].CAACancerJClin，2023，73（1） ：17-48.

[3]KLEIN A P. Pancreatic cancer epidemiology：Understandingtheroleoflifestyleand inherited risk factors[J].NatRevGas-troenterolHepatol，2021，18（7）：493-502.

[4]XU Y Y，LIU W，LONG Z，et al.Mortality and years of lifelost due to pancreatic cancer in China，its provinces，urban andrural areas from 20o5 to 202o：Results from the national mor-talitysurveillance system[J].BMCCancer，2023，23（1）：893.

[5]吳文銘，陳潔，白春梅，等.中國胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診療指南（2020）[J].中國實(shí)用外科雜志，2021，41（6）：601-617，632.

[6]ELKELANYO O，KARAISZ FG，DAVIES B，et al. Anoverview of pancreatic neuroendocrine tumors and an update onendoscopic techniques for their management[J].Curr Oncol，2023，30（8）：7566-7580.

[7]李穎，邊云，邵成偉.胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤基于人工智能的影像組學(xué)進(jìn)展[J].放射學(xué)實(shí)踐，2024，39（10）：1399-1403.

[8] 馬露，何為，劉劍羽.擴(kuò)散加權(quán)成像單指數(shù)模型及體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)模型鑒別乏血供胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和胰腺癌的價(jià)值[J].中國醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志，2019，27（7）：487-490.

[9]GUO C G，CHEN X，WANG Z Q，et al.Differentiation ofpancreatic neuroendocrine carcinoma from pancreatic ductaladenocarcinoma using magnetic resonance imaging：The valueof contrast-enhanced and diffusion weighted imaging[J]. Onco-target，2017，8（26）：42962-42973.

[10]楊采薇，蔣涵羽，劉曦嬌，等.影像組學(xué)在胰腺腫瘤病變影像學(xué)評估中的研究進(jìn)展[J].放射學(xué)實(shí)踐，2019，34（9）：963-968.diomics and liver： Where we are and where we are headed？[J]. Eur J Radiol，2024，171：111297.

[12]WARKENTIN M T，AL-SAWAIHEY H，LAM S，et al. Ra-diomics analysis to predict pulmonary nodule malignancy usingmachine learning approaches[J]. Thorax，2024，79（4）： 307-315.

[13］ MAYERHOEFER MARIUS E，ANDRZEJ M， GEORG L，etal. Introduction to radiomics[J]. J Nucl Med Off Publ Soc NuclMed，2020，61（4） ：488-495.

[14]HE M，LIU ZY，LIN Y S，et al. Differentiation of atypicalnon-functional pancreatic neuroendocrine tumor and pancreaticductal adenocarcinoma using CT based radiomics[J].Eur JRa-diol，2019，117：102-111.

[15] ZHANG T， XIANG Y，WANG H， et al. Radiomics combinedwith multiple machine learning algorithms in differentiatingpancreatic ductal adenocarcinoma from pancreatic neuroendo-crine tumor： More hands produce a stronger flame[J]. J ClinMed，2022，11（22）：6789.

[16]NIE P，YANG G J，WANG Y M，et al. A CT-based deeplearning radiomics nomogram outperforms the existing prog-nostic models for outcome prediction in clear cell renal cell car-cinoma：A multicenter study[J].Eur Radiol，2023，33（12）：8858-8868.

[17]趙曉萌，邵碩，鄭寧，等.IVIM、DKI聯(lián)合DCE-MRI的影像組學(xué)在預(yù)測乳腺癌HER-2表達(dá)狀態(tài)中的應(yīng)用價(jià)值[J].磁共振成像，2024，15（7） ：105-111.

[18]佟陳昀顥，張水生，張韶凱，等.影像學(xué)檢查對胰腺癌的鑒別診斷價(jià)值：全國多中心回顧性研究[J].中國腫瘤，2024，33（6）：508-514.

[19］汪薇，饒圣祥，曾蒙蘇，等.增強(qiáng)磁共振成像對乏血供胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤及胰腺導(dǎo)管腺癌的鑒別診斷價(jià)值[J].中國臨床醫(yī)學(xué)，2021，28（5） ：782-788.

[20］段麗紅，郭麗蘋，尹麗，等.經(jīng)腹超聲聯(lián)合超聲造影評估胰腺癌臨床分期的價(jià)值研究[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2023，17（1）：63-66.

[21] KRISHNARAJU V S，KUMAR R，MITTAL BR， et al. Dif-ferentiating benign and malignant pancreatic masses：Ga-68PSMA PET/CT as a new diagnostic avenue[J]. Eur Radiol，2021，31（4）：2199-2208.

[22] ZOFIA R A. Ultrasound-guided percutaneous core-nedlebiopsy of focal pancreatic lesions-practical aspectss[J]. J Ultra-son，2022，22（89）：117-120.

[23］趙金莉.基于CT圖像的放射組學(xué)對直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和直腸腺癌的鑒別診斷價(jià)值[D].沈陽：中國醫(yī)科大學(xué)，2021.

[24] PARMAR C， GROSSMANN P， BUSSINK J， et al. Machinelearning methods for quantitative radiomic biomarkers[J]. SciRep，2015，5：13087.

[25] LAMBIN P，LEIJENAAR R T H，DEIST T M， et al. Ra-diomics： The bridge between medical imaging and personalizedmedicine[J]. Nat Rev Clin Oncol，2017，14（12）：749-762.