腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞對(duì)惡性腫瘤生物學(xué)行為及治療影響的研究進(jìn)展

[中圖分類號(hào)] R329.25;R730.23 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A

Research advances in the effect of cancer-associated fibroblasts on the biological behavior and treatment of malignant tumorsYUN Jie，，BIAN Chao，LI Zhijun（Iner Mongolia Clinical College，Inner Mongolia Medical University，Hohhot Olool0，China）

[ABSTRACT]Tumor microenvironment （TME） plays an important role in the structure and function of malignant tumor stroma.Cancer-associatedfibroblasts（CAFs）haveastrongablityofextracellarmatrixsynthesisandmicroenvironmentremode ling，whichcanafectthedevelopmentand progresionoftumors.CAFscanproducethesubgroups withdiferentfunctionsindifferenttypesofTME，andthestudyofCAFsubgroupshasaguidingsignificancefortumortherapy.Thisarticlereviewstheeffect of CAFsanditssubgroupsonthebiologicalbehaviorand treatmentofmalignanttumors，inordertoprovideareferenceforthe clinical treatment of malignant tumors.

[KEY WORDs]Cancer-asociated fibroblasts；Tumor microenvironment; Extracellular matrix；Molecular targeted therapy; Review

腫瘤的發(fā)生發(fā)展除受自身基因和表觀遺傳缺陷影響外，還受腫瘤微環(huán)境（TME）調(diào)控[1]。TME是指腫瘤組織內(nèi)部及其周圍區(qū)域的復(fù)雜生態(tài)，包括細(xì)胞（成纖維細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等）和分子（細(xì)胞因子、基質(zhì)分子等），以及微環(huán)境中的代謝產(chǎn)物等。腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）是TME中一種對(duì)腫瘤細(xì)胞起支持作用的特殊細(xì)胞類型，其能夠?yàn)槟[瘤細(xì)胞提供養(yǎng)分，并通過分泌細(xì)胞因子改變TME，從而參與腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）沉積重塑及腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)等過程[2]。CAFs在惡性腫瘤的發(fā)展中扮演著重要角色，包括促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移、改變腫瘤細(xì)胞代謝、促進(jìn)血管生成因子升高，以及調(diào)節(jié)腫瘤干細(xì)胞的可塑性等[3]，其能形成不同亞群，從而對(duì)惡性腫瘤發(fā)展產(chǎn)生促進(jìn)或抑制作用。本文就CAFs的起源、亞群、異質(zhì)性，及其對(duì)惡性腫瘤進(jìn)展及治療的影響進(jìn)行綜述，為惡性腫瘤臨床治療提供參考。

1 CAFs

1.1起源

成纖維細(xì)胞最初在急性傷口愈合反應(yīng)中被發(fā)現(xiàn)，并在組織修復(fù)中發(fā)揮核心作用。在慢性或重復(fù)性損傷（如毒性、代謝性、感染性損傷）中，往往出現(xiàn)成纖維細(xì)胞的持續(xù)活化以及ECM成分過度沉積，這是導(dǎo)致病理性組織纖維化和器官功能受損的主要原因[4]。CAFs又被稱為活化的成纖維細(xì)胞，是TME中反應(yīng)性基質(zhì)的核心，TME可影響腫瘤間質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能，而CAFs是TME的重要組成部分。CAFs的持續(xù)活化可導(dǎo)致惡性腫瘤ECM增生[5]，其不僅通過細(xì)胞間直接接觸或分泌細(xì)胞因子對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生直接作用，也可通過調(diào)控ECM重塑和免疫細(xì)胞浸潤(rùn)從而間接影響惡性腫瘤進(jìn)展[6]。CAFs擁有不同來源，包括由組織常駐的成纖維細(xì)胞（如骨髓來源的前體細(xì)胞和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞）其他上皮細(xì)胞（如內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞）分化而來，或由內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（如血管平滑肌細(xì)胞、周細(xì)胞、脂肪細(xì)胞）而來[7]。CAFs的起源機(jī)制目前尚未被完全闡明，但技術(shù)上可利用譜系追蹤方法簡(jiǎn)單識(shí)別CAFs起源，其中單細(xì)胞RNA測(cè)序技術(shù)能夠檢測(cè)多種腫瘤類型中CAFs亞群的異質(zhì)性[8]。

1.2 CAFs亞群

有研究通過分析惡性腫瘤細(xì)胞與其TME特征，證明了成纖維細(xì)胞可以通過與腫瘤細(xì)胞的相互作用獲得CAFs表型，即CAFs亞群[9]。CAFs亞群具有腫瘤異質(zhì)性，說明不同CAFs亞群可能參與不同惡性腫瘤的生物學(xué)行為[10]。

胰腺癌TME中存在肌纖維母細(xì)胞型CAFs（myCAFs）和炎癥性CAFs（iCAFs）兩種CAFs亞群。其中myCAFs常位于腫瘤細(xì)胞巢附近，并參與胰腺癌細(xì)胞增殖過程；iCAFs則更多位于腫瘤邊緣的促纖維增生區(qū)，其通過分泌調(diào)節(jié)性免疫蛋白質(zhì)組參與保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受免疫系統(tǒng)攻擊[1]。

乳腺癌的TME中包含血管CAFs（vCAFs）、基質(zhì)CAFs（mCAFs）、循環(huán)CAFs（cCAFs）以及發(fā)育CAFs（dCAFs）等CAFs亞群。其中vCAFs在腫瘤巢部位的表達(dá)明顯高于腫瘤邊緣部位，其參與腫瘤血管生成并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。mCAFs在腫瘤外周侵襲部位數(shù)量較多，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞向外周侵犯。cCAFs具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖作用。dCAFs則參與腫瘤的分化。另有研究表明vCAFs和mCAFs分別起源于人體外周血管周圍及多種組織中常駐成纖維細(xì)胞[12]。

CORDS等[13]鑒定了非小細(xì)胞肺癌TME當(dāng)中的多種CAFs亞群，其主要發(fā)現(xiàn)了11種CAFs的亞型，包括iCAFs、干擾素反應(yīng)CAFs、腫瘤樣CAFs（tCAFs）、vCAFs、鬼泛素CAFs、缺氧tCAFs、缺氧CAFs、分裂CAFs、mCAFs、平滑肌肌動(dòng)蛋白CAFs（SMACAFs）以及膠原蛋白CAFs。這其中，SMACAFs在非小細(xì)胞肺癌TME中的數(shù)量為最多，其次則是mCAFs、vCAFs和iCAFs。另外分裂CAFs、tCAFs、iCAFs、vCAFs以及SMACAFs在肺腺癌組織中富集，而缺氧tCAFs和mCAFs在肺鱗癌組織中富集。

除上述幾種惡性腫瘤，ZHAO等[14]鑒定出結(jié)直腸癌TME中具有6種不同CAFs亞型，PURAM等[15]則將頭頸部鱗癌TME中的成纖維細(xì)胞分為肌成纖維細(xì)胞、靜息成纖維細(xì)胞和CAFs三種。但目前尚不清楚不同惡性腫瘤中的CAFs亞群是否被全部發(fā)現(xiàn)，且CAFs亞型對(duì)不同惡性腫瘤生物學(xué)行為的影響還有待進(jìn)一步闡明。

1.3 CAFs標(biāo)志物

CAFs標(biāo)志物是指CAFs所特有的一類分子標(biāo)記物，其在CAFs中高度表達(dá)，并與腫瘤的惡性程度和預(yù)后密切相關(guān)。檢測(cè)TME中CAFs標(biāo)志物表達(dá)水平，可以評(píng)估腫瘤的進(jìn)展和預(yù)后情況。CRUZ-BERMUDEZ等[3]通過單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)，對(duì)不同腫瘤中CAFs亞群與其他成纖維細(xì)胞進(jìn)行標(biāo)記，揭示了不同CAFs亞群具有高度異質(zhì)性的生物學(xué)標(biāo)志物，此類標(biāo)志物對(duì)于腫瘤特異性診斷及治療具有重要意義。

成纖維細(xì)胞激活蛋白 α（FAPα） 是一種屬于膜結(jié)合型絲氨酸蛋白酶家族的Ⅱ型整合膜蛋白，一直以來被認(rèn)為參與了組織修復(fù)、纖維化以及成纖維細(xì)胞降解細(xì)胞外基質(zhì)等過程。FAPα 在許多腫瘤組織中過度表達(dá)，因此被認(rèn)為是最常見的CAFs標(biāo)志物，具有潛在臨床應(yīng)用價(jià)值[16]。但目前還未證明以 FAPα 為靶點(diǎn)的治療方法在惡性腫瘤治療中的有效性。

α 平滑肌肌動(dòng)蛋白（ α-SMA） 是一種由ACTA2基因編碼、肌成纖維細(xì)胞分泌的蛋白分子，其為鑒定胰腺癌等腫瘤中CAFs的首選標(biāo)志物之一[17]。除了作為CAFs標(biāo)志物外，α -SMA也被認(rèn)為是胰腺癌、乳腺癌等患者的預(yù)后預(yù)測(cè)因素。

血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFRs）是位于成纖維細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)前體細(xì)胞和周細(xì)胞等表面的酪氨酸激酶受體，可分為PDGFR- ?α 和PDGFR- ?{β 兩種主要類型，兩者通常均被用作CAFs標(biāo)志物。與其他CAFs標(biāo)志物相比，PDGFRs表達(dá)更穩(wěn)定且特異性較高，可與其他CAFs標(biāo)志物結(jié)合鑒別惡性腫瘤[18]。PDGFRs作為潛在的腫瘤治療靶點(diǎn)，也為惡性腫瘤治療提供了新思路。波形蛋白是一種Ⅲ型中間絲蛋白，其在間充質(zhì)來源的細(xì)胞骨架網(wǎng)絡(luò)的形成中發(fā)揮著重要作用。波形蛋白在各類的CAFs中普遍高表達(dá)，這一特性使其常被用于識(shí)別及研究CAFs亞群[19]

除上述標(biāo)志物外，LRRC15、S100鈣結(jié)合蛋白A4、膠凝轉(zhuǎn)化蛋白、骨膜蛋白平足蛋白、微纖絲相關(guān)蛋白5、膠原蛋白XIα1鏈、結(jié)蛋白、盤狀結(jié)構(gòu)域受體2也被認(rèn)為是高度特異性的CAFs標(biāo)志物[20]。隨著研究的深人，今后可能會(huì)發(fā)現(xiàn)更多新的CAFs亞群標(biāo)志物，為CAFs的惡性腫瘤治療提供潛在靶點(diǎn)。確定CAFs亞群標(biāo)志物有助于更精準(zhǔn)地靶向不同惡性腫瘤CAFs，從而推進(jìn)針對(duì)腫瘤ECM的新型腫瘤治療策略的實(shí)施。

2CAFs對(duì)于惡性腫瘤進(jìn)展的影響

2.1促進(jìn)惡性腫瘤進(jìn)展

CAFs主要通過以下因素影響惡性腫瘤的生物學(xué)行為，從而促進(jìn)惡性腫瘤進(jìn)展。CAFs是惡性腫瘤ECM的主要產(chǎn)生者[21]，其在惡性腫瘤發(fā)展過程中以TME依賴方式直接或間接地促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[22]。上述促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的功能可通過CAFs分泌的各種細(xì)胞因子實(shí)現(xiàn)[23]，其中胰島素樣生長(zhǎng)因子1、白血病抑制因子、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、白細(xì)胞介素6、WNT5α和骨形態(tài)發(fā)生蛋白4，已被證明可介導(dǎo)CAFs與惡性腫瘤細(xì)胞間的信號(hào)傳導(dǎo)[24]。其次，CAFs能夠通過促進(jìn)腫瘤免疫反應(yīng)和血管生成產(chǎn)生免疫抑制性TME，并通過調(diào)節(jié)腫瘤TME中間質(zhì)液體壓力、腫瘤細(xì)胞黏附能力和腫瘤細(xì)胞存活機(jī)制，從而重塑腫瘤ECM并介導(dǎo)免疫抑制，上述作用可共同促進(jìn)惡性腫瘤發(fā)展[25-26]。此外，CAFs還可通過產(chǎn)生丙氨酸、天冬氨酸、乳酸、脫氧胞苷和脂質(zhì)等代謝產(chǎn)物來進(jìn)一步影響TME，并通過分泌外泌體以及增強(qiáng)促遷移外泌體活性，導(dǎo)致ECM沉積增加和腫瘤進(jìn)展[27-28]。

近年來大量有關(guān)CAFs促進(jìn)惡性腫瘤進(jìn)展的研究均依賴體外培養(yǎng)成纖維細(xì)胞共植瘤模型，此類模型與人體腫瘤的生物特性不盡相同，可能會(huì)導(dǎo)致CAFs標(biāo)志物表達(dá)改變。因此目前有關(guān)CAFs對(duì)惡性腫瘤進(jìn)展促進(jìn)作用的研究還有待進(jìn)一步深入和明確[29]，下一步研究仍需驗(yàn)證CAFs在人體病理狀態(tài)下促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的機(jī)制。

2.2抑制惡性腫瘤進(jìn)展

很多研究都證實(shí)CAFs對(duì)惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的促進(jìn)和抑制功能具有環(huán)境依賴性，這意味著CAFs可以根據(jù)腫瘤細(xì)胞所處的環(huán)境展現(xiàn)出促進(jìn)或抑制腫瘤生長(zhǎng)的雙重能力[30]CAFs抑制腫瘤進(jìn)展的機(jī)制可能包括促進(jìn)抗癌免疫、產(chǎn)生腫瘤抑制信號(hào)和某些ECM成分，從而抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和傳播[31]。因此，研究者們應(yīng)該精準(zhǔn)調(diào)控TME中CAFs亞群，使其只保留腫瘤抑制功能。此外，對(duì)于那些促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的CAFs亞群，也需要進(jìn)行調(diào)控和正?；幚?，以便更有效地對(duì)抗惡性腫瘤的發(fā)生與發(fā)展[32]。

3 CAFs對(duì)腫瘤治療的影響

3.1 靶向治療

近年來，CAFs作為惡性腫瘤TME靶向治療的新策略，引起了廣泛關(guān)注。目前對(duì)于惡性腫瘤的靶向治療主要分為兩類：一是針對(duì)惡性腫瘤驅(qū)動(dòng)因子的靶向治療，二是針對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞效應(yīng)因子的靶向治療[33]。第一類治療主要通過干擾腫瘤驅(qū)動(dòng)因子，影響CAFs的形成及功能，進(jìn)而影響惡性腫瘤進(jìn)展，其關(guān)鍵點(diǎn)在于抑制上游驅(qū)動(dòng)因子以減少CAFs對(duì)腫瘤細(xì)胞的支持。治療藥物主要包括局部粘連激酶抑制劑、Hedgehog信號(hào)通路抑制劑、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體抑制劑等[34]。第二類治療主要針對(duì)CAFs中已活躍的抑制性信號(hào)通路，目的是限制或減弱CAFs對(duì)腫瘤細(xì)胞的保護(hù)作用。該類藥物主要是維生素D配體類藥物[35]。

目前有幾種靶向CAFs的惡性腫瘤治療方法： ① 通過調(diào)節(jié)促進(jìn)與抑制惡性腫瘤發(fā)展的CAFs亞群的數(shù)量占比影響腫瘤的進(jìn)展，例如上調(diào)對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞具有免疫抑制功能的CAFs亞群，幫助機(jī)體免疫系統(tǒng)更有效地識(shí)別和清除腫瘤細(xì)胞群[36]； ② 通過靶向激活CAFs中與腫瘤抑制或促進(jìn)相關(guān)的特定通路，例如激活TGF- ?β 信號(hào)通路從而增加惡性腫瘤CAFs的 α -SMA、FAP等差異基因表達(dá)，進(jìn)而削弱CAFs對(duì)腫瘤的支持，達(dá)到靶向抗腫瘤的目的[37]]。

3.2免疫治療

TME的狀態(tài)是影響惡性腫瘤免疫治療效果的重要因素，而腫瘤ECM失調(diào)是免疫治療失敗的危險(xiǎn)因素之一。隨著對(duì)CAFs研究的深人，尋找惡性腫瘤CAFs免疫治療靶點(diǎn)可為更好地控制腫瘤提供有效途徑。臨床研究發(fā)現(xiàn)，CAFs在惡性腫瘤細(xì)胞免疫抑制中發(fā)揮的作用，是通過CAFs標(biāo)志物與免疫細(xì)胞特異性結(jié)合實(shí)現(xiàn)的，其產(chǎn)生的作用與腫瘤細(xì)胞周圍浸潤(rùn)的免疫抑制性細(xì)胞類型有關(guān)[38]。

CAFs標(biāo)志物可作用于髓系細(xì)胞間接影響適應(yīng)性免疫細(xì)胞，也可直接作用于免疫耐受T細(xì)胞從而影響腫瘤的免疫治療效果[39]。首先，在免疫治療中，CAFs標(biāo)志物通過識(shí)別以及活化髓系細(xì)胞（如腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和髓系衍生抑制性細(xì)胞）吞噬腫瘤細(xì)胞，以達(dá)到清除腫瘤的目的[40]。其次，CAFs標(biāo)志物可通過改變TME中免疫耐受T細(xì)胞狀態(tài)，增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答以控制腫瘤[41]。最后，CAFs標(biāo)志物可通過接觸性和非接觸性兩種機(jī)制促進(jìn)人體自然殺傷細(xì)胞分泌免疫調(diào)節(jié)因子，并激活其他免疫細(xì)胞消除腫瘤。

4結(jié)論

CAFs起源于多種組織，并在TME中扮演著重要角色，其可通過多種途徑促進(jìn)或者抑制惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展。目前已知在不同惡性腫瘤TME中存在多種CAFs亞群，這些亞群通過各種機(jī)制影響腫瘤的生物學(xué)行為，但是否所有CAFs亞群都已被發(fā)現(xiàn)，以及其影響腫瘤發(fā)展的具體機(jī)制仍然是當(dāng)前研究熱點(diǎn)。此外，不同CAFs亞群能夠表達(dá)不同CAFs標(biāo)志物，這些標(biāo)志物在腫瘤的診斷、評(píng)估及治療中均起到提示作用。值得注意的是，CAFs對(duì)腫瘤發(fā)展的促進(jìn)或者抑制作用有環(huán)境依賴性，這意味著其作用也受TME中其他因素的影響。鑒于CAFs在腫瘤生物學(xué)行為方面的復(fù)雜作用，當(dāng)前研究應(yīng)該聚焦于以CAFs及其標(biāo)志物作為靶點(diǎn)的靶向和免疫抗腫瘤療法，為惡性腫瘤治療提供新的希望。

未來深入研究CAFs及其標(biāo)志物將有助于揭示出更多CAFs通過TME影響惡性腫瘤進(jìn)展的機(jī)制，這將為開發(fā)新型抗腫瘤治療方案提供科學(xué)依據(jù)，從而研發(fā)針對(duì)CAFs亞群的靶向藥物，制定改善現(xiàn)有治療方案的組合療法以及增強(qiáng)患者免疫系統(tǒng)抗腫瘤能力的免疫療法。

作者聲明：云潔、李智軍參與了研究設(shè)計(jì)；云潔、邊超參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯 范睿心 厲建強(qiáng)）