膝關節(jié)骨性關節(jié)炎患者神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生的危險因素分析

[中圖分類號] R684.3;R441.1 [文獻標志碼] A

Risk factors for neuropathic pain in patients with knee osteoarthritisZHANG Yijing， ZHOU Xinjie， WANG Lei，F(xiàn)AN Kaiyong，LI Tieshan（Qindao Medical College of Qingdao University， Qingdao 266071，China）

[ABSTRACT]ObjectiveTo investigate theonset of neuropathic pain（NP）inpatients with kneeosteoarthritis（KOA）and relatedinfluencingfactors.MethodsAtotalof313KOApatientswhoattendedtheoutpatientserviceofDepartmentofRehabilitationMedicineinourhospitalfromJuly223toOctober2024wereenroled，andacordingtothescoringresultsofthePainDETECTquestionnaire，theywere divided into NP groupand non-NP group.The two groups werecompared in terms ofage，sex， body mass index （BMI），durationof kneepain symptoms，Kelgren-Lawrence （K-L）grading，pain VisualAnalogue Scale（VAS） score，WesternOntarioand McMaster UniversitiesOsteoarthritis Index（WOMAC），Hospital AnxietyandDepresion Scale （HADS）score，and knemagnetic resonance imaging（MRI）findings.Alogisticregresionanalysis was performed forthe indicatorswithstatisticalsignificanceidentifdbytheunivariateanalysistoobtaintheriskfactorsforNP.ResultsOfallatients， the patients with NP accounted for 16.61% . There were significant differences between the two groups in age，sex，pain VAS score，WOMAC，HADS score，andthe proportionofpatients with meniscusinjury，softtisue edemaaroundthe kneejointor knee joint ligament injury on MRI （ Y=16.272-49.953，χ²=12.897-23.792，Plt;0.05） . The logistic regression analysis showed that oldage，ahighpain VASscore，ahigh HADSscore，thepresenceof softtisseedema aroundthe kneejoint，andthepresence of knee joint ligament injury were risk factors for the onset of NP （ ΔPlt;0.05Δ ．ConclusionOld age，a high pain VAS score，a high HADS score，the presenceofsoft issueedema aroundthe kneejoint，andthe presenceofknee joint ligamentinjuryarerisk factors for the onset of NP in KOA patients.

[KEYWORDs]Osteoarthritis，knee；Pain；Neuralgia；Pain management；Risk factors

骨性關節(jié)炎（OA）是全球范圍內(nèi)，尤其是中老年人群中最常見的關節(jié)炎，表現(xiàn)為關節(jié)疼痛和關節(jié)功能受損[1]。膝關節(jié)是OA最常見的發(fā)生部位，疼痛是膝關節(jié)骨性關節(jié)炎（kneeosteoarthritis，KOA）的主要癥狀，也是導致患者殘疾和生活質(zhì)量低下的最主要原因，因此對疼痛的管理成為KOA最主要的治療目標。KOA的疼痛發(fā)生機制較為復雜，至今尚未完全明確。傳統(tǒng)理論中KOA的疼痛被歸因于“傷害性疼痛\"[2]。但隨著疾病的進展，許多患者自述出現(xiàn)了疼痛性質(zhì)的改變，如灼熱痛、麻刺痛、瘙癢和電擊樣疼痛，以及對熱、冷、觸摸或壓力敏感等癥狀[3]，這提示了患者可能存在神經(jīng)病理性疼痛（NP）[4]。NP可能的發(fā)生機制主要包括神經(jīng)纖維離子通道改變、中樞和外周敏化、神經(jīng)炎性反應、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性和抑制性信號傳導之間的不平衡等等[5-6]。

既往研究表明有神經(jīng)成分參與的KOA疼痛可導致更嚴重的疼痛感受及功能障礙[7]。因此，探討KOA患者發(fā)生NP的危險因素對KOA的疼痛管理具有重要意義。目前研究對KOA中NP的發(fā)生率及相關因素的研究結果差異較大且存在矛盾之處[8，本研究分析了2023年7月—2024年10月于我院就診的313例KOA患者的臨床資料，旨在探討KOA患者NP發(fā)生的危險因素，以期能夠為我國KOA患者的疼痛管理提供理論依據(jù)。

1資料與方法

1.1 一般資料

選擇2023年7月—2024年10月于青島大學附屬醫(yī)院康復醫(yī)學科門診就診的KOA患者313例?；颊呒{人標準： ① 符合中華醫(yī)學會骨科學分會《骨關節(jié)炎診療指南》中KOA診斷標準[9者； ② 患側膝關節(jié)X線圖像提示關節(jié)炎符合克拉蘭漢斯（K-L）分級 1～4 級[1°者。排除標準： ① 曾接受膝關節(jié)手術者； ② 患有涉及膝關節(jié)的風濕或炎性疾病者；③ 既往有外傷導致的膝關節(jié)損傷或繼發(fā)性膝關節(jié)炎者； ④ 患有可引起NP的中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病者； ⑤ 合并認知障礙或嚴重心肺功能疾病者； ⑥ 過去6個月內(nèi)曾進行NP治療者。由康復醫(yī)學科醫(yī)師使用PainDETECT問卷[]評估所有患者在就診前4周經(jīng)歷的膝關節(jié)疼痛特征，根據(jù)《神經(jīng)病理性疼痛評估與管理中國指南（2024版）》[12]的意見，采用PainDETECT問卷進行NP評估時，可將“極可能存在NP（PainDETECT問卷評分 ?19 分）\"定義為存在NP。因此將PainDETECT問卷評分 ?19 分患者設為NP組，PainDETECT問卷評分 lt;19 分患者設為非NP組。

1.2 研究方法

收集患者的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、膝關節(jié)疼痛癥狀持續(xù)時間及過去12個月內(nèi)拍攝的膝關節(jié)X線片（用于進行K-L分級）等的資料；采用疼痛視覺模擬評分法（VAS）評估患者疼痛程度，采用安大略省西部大學和麥克馬斯特大學骨關節(jié)炎指數(shù)（WOMAC）評估患者膝關節(jié)功能狀態(tài)，采用醫(yī)院焦慮抑郁量表（HADS）評估患者焦慮抑郁水平。2名具備豐富影像學經(jīng)驗醫(yī)師對患者的膝關節(jié)MRI檢查結果進行閱片，分析患者膝關節(jié)積液、半月板損傷、骨髓水腫、膝關節(jié)周圍軟組織腫脹及膝關節(jié)韌帶損傷情況。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS24.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料以 x±s 表示，多組間比較采用單因素方差分析；不符合正態(tài)分布的計量資料以 M（P₂₅，P₇₅） 表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis H 檢驗；計數(shù)資料以例（率）表示，組間比較采用卡方檢驗或費舍爾精確檢驗。對兩組間具有顯著差異的指標進一步采用二元logistic回歸法分析NP發(fā)生的危險因素。以 Plt;0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1 兩組患者一般資料比較

全部患者中，發(fā)生NP患者構成比為 16.61% 。兩組KOA患者間的年齡、性別、疼痛VAS評分、WOMAC、HADS評分、半月板損傷患者構成比、膝關節(jié)周圍軟組織腫脹患者構成比及膝關節(jié)韌帶損傷患者構成比均差異顯著（ H=16.272～49.953，χ²= 12.897～23.792，Plt;0.05） 。見表1。

2.2影響NP發(fā)生的多因素logistic回歸分析

以單因素分析中具有顯著差異的指標為自變量，以是否發(fā)生NP作為因變量，進行l(wèi)ogistic回歸分析。二分類自變量賦值如下，性別：女 =1 而男 0，半月板損傷：有 =1 而無 =0 ，膝關節(jié)周圍軟組織水腫：有 =1 而無 =0 ，膝關節(jié)韌帶損傷：有 =1 而無 =0 。Logistic回歸分析的結果顯示，高齡、疼痛VAS評分高、HADS評分高、存在膝關節(jié)周圍軟組織水腫以及存在膝關節(jié)韌帶損傷均為NP發(fā)生的危險因素。見表2。

3討論

NP是損傷或疾病累及軀體感覺系統(tǒng)所導致的疼痛，是臨床常見病、多發(fā)病，可能嚴重影響患者生活質(zhì)量[12]。KOA中發(fā)生的 NP 常表現(xiàn)為刺痛、燒灼痛、麻木感等，具有間歇性、難定位的特點，其癥狀容易與其他膝關節(jié)疾病相混淆，如僅根據(jù)影像學顯示的關節(jié)退變等表現(xiàn)對KOA進行疼痛管理，可能會忽視神經(jīng)因素參與的疼痛，影響治療效果[13]?；谝陨显?，本研究對KOA患者發(fā)生NP的危險因素進行探討。

對于NP的診斷，國際疼痛研究學會推薦了幾種篩選方案，其中PainDETECT問卷是最常用的篩選方案[14]。本研究以PainDETECT問卷為診斷工具，發(fā)現(xiàn)2023年7月—2024年10月間我院收治的KOA患者中NP患者構成比為 16.61% ，與其他地區(qū)報道的結果大致相同[8。本研究當中NP患者的年齡、女性患者構成比、疼痛VAS評分、WOMAC、HADS評分、半月板損傷患者構成比、膝關節(jié)周圍軟組織腫脹患者構成比和膝關節(jié)韌帶損傷患者構成比均顯著高于非NP患者。對上述指標進一步進行l(wèi)ogistic回歸分析，結果顯示高齡是KOA患者中NP 發(fā)生的危險因素，該結論與相關研究結果[7，15]相似。這可能是由于年齡增長可導致神經(jīng)細胞發(fā)生退行性改變，從而影響神經(jīng)信號的正常傳導，因此增加了NP發(fā)生風險。

本研究顯示，疼痛VAS評分高也是KOA患者發(fā)生NP的危險因素。長期嚴重疼痛可能會引起神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性改變，使神經(jīng)細胞的興奮性、突觸連接等發(fā)生異常變化，這種神經(jīng)可塑性變化可能促使疼痛向著NP轉化。嚴重的疼痛也可能導致神經(jīng)傳導通路重構，當疼痛信號持續(xù)強烈傳入時，神經(jīng)系統(tǒng)會通過改變神經(jīng)連接和傳導方式來適應這種刺激，這種重構可能導致正常的疼痛傳導通路發(fā)生紊亂，引發(fā) NP^[16] 。同時，嚴重疼痛會給患者帶來巨大的心理壓力，長期處于焦慮、抑郁等不良心理狀態(tài)下，會影響神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)功能，使疼痛的敏感性增加，進一步加重疼痛的感受，形成惡性循環(huán)，促使疼痛向NP轉變。本研究結果同時顯示，HADS評分高也是KOA患者發(fā)生NP的危險因素。研究表明NP更易在焦慮抑郁水平較高的KOA患者中被觀察到，這可能與中樞敏化（CS）有關[17]。CS是一種不良的中樞神經(jīng)可塑性改變，其參與慢性疼痛的持續(xù)發(fā)展，是NP的重要發(fā)病機制。另外不同類型的OA疼痛可能與不同大腦區(qū)域的激活有關，自發(fā)性和持續(xù)性疼痛可能與大腦內(nèi)側前額葉邊緣皮質(zhì)區(qū)有關，這些區(qū)域涉及情緒狀態(tài)的管理。有研究表明抗抑郁藥度洛西汀可以通過降低神經(jīng)的CS作用，有效緩解患者的 NP^[18] ;也有相關試驗表明度洛西汀能通過靶向中樞神經(jīng)通路，兼具改善患者抑郁以及緩解疼痛的雙重效果[19]。

本研究還發(fā)現(xiàn)膝關節(jié)周圍韌帶損傷為NP發(fā)生的危險因素。韌帶對疼痛刺激敏感，膝關節(jié)韌帶中存在4種類型感受器，其中Ⅲ型和Ⅳ型感受器參與傳導關節(jié)病變引起的疼痛，他們也會因關節(jié)內(nèi)壓力增加和局部化學變化而致敏，從而使KOA患者出現(xiàn)痛覺過敏等NP癥狀。本研究顯示，膝關節(jié)周圍軟組織水腫也是NP發(fā)生的危險因素。研究表明，大鼠模型OA晚期支配膝關節(jié)的感覺神經(jīng)中神經(jīng)損傷標志物顯著增加，這提示外周神經(jīng)損傷參與了晚期KOA的疼痛發(fā)生[20]。MEASE等[21]研究推測，在KOA的發(fā)展過程中，關節(jié)及其周圍神經(jīng)纖維的局部損傷會導致NP機制的激活，膝關節(jié)周圍軟組織水腫可對周圍神經(jīng)產(chǎn)生直接壓迫，導致神經(jīng)傳導受阻和功能異常，從而引發(fā)NP。另外軟組織水腫常伴隨炎癥反應，免疫細胞會釋放炎癥介質(zhì)直接刺激神經(jīng)末梢，使其敏感性增加，降低疼痛閾值，還可促使神經(jīng)纖維釋放P物質(zhì)等神經(jīng)肽類物質(zhì)，進一步放大疼痛信號。

綜上所述，高齡、疼痛VAS評分高、HADS評分高、存在膝關節(jié)周圍軟組織水腫和存在膝關節(jié)韌帶損傷為KOA患者NP發(fā)生的危險因素。以上因素可能通過中樞和外周雙重機制參與NP的形成，對以上因素進行充分評估可能有助于KOA患者的疼痛管理。

倫理批準和知情同意：本研究涉及的所有試驗均已通過青島大學附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會的審核批準（文件號QYFYWZLL29355）。所有試驗過程均遵照《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》的條例進行。受試對象或其親屬已經(jīng)簽署知情同意書。

作者聲明：張懿婧、王磊、周昕潔、范凱勇、李鐵山參與了研究設計；張懿婧、李鐵山參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯 范睿心）