基于CT影像組學(xué)特征和臨床指標(biāo)預(yù)測腎透明細(xì)胞癌患者SSIGN評分及預(yù)后的模型構(gòu)建與驗(yàn)證

[中圖分類號(hào)] R737.11 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A

Establishment and validation of a model for predicting the SSIGN score and prognosis of patients with clear cell renal cell carcinoma based on CT radiomic features and clinical indices ZHI Kaiyue ，

YANG Zhitao， ZHANG Shuo， ZHU He，WANG Yanmei，， ZHAO Lianzi， WANG Ning， ZHAO Xia，LI Xianjun，CHENG Nan，WANG Yicong，CHEN Chengcheng，WANG Nan，NIE Pei（Department of Radiology，The Afiliated Hospital of Qingdao University，Qingdao 266003，China）

[ABSTRACT]ObjectiveToestablishand validatea modelfor predicting the SSIGNscore and prognosis of patients with clearcellrenalcellcarcinoma（cRCC）basedonCTradiomicfeaturesandclinicalindices.MethodsAtotalof845patientswith pathologicallyconfirmedRCCfromJune2013toJuly222wereenroled，with592patientsinthetrainingsetand253inthetest set，andaccording to the SSIGN score，the patients were divided into intermediate-to-high recurence risk group（ ?4 points）and low recurrence risk group （ 0-3 points）. The clinical indices and CT radiomic features of ccRCC were collected from all patients， andunivariateandmultivariatelgisticregressionanalyseswereusedtoidentifytheinfluencingfactorsforSSIGNscore.Apredictive modelfor SSIGN score was establishedbasedon CTradiomicfeaturesand clinicalindices.Thereceiveroperating characteristic （ROC）curve andtheareaundertheROCcurve（AUC）wereused toevaluate theperformanceofthe modelinboth theraining set andthetestset.Thedecisioncurveanalysis wasusedtoassessthenetclinicalbenefitofthe modelinthetestset.The KaplanMeier（K-M）survivalanalysis wasused toasss thecorelationof SSIGNscore predicted bythe model withrecurrence-fre ur vival（RFS）inboththetrainingsetandthetestset，andindexofconcordance（C-index）andhazardratio（HR）wereused toevaluatethe performanceof themodelinpredictingRFS.ResultsInthetraining set，this modelhadanAUCofO.93 inpredicting SSIGN score inccRCCpatients，whileithadanAUCof0.92inthetestset.Thecalibrationcurvesshowedthatthecombined model hadhighcalibrationabilityforpredicting SSIGNscoreinboththetrainingsetandthetestset，andtheDCAresultsshowedhatthe combined model hadarelativelyhigh netclinical benefitinthetest set.TheK-M survivalcurveanalysis showeda significantdifference in RFS between the intermediate-to-high recurrence risk group and the low recurrence risk group based on SSIGN score predicted by the combined model χ2=104.718，82.229，Plt;0.001） . The model had a C-index of O.76 and an HR of 40.51 in the training set，as well as an C-index of 0.77 and an HR of 185.27 in the training set.ConclusionThecombined modelbasedonCTradiomicfeaturesand clinicalindicesshowsrelativelyhigh predictiveficacy forthe SSIGNscoreandprognosisofcRCCpatients.Asanovelnoninvasiveasessmenttol，this modelhasacertainpotentialfor clinical application in the prognostic evaluation of ccRCC patients.

[KEY WORDs]Carcinoma，renal cell； The stage，size，grade and necrosis score；Computed tomography；Recurence; Prognosis；Model building

腎細(xì)胞癌（renalcellcarcinoma，RCC）是成人最常見的腎臟惡性腫瘤之一，其中腎透明細(xì)胞癌（clearcell renalcell carcinoma，ccRCC）占RCC的 70%～ 80% ，并且轉(zhuǎn)移潛能最高，預(yù)后最差[1-3]。手術(shù)是局限性和局部進(jìn)展性ccRCC的首選治療方法，但術(shù)后仍有約 40% 患者發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[4]。2022年發(fā)布的《美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)腎癌臨床實(shí)踐指南》強(qiáng)調(diào)了對ccRCC患者進(jìn)行復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層的必要性，對于易發(fā)生復(fù)發(fā)的高危ccRCC患者需密切隨訪或輔助治療，進(jìn)而改善其預(yù)后[5]。目前ccRCC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層主要根據(jù)幾個(gè)傳統(tǒng)的分級系統(tǒng)，包括梅奧醫(yī)學(xué)中心聯(lián)合分期（Stage）、大?。⊿ize）、病理分級（Grade）和壞死（Necrosis）建立的SSIGN評分系統(tǒng)]，以及UISS風(fēng)險(xiǎn)分級系統(tǒng)、MSKCC評分系統(tǒng)、Leibovich評分、Kattan評分等。其中SSIGN評分系統(tǒng)在預(yù)測ccRCC患者預(yù)后方面表現(xiàn)最佳[，但該評分系統(tǒng)是基于組織病理學(xué)的風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)，因其術(shù)前穿刺活檢受“有創(chuàng)取樣、有限取樣\"的限制，故診斷效率以及精度有限[8]。因此，開發(fā)一種無創(chuàng)且精準(zhǔn)的術(shù)前SSIGN評分預(yù)測模型，對于ccRCC的個(gè)體化診療具有重要意義。

影像組學(xué)可將醫(yī)學(xué)圖像轉(zhuǎn)化為可挖掘的高通量特征集[9-10]，有研究表明腫瘤的影像組學(xué)特征與其異質(zhì)性及侵襲性相關(guān)[11]，可作為惡性腫瘤患者病理狀態(tài)及預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)[12]。目前影像組學(xué)特征可用于協(xié)助區(qū)分腎臟良、惡性病變及不同亞型腎臟腫瘤，并預(yù)測患者的治療反應(yīng)及預(yù)后[13-15]。本研究擬開發(fā)并驗(yàn)證一種結(jié)合CT影像組學(xué)特征和臨床指標(biāo)的聯(lián)合模型，旨在突破SSIGN評分系統(tǒng)依賴腫瘤穿刺活檢結(jié)果的局限性，對ccRCC患者的SSIGN評分及預(yù)后進(jìn)行更準(zhǔn)確的預(yù)測評估。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年6月—2022年7月來自青島大學(xué)附屬醫(yī)院、濰坊市人民醫(yī)院、山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院、濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院、日照市人民醫(yī)院6所醫(yī)院的592例ccRCC患者作為訓(xùn)練集，來自復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院以及煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院3所醫(yī)院的253例ccRCC患者作為測試集?；颊呒{人標(biāo)準(zhǔn)：① 行腎部分切除或根治性腎切除術(shù)，術(shù)后病理確診為ccRCC者； ② 術(shù)前 15d 內(nèi)行增強(qiáng)CT掃描且圖像質(zhì)量良好者； ③ 臨床和病理資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 行增強(qiáng)CT掃描前接受過與腫瘤相關(guān)的放療或化療者； ② 伴有其他惡性腫瘤者。

1.2 病理分級

將訓(xùn)練集和測試集患者的腎臟手術(shù)病理標(biāo)本進(jìn)行HE染色，由兩名高年資病理學(xué)專家共同閱片（意見不一致時(shí)協(xié)商取一致意見），依據(jù)SSIGN評分系統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)對所有標(biāo)本進(jìn)行評分，并根據(jù)SSIGN評分將所有患者分為低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組（ （0～3 分）和中高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組 （?4 分）。

1.3CT圖像處理與影像組學(xué)特征獲取

收集所有患者術(shù)前CT檢查的皮質(zhì)期（CMP）和實(shí)質(zhì)期（RPP）影像，使用ITK-SNAP軟件手動(dòng)分割腫瘤作為感興趣區(qū)域（ROI。對訓(xùn)練集及測試集患者的CMP和RPP圖像進(jìn)行重采樣、高斯濾波、歸一化等預(yù)處理，以提高影像組學(xué)特征的提取質(zhì)量，并使用Pyradiomics3.O軟件從中提取影像組學(xué)特征。通過ICC、最小冗余最大相關(guān)性（mRMR）、LASSO回歸分析三個(gè)步驟對訓(xùn)練集患者的影像組學(xué)特征進(jìn)行降維，篩選預(yù)測ccRCC患者SSIGN評分的最佳影像組學(xué)特征。

1.4CT影像組學(xué)特征及臨床指標(biāo)預(yù)測SSIGN評分的聯(lián)合模型構(gòu)建及效能評價(jià)

收集所有患者年齡、性別、體能狀態(tài)評分、腰痛情況、血尿情況、全血血紅蛋白水平、全血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、全血血小板計(jì)數(shù)以及血清堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶、血清鈣、血清肌酐和血尿素氮水平等ccRCC相關(guān)臨床指標(biāo)，通過單因素及多因素logistic回歸分析影響訓(xùn)練集患者SSIGN評分的因素。將上述因素與1.3中最佳影像組學(xué)特征聯(lián)合，通過多元logis-tic回歸構(gòu)建SSIGN評分的聯(lián)合預(yù)測模型。在訓(xùn)練集和測試集中，通過受試者工作特征（ROC）曲線和曲線下面積（AUC）評估聯(lián)合模型的預(yù)測性能，采用校準(zhǔn)曲線評估聯(lián)合模型的校準(zhǔn)度；在測試集中采用決策曲線分析（DCA）評價(jià)聯(lián)合模型預(yù)測ccRCC患者SSIGN評分的臨床凈獲益。

1.5聯(lián)合模型對ccRCC患者預(yù)后預(yù)測效能的評估

收集所有患者術(shù)后兩年內(nèi)（第1年每6個(gè)月1次，之后每年1次）的隨訪資料，其中包括體格檢查結(jié)果、腫瘤標(biāo)志物檢測結(jié)果、CT或MRI影像學(xué)檢查結(jié)果。末次隨訪時(shí)間為2022年7月30日，研究終點(diǎn)為無復(fù)發(fā)生存期（RFS），定義為從手術(shù)之日起至復(fù)發(fā)之日，或者最后一次陰性隨訪或無復(fù)發(fā)情況下死亡的日期。使用聯(lián)合模型預(yù)測訓(xùn)練集以及測試集當(dāng)中所有ccRCC患者的SSIGN中高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（SSIGN評分 ?4 分）或低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（SSIGN評分0～3 分）分組，采用Kaplan-Meier（K-M）法評估聯(lián)合模型預(yù)測的SSIGN評分與訓(xùn)練集、測試集患者RFS間的相關(guān)性。而后使用Harrell一致性指數(shù)（C-index）和風(fēng)險(xiǎn)比（ HR ）評估模型在訓(xùn)練集與測試集中的預(yù)后預(yù)測效能。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS25.0軟件、R語言軟件（3.3.3）以及Python軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用ICC、mRMR、LASSO回歸分析對ccRCC患者SSIGN評分的影像組學(xué)特征進(jìn)行篩選，采用單因素和多因素logistic回歸分析對ccRCC患者SSIGN評分的危險(xiǎn)因素進(jìn)行篩選，采用多元logistic回歸分析方法構(gòu)建聯(lián)合模型，采用ROC曲線、K-M生存分析、校準(zhǔn)曲線、C-index及DCA分析對聯(lián)合模型的效能進(jìn)行評估。以 Plt;0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 ccRCC患者SSIGN評分的影響因素分析

以訓(xùn)練集患者的ccRCC相關(guān)臨床指標(biāo)為自變量，SSIGN評分為因變量，對ccRCC患者SSIGN評分的影響因素進(jìn)行單因素logistic回歸分析。二分類及多分類自變量賦值如下：性別（女 參照），體能狀態(tài)評分（體力活動(dòng)狀態(tài)正常 =0 ，可自由行走或從事輕體力勞動(dòng) =1 ，可生活自理但失去工作能力 2），腰痛情況（無腰痛 參照），血尿情況（無血尿 參照），全血血紅蛋白水平（正常 參照），全血血小板計(jì)數(shù) （?10×10⁹/L= 參照），血清鈣水平 （? 2.75mmol/L= 參照），血清乳酸脫氫酶水平（ ? 367.5U/L= 參照）。結(jié)果顯示，年齡、性別、血尿情況、體能狀態(tài)評分、全血血紅蛋白水平、全血血小板計(jì)數(shù)、血清堿性磷酸酶水平、血清乳酸脫氫酶水平、血清肌酐水平均為ccRCC患者SSIGN評分的危險(xiǎn)因素（ （Plt;0.05） 。將單因素logistic回歸分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床變量納入多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡、血尿情況、全血血紅蛋白水平和血清堿性磷酸酶水平是ccRCC患者SSIGN評分的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 （Plt;0.05） 。見表1。

2.2ccRCC患者SSIGN評分聯(lián)合預(yù)測模型的構(gòu)建

從訓(xùn)練集患者的CTCMP及RPP圖像中提取出3376個(gè)影像組學(xué)特征，包括形狀、紋理、強(qiáng)度以及濾波和小波特征，通過ICC分析可保留2530個(gè)ICCgt;0.75 的特征；然后用mRMR選出3O個(gè)影像組學(xué)特征，通過LASSO進(jìn)行回歸分析，最終保留了其中15個(gè)特征。將logistic回歸分析中年齡、血尿情況、全血血紅蛋白水平、血清堿性磷酸酶水平4個(gè)臨床指標(biāo)以及上述15個(gè)影像組學(xué)特征通過多元lo-gistic回歸方法構(gòu)建聯(lián)合模型，確定模型當(dāng)中年齡系數(shù)為一0.051，血尿情況系數(shù)為一0.515，全血血紅蛋白水平系數(shù)為一0.733，血清堿性磷酸酶水平系數(shù)為-0.009，15 個(gè)影像組學(xué)特征構(gòu)成的CT影像組學(xué)得分系數(shù)為1.122。

2.3聯(lián)合模型預(yù)測ccRCC患者SSIGN評分的效 能評價(jià)

聯(lián)合模型預(yù)測訓(xùn)練集ccRCC患者SSIGN評分的AUC為0.93，測試集患者的AUC為0.92（圖1）。ROC曲線及校準(zhǔn)曲線結(jié)果顯示，聯(lián)合模型在訓(xùn)練集和測試集中對ccRCC患者SSIGN評分的預(yù)測效能和校準(zhǔn)能力均較高（圖2）；DCA結(jié)果顯示，聯(lián)合模型在測試集的臨床凈獲益較高（圖3）。

2.4聯(lián)合模型對ccRCC患者預(yù)后預(yù)測效能的評估

采用聯(lián)合模型預(yù)測訓(xùn)練集與測試集ccRCC患者的SSIGN評分，并且將患者分為中高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（SSIGN評分 ?4 分）和低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（SSIGN評分0～3 分）兩類；其中訓(xùn)練集中高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者76例，中位RFS為22個(gè)月，低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者516例，中位RFS為55個(gè)月；測試集中高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者52例，中位RFS為21個(gè)月，低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者201例，中位RFS為54個(gè)月。K-M生存曲線顯示，模型預(yù)測的訓(xùn)練集與測試集中高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組患者的RFS均顯著高于低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組 ?χ²=104.718.82.229 Plt;0.001 ），見圖4。聯(lián)合模型預(yù)測訓(xùn)練集中患者預(yù)后的C-index和 _HR 分別為0.76和40.51，而預(yù)測測試集中患者預(yù)后的C-index和 _HR 分別為0.77和185.27。

3討論

SSIGN評分是臨床應(yīng)用最廣泛、效能最佳的腎癌預(yù)后評估系統(tǒng)。既往研究表明，SSIGN評分為ccRCC患者提供了良好的預(yù)后預(yù)測價(jià)值，其C-in-dex 能夠達(dá)到0.814或 0.880^[16-17] 。與UISS 模型相比，SSIGN評分為ccRCC患者提供了更好的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層效能[18]，不同風(fēng)險(xiǎn)分層的ccRCC患者手術(shù)方式不同，術(shù)后治療方式也不同，因此術(shù)前預(yù)測SSIGN評分有助于ccRCC患者的個(gè)體化治療，進(jìn)而改善患者預(yù)后。CT是ccRCC的重要影像學(xué)檢查方法之一，腫瘤大小、腎靜脈癌栓、廣泛壞死等傳統(tǒng)影像學(xué)指征有助于對ccRCC患者進(jìn)行更準(zhǔn)確的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)分層[19]。傳統(tǒng)CT圖像指征評估ccRCC患者的腫瘤分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等病理狀態(tài)的效果欠佳，而影像組學(xué)作為將醫(yī)學(xué)圖像轉(zhuǎn)化為可挖掘高通量特征集的新技術(shù)，能夠無創(chuàng)表征腫瘤的異質(zhì)性，可用于預(yù)測腫瘤病理狀態(tài)[9-10]。已有多項(xiàng)影像組學(xué)研究成功預(yù)測了ccRCC患者的TNM分期、Fuhrman分級、WHO/ISUP分級等[20-22]，但目前直接通過影像組學(xué)預(yù)測SSIGN評分的研究較少。

本研究首先結(jié)合年齡、血尿情況、全血血紅蛋白水平、血清堿性磷酸酶水平等ccRCC相關(guān)臨床指標(biāo)和15個(gè)影像組學(xué)特征構(gòu)建了ccRCC患者SSIGN評分的聯(lián)合預(yù)測模型，其中15個(gè)影像組學(xué)特征的模型系數(shù)最大（1.122），表明CT影像組學(xué)特征對模型的貢獻(xiàn)度最大，這可能是由于CT影像組學(xué)所表征的腫瘤異質(zhì)性信息與ccRCC患者病理狀態(tài)密切相關(guān)。既往一項(xiàng)研究分析了364例ccRCC患者的 T₂ 加權(quán)和 T₁ 增強(qiáng)MRI圖像，并建立了一個(gè)影像組學(xué)聯(lián)合模型預(yù)測SSIGN評分，發(fā)現(xiàn)模型對ccRCC患者具有較好的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)分層能力，在測試集中AUC達(dá) 0.89^[23] 。本研究搭建的聯(lián)合模型預(yù)測ccRCC 患者SSIGN評分的AUC在訓(xùn)練集和測試集分別達(dá)到0.93和0.92，表明本聯(lián)合模型對SSIGN評分的預(yù)測效能較既往模型更高。此外，校準(zhǔn)曲線及DCA結(jié)果也表明聯(lián)合模型在預(yù)測SSIGN評分方面有良好的校準(zhǔn)能力及較高臨床凈獲益。

本研究進(jìn)一步探討聯(lián)合模型的預(yù)后預(yù)測價(jià)值，首先使用聯(lián)合模型分別預(yù)測訓(xùn)練集和測試集患者SSIGN低復(fù)發(fā)及中高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層，繼而使用K-M生存曲線評估模型預(yù)測的SSIGN復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層在訓(xùn)練集和測試集中與患者RFS的相關(guān)性。結(jié)果顯示SSIGN復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層與訓(xùn)練集、測試集患者的

RFS均相關(guān)，并且訓(xùn)練集和測試集中C-index分別達(dá)到0.76和0.77，說明聯(lián)合模型對ccRCC患者的預(yù)后預(yù)測效能較高。有研究結(jié)果顯示，對于早中期ccRCC患者，若SSIGN評分提示低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)采用常規(guī)隨訪及治療方案；若SSIGN評分提示中高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，則考慮使用索坦或多吉美等藥物進(jìn)行輔助靶向治療[24]。對于晚期ccRCC患者，若SSIGN評分提示低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，首選推薦酪氨酸激酶抑制劑單藥（舒尼替尼或培唑帕尼）治療方案；若SSIGN評分提示中高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，推薦使用充分及足量的靶免聯(lián)合治療方案[25]。本聯(lián)合模型可為不同SSIGN復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層的ccRCC患者的治療方案選擇提供參考。

本研究有一定局限性。首先本研究采用回顧性分析方法，這意味著依賴現(xiàn)有臨床指標(biāo)和CT圖像特征數(shù)據(jù)可能無法控制所有潛在混雜因素，下一步應(yīng)進(jìn)行前瞻性研究來驗(yàn)證本研究結(jié)果的有效性。其次，鑒于樣本量有限，本研究主要聚焦于聯(lián)合模型在區(qū)分SSIGN低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組與中高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組方面的價(jià)值；未來應(yīng)基于聯(lián)合模型對ccRCC患者進(jìn)行更多高風(fēng)險(xiǎn)亞組的預(yù)后預(yù)測研究，從而為ccRCC患者的精準(zhǔn)診療提供支持。最后，由于本研究的數(shù)據(jù)來源于多個(gè)中心，不同中心的CT成像協(xié)議和設(shè)備之間可能存在差異，這可能對模型的泛化能力造成一定影響。

綜上所述，基于ccRCC相關(guān)臨床指標(biāo)以及CT影像組學(xué)特征構(gòu)建的聯(lián)合模型對于ccRCC患者的SSIGN評分和預(yù)后預(yù)測能力較強(qiáng)，有助于ccRCC患者的個(gè)體化治療及預(yù)后改善。

倫理批準(zhǔn)和知情同意：本研究涉及的所有試驗(yàn)均已通過青島大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)（文件號(hào)QYFYWZLL27217）。所有研究過程均遵照《赫爾辛基宣言》的條例進(jìn)行。本研究為多中心回顧性研究，得到了參與醫(yī)院機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)批準(zhǔn)，免除知情同意。作者聲明：聶佩、支凱玥、楊志濤、趙蓮子、王寧、趙霞、李現(xiàn)軍、程楠、王一聰、陳成成、王楠、張碩、朱賀、王艷梅參與了研究設(shè)計(jì)；支凱玥、聶佩參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯 范睿心 厲建強(qiáng)）