胃腺癌ACRG分型的臨床意義及基于活檢病理組織學(xué)的p53表達(dá)預(yù)測模型的建立

[中圖分類號(hào)] R735.2 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A

The clinical significance of the ACRG classification in gastric adenocarcinoma and the establishment of a p53 expression prediction model based on biopsy histopathology LIU Xinyu，LIU Yinbo，LIU Shunli ， ZHAO Han ， SONG Yaolin ， XING Xiaoming （Department of Pathology，The Afiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao ，China）

[ABSTRACT]ObjectiveTo investigate the clinicopathological significanceof the Asian Cancer Research Group（ACRG） clasification ingastricadenocarcinomaandtodevelopa predictive modelforp53proteinexpressionin gastricadenocarcinoma. MethodsAtotalof137patientsdiagnosed withgastricadenocarcinomawhounderwentsurgeryattheAfiliated Hospitalof QingdaoUniversitybetween2O15and2023wereincludedinthisstudy.Postoperativepathologicalspecimenswerecolectedandimmunohistochemicallystained todetermine the ACRGclasification.Patients were grouped according to ACRG subtypes.These groups werecomparedintermsofage，sex，surgicalaproach，tumorlocation，diferentiationstatus，pathologicaltype，prechemotherapyBormann classfication，clinical stage，tumor markerlevels，tumorrecurence，and metastasis.Preoperative hematoxylinand eosin-stainedendoscopic biopsyslidesfromallpatientsweredigitizedbyscanningandrandomlydividedintoatrainingset（09cases）andavalidation set（28cases）.Self-supervisedlearning andfeature extraction wereperformedonthe training setimages using SimCLRwithResNet-18asthebackbonenetwork.Subsequently，theimages wereinputintoafeatureaggregation-basedclassificationnetwork toestablishapredictive modelforp53proteinexpresioningastricadenocarcinoma.Themodelperformancewasevaluatedinthevalidationset.Receiveroperatingcharacteristiccurves were plotedforboththetrainingandvalidationsets，andthe areaunder thecurve，accuracy，sensivity，specificity，positive predictivevalue，and negative predictive value werecalculated. ResultsThe ACRG classification of gastric adenocarcinoma was significantly asociated with clinical stage （ χ²=13.049，Plt; 0.05）.Inthetrainingset，theareaunderthecurve，accuracy，sensitivity，specificity，positive predictivevalue，andnegativepre dictive valueof thep53 protein expressionprediction model were0.920，0.719，0.896，0.724，0.875，and0.763，respectively; thesevaluesinthevalidationsetwere0.890，0.643，0.938，0.250，0.625，and0.750，respectively.ConclusionTheACRGclas sificationofgastricadenocarcinomaissignificantlycorelatedwithclinicalstage.Thep53proteinexpresionpredictionmodelcan assistin preoperativeACRGclasification，thereby improving theaccuracyofdiagnosisand treatmentof gastric adenocarcinoma.

所有惡性腫瘤中的發(fā)病率和死亡率均居第三位[]本病癥狀隱匿，確診時(shí)大多處于進(jìn)展期，需要采用手術(shù)切除為主，結(jié)合放化療及靶向治療的綜合治療方式[2-3]。胃癌是一種高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，傳統(tǒng)組織病理分型難以滿足個(gè)體化診療需求，2015年亞洲癌癥研究組織（ACRG）基于基因靶向測序和全基因組拷貝數(shù)微陣列技術(shù)將胃癌在分子層面分為微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI型、微衛(wèi)星穩(wěn)定/上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（MSS/EMT）型、微衛(wèi)星穩(wěn)定/p53活性 （MSS/p53+） 型和微衛(wèi)星穩(wěn)定p53無活性 （MSS/p53-） 型4型。研究表明ACRG分型在指導(dǎo)胃癌的靶向治療及預(yù)后評(píng)估方面具有重要意義[4]。

目前ACRG分型對(duì)實(shí)驗(yàn)室平臺(tái)以及生信分析的要求比較高，難以廣泛開展。有研究發(fā)現(xiàn)p53免疫組化染色與TP53二代基因測序結(jié)果的一致性為88.0%～92.1%^[5-6] ，通過免疫組化染色判讀錯(cuò)配修復(fù)（MMR）蛋白、E-Cadherin及p53蛋白的表達(dá)，可作為一種便捷、經(jīng)濟(jì)、準(zhǔn)確的方法替代分子檢測對(duì)胃腺癌患者進(jìn)行ACRG分型[。當(dāng)前通過免疫組化染色判斷p53蛋白表達(dá)并輔助腫瘤分子分型在婦科腫瘤中已有明確共識(shí)]，但其對(duì)胃腺癌ACRG分型的預(yù)測價(jià)值鮮有研究。近年來，基于組織病理學(xué)圖像構(gòu)建的人工智能（AI深度學(xué)習(xí)模型在多項(xiàng)研究中被證實(shí)能夠輔助臨床病理醫(yī)師進(jìn)行診斷和鑒別診斷，并具有良好性能[9-11]。本研究首先分析了AC-RG分型對(duì)胃腺癌患者的臨床病理學(xué)意義，并基于術(shù)前胃癌活檢HE染色切片構(gòu)建了胃腺癌p53蛋白表達(dá)預(yù)測模型，以期輔助胃腺癌患者術(shù)前進(jìn)行AC-RG分型。

1資料與方法

1.1 資料收集

選擇2015—2023年于青島大學(xué)附屬醫(yī)院診斷為胃腺癌并接受手術(shù)的患者137例，收集患者的年齡、性別、手術(shù)方式，腫瘤的位置、分化程度、病理類型，化療前的Borrmann分型、臨床分期、腫瘤標(biāo)志物水平，以及復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移情況等信息，并獲取患者術(shù)前胃鏡活檢HE染色切片和術(shù)后胃腺癌組織病理標(biāo)本蠟塊。患者納入標(biāo)準(zhǔn)： ① 病理診斷為胃腺癌，且胃鏡活檢HE染色切片和術(shù)后胃腺癌組織病理標(biāo)本蠟塊保存完好者； ② 臨床及隨訪信息完整者； ③ 接受胃腺癌根治性手術(shù)者； ④ 術(shù)前接受氟尿嘧啶化療，療程為 2～8 個(gè)周期者。排除標(biāo)準(zhǔn)： ① 合并其他原發(fā)惡性腫瘤患者； ② 術(shù)前胃鏡活檢組織中無明確癌組織者。

1.2術(shù)后胃腺癌組織病理標(biāo)本的免疫組化染色

采用PV-6000法對(duì)術(shù)后胃腺癌組織病理標(biāo)本進(jìn)行MLH1、PMS2、MSH2、MSH6、E-Cadherin和p53蛋白的免疫組化染色。將病理標(biāo)本蠟塊經(jīng)脫蠟、水化后，制作成厚 3μm 的切片，使用體積分?jǐn)?shù)0.03過氧化氫溶液滅活標(biāo)本組織中內(nèi)源性過氧化物酶 10min ，使用檸檬酸鹽緩沖液（ Φ_pH6.0 高壓修復(fù)切片 2min ;向切片內(nèi)滴加一抗 ！MLH1（1：200）、PMS2（1：200）、MSH2（1：200）、MSH6（1：200）、E-Cadherin （1：200） ，以PBS作為陰性對(duì)照， 4^°C 孵育過夜后，滴加通用型二抗， 孵育 30min ;使用DAB顯色 3min ，并使用蘇木精復(fù)染后脫水、封片。

1.3免疫組化染色結(jié)果判讀及ACRG分型

免疫組化染色切片由兩位具有10年以上工作經(jīng)驗(yàn)的病理醫(yī)師共同閱片，有爭議的切片由第三位具有15年以上工作經(jīng)驗(yàn)的病理醫(yī)師進(jìn)行判讀并得出最終患者ACRG分型的結(jié)論。將MLH1、PMS2、MSH2、MSH6蛋白的細(xì)胞核表達(dá)丟失判定為MSI型[12-13]，其余歸類為 MSS 型;將E-cadherin 蛋白細(xì)胞膜表達(dá)丟失或者細(xì)胞質(zhì)異常表達(dá)判定為MSS/EMT型[14]；p53免疫組化染色的判讀依據(jù)不同克隆號(hào)p53蛋白抗體在胃腺癌中表達(dá)[15]及子宮內(nèi)膜癌判讀標(biāo)準(zhǔn)[8共同確定，分為p53突變型（ p53+） 和野生型（p53一）表達(dá)。

1.4胃腺癌p53蛋白表達(dá)預(yù)測模型的建立

將所有患者的術(shù)前胃鏡活檢HE染色切片經(jīng)數(shù)字切片掃描儀（Pannoramic，3DHISTECH）掃描，獲得全切片數(shù)字化圖像（WSI）。采用分層隨機(jī)抽樣方法，將所有的患者分為訓(xùn)練集（109例）以及驗(yàn)證集（28例）。將所有患者的WSI放大4O0倍后截圖，并裁剪為 224×224 像素大小的圖像塊，每個(gè)圖像塊被賦予與WSI相同的p53蛋白分型標(biāo)簽，最終獲得55341個(gè)有效圖像塊，包含訓(xùn)練集患者的49807個(gè)90.1% ）有效圖像塊（用于模型訓(xùn)練）以及驗(yàn)證集患者的5534個(gè) （9.9%） 有效圖像塊（用于模型驗(yàn)證）。隨后采用以ResNet-18為骨干網(wǎng)絡(luò)的SimCLR方法[16]對(duì)訓(xùn)練集圖像塊進(jìn)行特征提取，輸入裁剪好的圖像塊，輸出為該圖像塊的512維特征向量。最后使用基于特征聚合的分類網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行判讀結(jié)果輸出，完成p53蛋白表達(dá)的判讀，從而構(gòu)建出胃腺癌 p53蛋白表達(dá)預(yù)測模型。將模型在訓(xùn)練集中進(jìn)行調(diào)試以達(dá)到最佳性能，并輸人驗(yàn)證集圖像塊對(duì)模型性能進(jìn)行檢驗(yàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以例（率）表示，組間比較采用 X² 檢驗(yàn)或Fisher確切檢驗(yàn)，以 Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Python軟件繪制模型在訓(xùn)練集及驗(yàn)證集中的受試者工作特征（ROC）曲線，并計(jì)算曲線下面積（AUC）、準(zhǔn)確度、靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值。

2結(jié)果

2.1 胃腺癌ACRG分型的臨床病理學(xué)意義

137例胃腺癌患者中，ACRG分型為MSI型者7例 （5.1% ）， MSS/p53+ 型者65例 （47.4% ），MSS/p53－型者61例 （44.5% ），MSS/EMT型者4例0 3.0%） 。見圖1。 χ² 檢驗(yàn)結(jié)果顯示，四種ACRG分型患者的化療前臨床分期差異具有顯著性（ χ²= 13.049，Plt;0.05） 。見表1。

2.2 胃腺癌p53蛋白表達(dá)預(yù)測模型的性能評(píng)價(jià)

ROC曲線結(jié)果顯示，胃腺癌p53蛋白表達(dá)預(yù)測模型在訓(xùn)練集中的AUC、準(zhǔn)確率、靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值以及陰性預(yù)測值分別為0.920、0.719、0.896、0.724、0.875、0.763，在驗(yàn)證集中上述指標(biāo)分別為0.890、0.643、0.938、0.250、0.625、0.750。見圖2。在驗(yàn)證集28例患者的p53蛋白表達(dá)預(yù)測中，有18 例被正確預(yù)測，包括15例突變型和3例野生型；10例被錯(cuò)誤預(yù)測，包括1例突變型和9例野生型。

3討論

胃癌是我國最常見的消化道惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率均居高不下[1]。隨著胃癌個(gè)體化治療研究的不斷深入，傳統(tǒng)的組織病理學(xué)分型已經(jīng)難以全面指導(dǎo)臨床決策。在此背景下，基于基因組學(xué)的胃癌分子分型的確立逐漸成為該病精準(zhǔn)診療的重要前提。近十幾年，不少學(xué)者均對(duì)胃癌的分子分型進(jìn)行了相關(guān)研究， TAN^[17]"將胃癌分為腸型基因型和彌漫型基因型，LEI等[18]將胃癌分為間質(zhì)型、增殖型和代謝型，而癌癥基因組圖譜（TCGA）則將胃癌分為EBV感染型、MSI型、基因組穩(wěn)定型和染色體不穩(wěn)定型[19]。2015年ACRG基于DNA的MMR狀態(tài)、細(xì)胞表型的EMT特征及p53通路功能狀態(tài)將胃癌在分子層面分為四型[4]，該分型在揭示腫瘤異質(zhì)性，預(yù)測患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、轉(zhuǎn)移傾向及預(yù)后方面均表現(xiàn)出較高價(jià)值，并且在亞洲人群中具有較高的適用性和臨床參考意義[20]。

A：MLH1陽性表達(dá)，B：MLH1陰性表達(dá)，C：PMS2陽性表達(dá)，D：PMS2陰性表達(dá)，E：MSH2 陽性表達(dá)，F(xiàn)：MSH2陰性表達(dá)，G：MSH6陽性 表達(dá)，H：MSH6陰性表達(dá)，I：E-cadherin陽性表達(dá)，G：E-cadherin陰性表達(dá)，K：p53蛋白突變型表達(dá)，L：p53蛋白野生型表達(dá)；上述放大倍數(shù)均 為400倍

本研究首先采用免疫組化染色法對(duì)137例胃腺癌進(jìn)行了ACRG分型，并探討了ACRG分型的臨床意義，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ACRG分型與胃腺癌患者化療前臨床分期顯著相關(guān)。ACRG分型中，MSS/P53十型常伴隨TP53突變，已有研究表明TP53突變不僅影響細(xì)胞周期調(diào)控，還可能通過促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的降解、增強(qiáng)遷移能力等機(jī)制加速腫瘤進(jìn)展與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[21]。MSI型由于DNA 錯(cuò)配修復(fù)缺陷導(dǎo)致基因組高頻突變，產(chǎn)生大量新抗原，這些新抗原可被免疫系統(tǒng)識(shí)別，激活強(qiáng)烈的抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而抑制腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移[22]。MSS/EMT型因啟動(dòng)子高甲基化導(dǎo)致部分基因表達(dá)沉默，腫瘤細(xì)胞獲得間質(zhì)表型（如E-cadherin丟失），從而增強(qiáng)了腫瘤的遷移和腹膜種植能力[23]。這可能是使得ACRG分型與患者臨床分期顯著相關(guān)的潛在機(jī)制。此外，本研究中ACRG分型與腫瘤部位、Borrmann分型等臨床病理特征以及復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移之間未呈現(xiàn)顯著相關(guān)性，這與既往一些報(bào)道存在差異[4，20]。我們認(rèn)為該差異可能與研究所聚焦的人群構(gòu)成不同有關(guān)，本研究納入患者多為臨床 I～N 期的晚期病例，其癌組織的腫瘤生物學(xué)特征和疾病演變路徑可能與早中期患者存在差異，因而導(dǎo)致ACRG分型在本研究中展現(xiàn)的臨床意義不同于上述研究。

目前ACRG分型的臨床應(yīng)用仍面臨一定挑戰(zhàn)，例如在評(píng)估p53蛋白表達(dá)狀態(tài)時(shí)，結(jié)果常受病理科醫(yī)師主觀性影響且缺乏統(tǒng)一判讀標(biāo)準(zhǔn)。因此，開發(fā)一種基于胃腺癌活檢組織的p53蛋白表達(dá)預(yù)測模型，對(duì)于提高ACRG分型質(zhì)量及推進(jìn)其臨床應(yīng)用具有重要意義。近年來AI在病理學(xué)診斷方面的使用逐漸成熟，KATHER等[24]以及MUTI等[25]均通過AI深度學(xué)習(xí)建立了基于病理HE染色切片的胃腸道腫瘤MSI狀態(tài)預(yù)測模型。此外，本研究團(tuán)隊(duì)基于術(shù)前胃鏡活檢HE切片及胃癌化療前增強(qiáng)CT圖像構(gòu)建的AI模型，也被證實(shí)可有效預(yù)測胃癌術(shù)前化療效果[26]。為解決胃腺癌組織中p53蛋白判讀困難且標(biāo)準(zhǔn)不一問題，本研究利用術(shù)前胃癌活檢HE染色切片圖像構(gòu)建了一個(gè)p53蛋白表達(dá)預(yù)測模型。ROC曲線結(jié)果顯示，該模型在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中AUC均較高，表明模型具有良好的整體預(yù)測效能。此外，該模型在驗(yàn)證集中的靈敏度為0.938，提示模型在識(shí)別p53突變型表達(dá)方面具有較強(qiáng)能力，但特異度僅為0.250，提示其識(shí)別p53野生型表達(dá)的能力不足。這一偏差一方面可能源于AI所能捕捉到的p53突變型表達(dá)的組織學(xué)特征更為明顯；另一方面該結(jié)果與模型設(shè)計(jì)策略相關(guān)，即對(duì)表達(dá)模式不明確的病例傾向于判定為突變型，以優(yōu)先保證突變型病例的檢出率，發(fā)揮分子檢測前的初步篩查作用，從而篩選出可能具有TP53基因功能異常的患者。本研究后續(xù)在對(duì)誤判的野生型樣本進(jìn)行分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，其組織病理圖像常伴有顯著壞死、炎細(xì)胞浸潤及腫瘤成分較少等特征，提示非腫瘤區(qū)域的干擾可能降低了模型的判別能力。為提升模型在此類復(fù)雜樣本中的預(yù)測性能，后續(xù)研究將嘗試引入人工標(biāo)注腫瘤區(qū)域或者結(jié)合語義分割模型，以精準(zhǔn)地識(shí)別腫瘤組織區(qū)域，從而減少非特異性背景對(duì)模型預(yù)測結(jié)果的干擾。

總之，本研究結(jié)果顯示ACRG分型與胃腺癌患者化療前的臨床分期呈顯著相關(guān)，同時(shí)基于胃鏡活檢胃腺癌組織HE染色切片圖像構(gòu)建了p53蛋白表達(dá)預(yù)測模型，該模型在輔助預(yù)測胃腺癌組織中p53蛋白的表達(dá)方面具有一定的潛力，未來有望作為病理醫(yī)師的輔助診斷工具在臨床進(jìn)行推廣應(yīng)用，以解決ACRG分型臨床應(yīng)用困難的問題，從而更準(zhǔn)確地指導(dǎo)該病的診斷與治療。

倫理批準(zhǔn)和知情同意：本研究涉及的所有試驗(yàn)均已通過青島大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)（文件號(hào)QYFYEC2024-29）。所有試驗(yàn)過程均遵照《赫爾辛基宣言》的條例進(jìn)行。受試對(duì)象或其親屬已經(jīng)簽署知情同意書。

作者聲明：劉新宇、邢曉明、宋瑤琳、劉順利、劉胤伯參與了研究設(shè)計(jì)；劉新宇、邢曉明、宋瑤琳、趙涵參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯 范睿心 厲建強(qiáng)）