基于CT影像組學(xué)及臨床特征的腎上腺醛固酮瘤聯(lián)合診斷模型的構(gòu)建與驗證

[中圖分類號] R586.9 [文獻標(biāo)志碼] A

Establishment and validation of a combined diagnostic model for aldosterone-producing adenoma of the adrenal gland based on CT radiomics and clinical featuresZHANG Mingquan ，LIU Jingjing ， LIN Xin ， FU Min，F(xiàn)ENG Ying，CHEN Jingjing（DepartmentofRadiology，The Afiliated Hospitalof Qingdao University，Qingdao 266003，China）

[ABSTRACT]ObjectiveToestablishacombined diagnostic model basedonCTradiomicsandclinicalfeatures，and toinvestigatethevalueofthemodelinthediagnosisofaldosterone-producingadenoma（APA）oftheadrenalglandMethodsThis studywasconductedamong 229 patients withaunilateral solitaryadrenalmasswhowereadmitedtoTheAfiliated Hospitalof QingdaoUniversityfromJanuary218toDecember2O23and50patientswithaunilateralsolitaryadrenalmasswhowereadmited to Qilu Hospitalof Shandong UniversityfromJanuary2O16to March 2O24，andacording towhetherthey were diagnosed with APA，each batch of patients was dividedinto APA group and non-APA group.Basedonthe time-series segmentation method，the 229 patients（104intheAPAgroupand125inthenon-APAgroup）from TheAfiliated HospitalofQingdaoUniversityweredivided into a training set （ ?n=160 ）and an internal validation set （ ）according to the order of operation time at a ratio of 7：3 ， andthe 50patients（18 intheAPAgroupand32 inthe non-APA group）from Qilu HospitalofShandong Universitywere set as an externalvalidationgroup.Clinicalandimagingdatawerecolectedfromallpatients，andunivarateandmultivariatelogisticeges sionanalyses wereused toinvestigatethe independentinfluencing factorsfortheonsetofunilateralsolitaryAPAandestablisha clinical featuremodelbasedonthesefactors.ThePearsoncorelationcoeficientandtheleastabsoluteshrinkageandselectionope rator（LASSO）algorithmwereusedtoidentifytheradiomicfeaturesontheplainCTandcontrast-enhanced CTimagesof theadrenalgland，anda CT radiomic model was established.The independent influencing factors and the radiomic features were used to establishacombineddiagnosticmodelforunilateralsolitaryAPA，andanomogramwasploted.Thereceiveroperatingcharacteris tic（ROC）curveandtheareaundertheROCcurve（AUC）wereusedtoevaluatetheperformanceof themodel，andtheclinicaldecisionanalysis（DCA）and thecalibrationcurvewereused toassesstheclinicalaplicationvalueofthenomogram.ResultsThe univariateandmultivariatelogisticregresionanalyses showed thatpreoperativesrumpotassumlevel，themaximumdiameterof thelesion，andthehighestCTvalue（plainscan）ofthelesionwereindependentinfluencingfactorsfortheonsetofunilateralsolita ryAPA，andaclinicalfeature modelwasestablishedbasedonthesethree indicators，whilethe23radiomicfeaturesidentified by plain CTscanof theadrenal gland wereusedtoestablisharadiomic model.Acombined diagnostic model wasestablishedbased on theindependentinfluencingfactorsandtheradiomicfeaturesandwasrepresentedbyanomogram，andtheresultsshowedthatit hadgooddiagnosticeficacy.Inthetrainingset，theclinicalmodel，theCadiomicmodel，andthecombineddiagnosticodelhad an AUCof0.761，0.867，and0.949，respectively，inthe internal validationgroup，theyhadanAUCof0.733，0.718，and0.895， respectively，andintheexternalvalidationgroup，theyhadanAUCofO739，O.716，andO.929，respectively，suggestingthatthe combineddiagnosticmodelhadasignificantlygreaterAUCthantheothertwomodelsinthetraininggroup，theinternalValidation group，and the external validation group （Z=2.495-5.327，Plt;0.05） . The DCA showed that the combined diagnostic model had the maximumnet clinicalbenefit，andthecalibrationcurveshowedthatthecombined diagnostic modelhadgoodcalibration. ConclusionInthisstudy，adiagnosticmodelisestablishedforunilateralsolitaryAPAbasedonclinicalandradiomicfeatures， whichhasexcelentdiagnosticeficacyandagoodgeneralizationabilityforAPA，andtherefore，itisexpectedtobecomeanideal noninvasive diagnostic method for unilateral solitary APA in clinical practice.

[KEY WORDs]Hyperaldosteronism；Adrenal gland diseases；Tomography，X-ray computed； Imaging genomics；Neural networks，computer；Diagnosis，computer-assisted

腎上腺醛固酮瘤（aldosterone-producingade-noma，APA）是原發(fā)性醛固酮增多癥（primaryaldo-steronism，PA）的第二大病理亞型，約占PA病例總數(shù)的 35% ，其為自主分泌醛固酮的功能性腎上腺皮質(zhì)腺瘤，是內(nèi)分泌性高血壓的重要病因之一[1-4]。現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，與原發(fā)性高血壓患者相比，APA患者心腦血管事件、靶器官損害、代謝綜合征及糖尿病等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險顯著增加[5-9]。因此，早期診斷并實施個體化治療策略可顯著改善APA患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。目前單側(cè)APA的治療主要依靠腎上腺腫物切除術(shù)或者介入消融術(shù)以實現(xiàn)臨床治愈[10-12]。APA診斷的金標(biāo)準(zhǔn)為雙側(cè)腎上腺靜脈采血（AVS）[1]，但AVS作為一項有創(chuàng)性檢查，存在費用昂貴及專業(yè)技術(shù)要求極高的局限性，在全球范圍內(nèi)僅有少數(shù)大型醫(yī)療中心具備開展該項技術(shù)的能力[13-14]。因此，在其他醫(yī)療機構(gòu)中，實驗室生化指標(biāo)聯(lián)合腎上腺CT影像學(xué)評估仍是診斷APA的主要手段。近年來，基于腎上腺CT影像的影像組學(xué)技術(shù)，通過高通量提取以及定量分析圖像的形態(tài)與紋理特征，為構(gòu)建高效的APA診斷模型提供了新途徑[15-16]。本研究旨在開發(fā)和驗證基于APA臨床特征及腎上腺CT圖像的診斷模型，以期為無創(chuàng)診斷單側(cè)孤立APA提供新方案。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2018年1月—2023年12月青島大學(xué)附屬醫(yī)院收治的單側(cè)腎上腺孤立腫物患者共229例，2016年1月—2024年3月山東大學(xué)齊魯醫(yī)院收治的單側(cè)腎上腺孤立腫物患者50例。患者納入標(biāo)準(zhǔn)：① 接受單側(cè)腎上腺孤立腫物切除術(shù)，術(shù)后病理檢查結(jié)果完整者； ② 術(shù)前行腎上腺CT平掃及增強掃描，提示單側(cè)腎上腺孤立腫物且對側(cè)腎上腺無異常者；③ 術(shù)前行PA篩查試驗者（若結(jié)果為陽性，還應(yīng)行至少一項PA確診試驗[1]）； ④ 臨床資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)： ① 術(shù)后病理結(jié)果為腎上腺皮質(zhì)增生或腎上腺皮質(zhì)癌者； ② 腎上腺CT平掃及增強掃描動脈期圖像質(zhì)量差，無法進行分析者； ③ 失訪或術(shù)后隨訪記錄不完整者。

根據(jù)《原發(fā)性醛固酮增多癥診斷治療的專家共識（2020版）》[中APA診斷標(biāo)準(zhǔn)，將青島大學(xué)附屬醫(yī)院的229例患者分為APA組（104例）和非APA組（125例），將山東大學(xué)齊魯醫(yī)院的50例患者同樣分為APA組（18例）和非APA組（32例）。采用時序分割法，將青島大學(xué)附屬醫(yī)院患者按手術(shù)時間順序，以 7：3 比例劃分為訓(xùn)練集（160例）與內(nèi)部驗證集（69例），將山東大學(xué)齊魯醫(yī)院患者設(shè)為外部驗證集（50例）。

1.2 指標(biāo)收集

收集所有患者的臨床資料，包括性別、年齡、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)、糖尿病史、高血壓病程，以及術(shù)前的最高收縮壓、最高舒張壓、血清白蛋白、估算腎小球濾過率（eGFR）、血清鉀、血清磷、血清鈣磷乘積等臨床指標(biāo)。從影像歸檔和通信系統(tǒng)當(dāng)中獲取DICOM格式的術(shù)前腎上腺CT平掃和增強掃描動脈期圖像，由兩名具有腹部影像工作經(jīng)驗的高年資放射科醫(yī)生分別對腎上腺CT平掃圖像進行定量分析并記錄（分歧通過討論達成共識），其中定量分析指標(biāo)包括病灶最大徑、病灶最低CT值和病灶最高CT值。

1.3臨床特征模型、CT影像組學(xué)模型及聯(lián)合診斷模型的構(gòu)建

對收集的CT圖像進行重采樣和灰度歸一化處理[7]，使用3Dslicer軟件（v5.5.1）在腎上腺CT平掃和增強掃描動脈期圖像中沿病灶邊緣逐層勾畫感興趣區(qū)域。通過類內(nèi)相關(guān)系數(shù)（ICC）測量和評估觀察者組內(nèi)及組間的可靠性，并認(rèn)定 ICCgt;0.75 說明數(shù)據(jù)具有良好一致性[18]。使用PyRadiomics軟件分別從腎上腺CT平掃圖像、腎上腺CT增強掃描動脈期圖像、腎上腺CT平掃 + 增強掃描動脈期圖像中提取影像組學(xué)特征。對于影像組學(xué)特征進行Z-score標(biāo)準(zhǔn)化處理后，以Mann-Whitney U 檢驗篩選出與單側(cè)孤立APA相關(guān)的影像組學(xué)特征，使用皮爾遜相關(guān)系數(shù)消除高維特征冗余，然后采用最小絕對收縮和選擇算子（LASSO）算法選擇最有用的特征組合。基于篩選出的影像組學(xué)特征，利用KNN算法分別構(gòu)建腎上腺CT平掃影像組學(xué)模型、腎上腺CT增強掃描動脈期影像組學(xué)模型和腎上腺CT平掃 + 增強掃描動脈期影像組學(xué)模型，并選擇其中效能最佳的最優(yōu)CT影像組學(xué)模型。將最優(yōu)CT影像組學(xué)模型中的影像組學(xué)特征通過線性組合計算，得出影像組學(xué)特征評分（Radscore）。應(yīng)用單因素和多因素邏輯回歸分析訓(xùn)練集患者的臨床特征以及腎上腺CT平掃圖像定量分析指標(biāo)，選擇出單側(cè)孤立APA發(fā)生的獨立影響因素，根據(jù)上述指標(biāo)構(gòu)建臨床特征模型。將臨床特征指標(biāo)與Radscore結(jié)合構(gòu)建單側(cè)孤立APA聯(lián)合診斷模型，并以列線圖表示。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料以例（率）表示，組間比較采用 χ² 檢驗或Fisher精確檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料以 表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用Student t 檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以 M（P₂₅，P₇₅） 表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗。采用內(nèi)部驗證集和外部驗證集數(shù)據(jù)對臨床特征模型、CT影像組學(xué)模型和聯(lián)合診斷模型進行驗證，采用受試者工作特征（ROC）曲線和ROC曲線下面積（AUC）評估模型診斷效能，并用Delong檢驗比較臨床特征模型、CT影像組學(xué)模型和聯(lián)合診斷模型的AUC。采用臨床決策分析（DCA）評估各模型的臨床適用性，采用校準(zhǔn)曲線評估各模型校準(zhǔn)度。以 Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 訓(xùn)練集及驗證集人口統(tǒng)計學(xué)資料比較

訓(xùn)練集、內(nèi)部驗證集和外部驗證集患者的年齡、性別以及腎上腺APA發(fā)生情況均無顯著差異（ Pgt; 0.05）。見表1。

2.2 臨床特征模型的構(gòu)建

單因素及多因素邏輯回歸分析結(jié)果顯示，術(shù)前血清鉀、病灶最大徑及病灶最高CT值（平掃）為單側(cè)孤立APA發(fā)生的獨立影響因素 （Plt;0.05） 。見表2、3?；谏鲜鲋笜?biāo)，采用KNN算法構(gòu)建單側(cè)孤立APA臨床特征診斷模型。

2.3CT影像組學(xué)模型的構(gòu)建

分別從腎上腺CT平掃圖像、腎上腺CT增強掃描動脈期圖像、腎上腺CT平掃 + 增強掃描動脈期圖像中提取 1834，1834，3668 個影像組學(xué)特征，利用LASSO分析后分別篩選出23、18、36個有診斷意義CT影像組學(xué)特征（表4）。采用KNN算法分別構(gòu)建腎上腺CT平掃影像組學(xué)模型、腎上腺CT增強掃描動脈期影像組學(xué)模型和腎上腺CT平掃 + 增強掃描動脈期影像組學(xué)模型，并通過繪制ROC曲線以進一步評估各模型效能。結(jié)果顯示訓(xùn)練集腎上腺CT平掃影像組學(xué)模型的AUC為0.867，特異度為0.978，陽性預(yù)測值為0.937，為最優(yōu)CT影像組學(xué)模型（表5）。將腎上腺CT平掃影像組學(xué)模型的影像組學(xué)特征進行線性組合計算，以各自的權(quán)重系數(shù)加權(quán)得出Radscore。

2.4單側(cè)孤立APA聯(lián)合診斷模型的構(gòu)建

將臨床特征模型中的指標(biāo)與腎上腺CT平掃影像組學(xué)模型中的Radscore相結(jié)合，構(gòu)建單側(cè)孤立APA聯(lián)合診斷模型，并繪制列線圖（圖1）。

2.5聯(lián)合診斷模型的評估與臨床應(yīng)用

ROC曲線分析結(jié)果顯示，聯(lián)合診斷模型對單側(cè)孤立APA診斷效能最優(yōu)，其在訓(xùn)練集、內(nèi)部驗證集和外部驗證集的AUC分別為 0.949，0.895，0.929 （圖2、表6）；Delong檢驗結(jié)果顯示，聯(lián)合診斷模型在訓(xùn)練集、內(nèi)部驗證集和外部驗證集中的AUC顯著高于臨床特征模型以及CT影像組學(xué)模型（ Z= 2.495～5.327，Plt;0.05） 。DCA曲線顯示聯(lián)合診斷模型在訓(xùn)練集、內(nèi)部驗證集和外部驗證集中均具有最大臨床凈收益（圖3），校準(zhǔn)曲線顯示聯(lián)合診斷模型在訓(xùn)練集和內(nèi)部驗證集中有較好校準(zhǔn)度（圖4）。

3討論

目前APA的診斷是內(nèi)分泌性高血壓臨床診療工作的重點和薄弱環(huán)節(jié)，過去因檢查手段少且專項檢查缺失，僅將影像學(xué)檢查作為診斷APA的依據(jù)，導(dǎo)致部分患者接受了不必要的外科手術(shù)。為尋求臨床易用、方便可行的APA診斷方法，許多學(xué)者根據(jù)各種風(fēng)險參數(shù)建立了各樣預(yù)測模型。與傳統(tǒng)臨床診斷方法相比，人工智能技術(shù)能開發(fā)更高效和準(zhǔn)確的診斷模型，為APA精準(zhǔn)診治打開新視角。

本研究首先探究了臨床上單側(cè)孤立APA發(fā)生的獨立影響因素，發(fā)現(xiàn)術(shù)前血清鉀水平低與APA發(fā)生風(fēng)險呈正相關(guān)。既往研究顯示，APA自主分泌醛固酮，過量醛固酮增加了腎臟遠(yuǎn)曲小管和集合管上皮細(xì)胞鈉離子通道和鈉鉀泵活性，促進鉀離子排泄，因此導(dǎo)致血清鉀降低[19]。本研究結(jié)果顯示，CT圖像中病灶最大徑是APA發(fā)生的另一影響因素。有研究認(rèn)為APA病灶體積較非APA病灶體積略小，是細(xì)胞起源、激素反饋機制及臨床癥狀早現(xiàn)等多因素共同作用的結(jié)果[20]。此外，本研究結(jié)果顯示，APA病灶最高CT值（平掃）也是APA發(fā)生的影響因素。有報道稱APA主要由含豐富脂質(zhì)的透明細(xì)胞構(gòu)成，在CT平掃圖像中常表現(xiàn)為脂質(zhì)密度，病灶最高CT值通常在 10Hu 以下;其他腎上腺腫物主要由顆粒細(xì)胞、嗜鉻細(xì)胞、支持細(xì)胞等構(gòu)成，在CT平掃圖像中多表現(xiàn)為軟組織密度，病灶最高CT值通常高于 20Hu^[21] ?；谏鲜鯝PA發(fā)生的獨立影響因素，本研究首先建立了診斷APA的臨床特征模型。同時，本研究從腎上腺CT平掃及增強掃描動脈期圖像中篩選出能夠診斷APA的影像組學(xué)特征，其中包含一階統(tǒng)計特征、GLCM特征、GLDM特征、GLRLM特征、GLSZM和NGTDM特征。有研究證實，GLCM特征可以反映圖像灰度分布特性，能夠體現(xiàn)腫瘤脂肪組織與有核組織間差異；GLDM特征可顯示圖像中相鄰體素之間體素值的差異，能提供腫瘤紋理均勻程度和灰度相似度等信息；GLR-LM特征能夠反映病灶空間分布關(guān)系，與腫瘤的脂質(zhì)代謝、免疫功能等存在一定關(guān)聯(lián)；GLSZM特征可反映腫瘤的異質(zhì)性，能提供關(guān)于腫瘤侵襲性、轉(zhuǎn)移潛力的信息；而NGTDM特征可反映腫瘤紋理粗糙程度、對比度等特征，有助于了解腫瘤的微觀結(jié)構(gòu)等信息[22-24]。最終，本研究通過 ROC 曲線篩選出基于腎上腺CT平掃影像特征的模型為最優(yōu)CT影像組學(xué)模型，并用于后續(xù)聯(lián)合診斷模型的構(gòu)建。

本研究將APA的臨床特征及CT影像組學(xué)特征結(jié)合，建立了單側(cè)孤立APA的聯(lián)合診斷模型。國內(nèi)一項納入90例患者的單中心研究結(jié)果顯示，基于臨床特征及影像組學(xué)特征構(gòu)建的APA聯(lián)合診斷模型在訓(xùn)練集和驗證集中的AUC分別為0.900和0.912^[25] 。本研究應(yīng)用青島大學(xué)附屬醫(yī)院及山東大學(xué)齊魯醫(yī)院雙中心數(shù)據(jù)，共納入了279例患者，構(gòu)建的APA聯(lián)合診斷模型在訓(xùn)練集和外部驗證集中有關(guān)診斷效能的AUC分別為0.949和0.929，其診斷效能更高，證明應(yīng)用大樣本、多中心數(shù)據(jù)能夠提高模型的診斷效能。另外，本研究針對來自兩個醫(yī)院的不同設(shè)備采集的腎上腺CT圖像，使用了重采樣與灰度歸一化技術(shù)進行預(yù)處理，以消除成像條件差異導(dǎo)致的圖像差異[17]。此外，本研究應(yīng)用了ROC曲線對臨床特征模型、CT影像組學(xué)模型和聯(lián)合診斷模型進行分析，結(jié)果顯示聯(lián)合診斷模型的AUC在訓(xùn)練集、內(nèi)部驗證集及外部驗證集中均顯著高于其他兩種模型，其診斷性能優(yōu)良、泛化性好。DCA結(jié)果顯示，相較于臨床特征模型和CT影像組學(xué)模型，聯(lián)合診斷模型在訓(xùn)練集、內(nèi)部驗證集和外部驗證集中均具有最大臨床凈收益。對比不同模型校準(zhǔn)曲線與理想校準(zhǔn)曲線，可以發(fā)現(xiàn)聯(lián)合診斷模型校準(zhǔn)度較好，但是在不同預(yù)測概率區(qū)間之內(nèi)，各模型表現(xiàn)存在差異。

本研究仍存在一定局限性。首先，本研究為回顧性研究，收集的資料可能存在選擇偏倚的情況；其次，本研究未將腎上腺CT增強掃描動脈期圖像的定量評估信息納入研究，在下一步研究中我們將使用相關(guān)數(shù)據(jù)對本模型進行迭代，以提高模型的診斷效能與可靠性。

綜上所述，本研究基于雙中心及較大樣本量，聯(lián)合術(shù)前血清鉀、病灶最大徑、病灶最高CT值（平掃）及CT影像組學(xué)特征構(gòu)建的單側(cè)孤立APA聯(lián)合診斷模型具有較好的診斷效能及臨床應(yīng)用價值，可以為臨床提供一種無創(chuàng)診斷單側(cè)孤立APA的較好的模型。

倫理批準(zhǔn)和知情同意：本研究涉及的所有試驗均已通過青島大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的審核批準(zhǔn)（文件號QYFYWZLL29661）。所有試驗過程均遵照《赫爾辛基宣言》的條例進行。受試對象或其親屬已經(jīng)簽署知情同意書。

作者聲明：張銘泉、劉晶晶、林昕、陳靜靜參與了研究設(shè)計；張銘泉、付敏、馮瑩參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯 范睿心 厲建強）