慢性心力衰竭患者血漿IGFBP2、SMOC2水平與心功能及預(yù)后的關(guān)系

中圖分類號：R541.62 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.11958/20250289

Abstract：ObjectiveTo explore the relationship between plasma insulin-like growth factor-binding protein 2 （IGFBP2），secreted modularcalcium-binding protein 2（SMOC2）levelsandcardiac functionand prognosis inpatients with chronic heart failure （CHF）.MethodsA total of 12O CHF patients（the CHF group）and 60 healthy volunters undergoing physical examinationduringthesame period（thecontrol group）were enrolled.CHFpatients were classifiedaccording tothe NewYork Heart Association （NYHA）functional clasification into theclass I（46cases）group，theclass II group（42 cases） and the class IV group （32 cases）. Based on the 6-month prognosis，patients were further divided into the poor prognosis group （42 cases）and the good prognosis group（78 cases）.Plasma IGFBP2 and SMOC2 levels were measured using enzyme-linked immunosorbent assay.The corelation between plasma IGFBP2 and SMOC2 levels with NYHA functional classification was analyzedusing Spearman rank corelation.Multivariate unconditional Logistic regression was used to analyze therelationshipbetweenplasmaIGFBP2and SMOC2 levelsand por prognosis in CHF patients.The predictive effcacyof plasma IGFBP2 and SMOC2 levels forCHF prognosis was evaluatedusing receiveroperating characteristic （ROC） curve analysis.ResultsCompared withthecontrol group，plasma IGFBP2 and SMOC2 levels were significantly higher in the CHFgroup（ Plt;0.05 ）.Plasma IGFBP2 and SMOC2 levels increased progressively in theclassII group，the classII group and the class IV group（ Plt;0.05 ）.Plasma IGFBP2 and SMOC2 levels were positively correlated with NYHA classification of CHF patients （ Plt;0.05 ）.The 6-month poor prognosis rate for the 120 CHF patients was 35.00% （42/120）. Compared with thegoodprognosis group，the plasma IGFBP2and SMOC2 levels were significantly higher in the por prognosis group （ Plt;0.05 ）.After adjusting for confounding factors，high levels of IGFBP2 and SMOC2 were independent risk factors for poor prognosis in CHF patients （ Plt;0.05 ）.Thearea under the curve（AUC） for the combined prediction of poor prognosis in CHF patientsby plasmaIGFBP2and SMOC2 levels was0.899，which was higher than thatof plasma IGFBP2 （0.800） and SMOC2（0.782） alone （ Plt;0.05 ）.ConclusionThe plasma levels of IGFBP2 and SMOC2 in CHF patients are increased，whichisrelatedtothedecreaseofcardiacfunctionandpoorprognosis.Thecombinationof plasma IGFBP2and SMOC2 levels has a high predictive eficiency for the prognosis of CHF patients.

KeyWords：heartfailure;prognosis;insulin-like growth factor-binding protein2;secreted modularcalcium-binding protein 2

心力衰竭（HF）是各種心血管疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)或終末階段，我國現(xiàn)約有890萬HF患者[1]。隨著人口老齡化加劇，各種慢性病的發(fā)病率上升，心臟疾病患者的生存期延長，我國慢性心力衰竭（chronicheartfailure，CHF）的發(fā)病率也呈現(xiàn)逐年攀升趨勢，患者出院后6個(gè)月再入院率為 12.4% ，1年全因死亡率為 13.7% ，造成了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2-3]。因此及時(shí)評估CHF患者預(yù)后非常重要。炎癥、細(xì)胞凋亡、心肌纖維化等在HF發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色[4]。胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白2（insulinlikegrowthfactorbindingprotein2，IGFBP2）是一種分泌蛋白，能通過結(jié)合胰島素樣生長因子（insulin-likegrowthfactor，IGF）參與炎癥、細(xì)胞凋亡、心肌纖維化等過程[5]。Berry等6通過蛋白質(zhì)組學(xué)鑒定發(fā)現(xiàn)，血漿IGFBP2水平有助于CHF診斷。分泌型模塊化鈣結(jié)合蛋白2（secreted modular calcium-binding protein 2，SMOC2）是一種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，能通過調(diào)控多條信號通路促進(jìn)纖維化[7]。Tu等[8通過生物信息學(xué)發(fā)現(xiàn)，SMOC2為CHF的差異表達(dá)基因。但關(guān)于CHF患者血漿IGFBP2、SMOC2水平與預(yù)后的相關(guān)性鮮見報(bào)道。本研究通過檢測CHF患者血漿IGFBP2、SMOC2水平，探討二者與CHF患者心功能及預(yù)后的關(guān)系，以便為改善CHF患者預(yù)后提供更多參考依據(jù)。

1對象與方法

1.1研究對象選取2022年1月—2024年3月西安市第五醫(yī)院收治的CHF患者120例（CHF組）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1臨床資料完整。（2）CHF符合歐洲心臟病學(xué)會《急慢性心力衰竭診斷與治療指南》9診斷標(biāo)準(zhǔn)。3）年齡 gt;18 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）惡性腫瘤患者。（2）精神病患者。3）甲狀腺功能障礙。（4）肝、腎、肺器官嚴(yán)重功能損害。（5）急性心肌梗死、先天性心臟病患者。（6）不能進(jìn)行隨訪。（7）自身免疫性疾病或近1個(gè)月內(nèi)使用免疫制劑。（8）院內(nèi)死亡者。根據(jù)紐約心臟病學(xué)會（NYHA）心功能分級將CHF患者分為Ⅱ級組（46例）、I級組（42例）、V級組（32例）。另選取同期在西安市第五醫(yī)院健康體檢志愿者60例為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡 gt;18 歲。2）資料完整，體格檢查結(jié)果正常，無明顯不適癥狀。排除同CHF組排除標(biāo)準(zhǔn)（1）（2）（7）條及各種心血管疾病患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理號：20211106）。

1.2 研究方法

1.2.1血漿IGFBP2、SMOC2水平檢測采集CHF患者入院次日和健康志愿者體檢時(shí) 4mL 靜脈血，枸橡酸鈉抗凝后離心留取血漿，采用人IGFBP2酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）試劑（上海遠(yuǎn)慕生物科技有限公司）和人SMOC2ELISA試劑（上海百生躍生物科技有限公司）檢測血漿IGFBP2和SMOC2水平。

1.2.2資料收集收集CHF患者臨床資料，包括性別、年齡、NYHA心功能分級、合并疾病、有無吸煙史、有無飲酒史、血壓。入院次日左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）N末端前體B型鈉尿肽（N-terminal pro B type natriuretic peptide，NT-proBNP）、血尿酸、總膽紅素、白蛋白、血肌酐、血尿素氮等。

1.3預(yù)后分組CHF患者接受《急慢性心力衰竭診斷與治療指南》的相關(guān)治療后出院，然后通過門診或電話隨訪6個(gè)月，根據(jù)患者預(yù)后分為不良預(yù)后組和良好預(yù)后組。不良預(yù)后定義為再次HF入院或心源性死亡[10]

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用 SPSS28.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以 表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用趨勢方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例 （%） 表示，兩組間比較采用 χ² 檢驗(yàn)；等級資料比較采用Wilcoxon符號秩和檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)；采用多因素Logistic回歸分析探討血漿IGFBP2、SMOC2水平與CHF患者不良預(yù)后的關(guān)系；應(yīng)用受試者工作特征（ROC）曲線評價(jià)血漿IGFBP2、SMOC2預(yù)測CHF患者不良預(yù)后的價(jià)值，ROC曲線下面積（AUC）比較采用Delong法。以 Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1CHF組與對照組血漿IGFBP2、SMOC2水平比較與對照組比較，CHF組血漿IGFBP2、SMOC2水平升高 （Plt;0.05 ），2組性別、年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

2.2CHF患者血漿IGFBP2、SMOC2水平與心功能的相關(guān)性Ⅱ級組、Ⅲ級組、V級組血漿IGFBP2、SMOC2水平依次升高 （Plt;0.05 ），見表2。Spearman等級相關(guān)顯示，CHF患者血漿IGFBP2、SMOC2水平與NYHA心功能分級呈正相關(guān)（ r_s 分別為0.773、0.758，均 Plt;0.01 ）。

2.3不同CHF患者預(yù)后臨床資料和血漿IGFBP2、SMOC2水平比較隨訪6個(gè)月，120例CHF患者預(yù)后不良比例為 35.00%（42/120） 。與良好預(yù)后組相比，不良預(yù)后組的年齡、高級別NYHA心功能分級、心房顫動比例增加，LVEF降低，NT-proBNP、IGFBP2、SMOC2水平升高 （Plt;0.05） ，見表3。

2.4血漿IGFBP2、SMOC2水平與CHF患者不良預(yù)后的關(guān)系以IGFBP2、SMOC2為自變量，年齡、NYHA心功能分級（Ⅱ級/Ⅲ級/V級 =0/1/2 心房顫動（有/無 =1/0 ）、LVEF、NT-proBNP為協(xié)變量，CHF患者預(yù)后（不良/良好 =1/0 ）為因變量進(jìn)行多因素非條件Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，調(diào)整混雜因素后，高水平IGFBP2和SMOC2為CHF患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 （Plt;0.05） ，見表4。

2.5血漿IGFBP2、SMOC2水平對CHF患者不良預(yù)后的預(yù)測效能通過Logistic回歸擬合血漿IGFBP2、SMOC2水平聯(lián)合預(yù)測CHF患者不良預(yù)后的概率Logit（P）=-14.676+0.008×IGFBP2+0.005×SMOC2_? ROC曲線分析顯示，血漿IGFBP2、SMOC2水平聯(lián)合預(yù)測CHF患者不良預(yù)后的AUC為0.899，大于血漿IGFBP2、SMOC2水平單獨(dú)預(yù)測的0.800、0.782（Z分別為2.679、3.237，均 Plt;0.01 ，見表5、圖1。

3討論

CHF是多種因素引起的心臟結(jié)構(gòu)和/或功能異常，持續(xù)心功能惡化能并發(fā)急性呼吸衰竭、惡性心律失常、心源性休克等嚴(yán)重并發(fā)癥而危及生命，特別是重癥CHF，即使在輕度活動或靜息狀態(tài)下也可出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀或體征，更容易并發(fā)多器官臟器功能不全而導(dǎo)致死亡[1]。盡管近年來多種新型藥物和非藥物療法被用于CHF治療，但受個(gè)體化差異、疾病異質(zhì)性等因素影響，仍有相當(dāng)數(shù)量患者預(yù)后較差[12-13]。目前臨床主要通過NT-proBNP或BNP預(yù)測CHF患者心功能預(yù)后，但易受到藥物、腎功能、肥胖、年齡等多種因素影響；LVEF僅反映患者的心臟收縮功能，無法全面反映心臟舒張功能，且部分CHF患者LVEF正常[4]。因此，迫切需要進(jìn)一步探索影響CHF患者預(yù)后的其他因素，這對于改善患者預(yù)后具有重要意義。

炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、心肌纖維化等在CHF發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡能損傷心肌細(xì)胞，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞纖維化，驅(qū)動心室重構(gòu)而促進(jìn)CHF的發(fā)生發(fā)展[4]。IGF-1是一類與胰島素有相似結(jié)構(gòu)的多肽激素，能通過促增殖、抗炎、抗凋亡等機(jī)制發(fā)揮重要的心肌保護(hù)作用[14]。IGFBP2是主要由肝臟和心臟表達(dá)的一種IGF相關(guān)蛋白，能通過高親和力結(jié)合IGF-1，阻斷IGF-1與其受體結(jié)合以延長IGF-1的半衰期，使IGF-1失去活性，從而降低其生物活性，起到抑制IGF-1功能的作用[15]。既往研究表明，IGF-1能通過抗炎、抗凋亡、抗纖維化機(jī)制保護(hù)心功能，且是CHF患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子[16-17]。目前尚缺乏IGFBP2對CHF作用的基礎(chǔ)研究。Berry等研究顯示，血漿IGFBP2可作為CHF新的診斷標(biāo)志物，其診斷價(jià)值優(yōu)于傳統(tǒng)BNP，且對于BNP區(qū)別能力較差的患者，IGFBP2也可獲得更好的診斷價(jià)值。心外膜脂肪組織增厚是CHF發(fā)生發(fā)展及心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加的重要原因[18]。Choy等[19]研究指出，無CHF患者血清IGFBP2、NT-proBNP等指標(biāo)水平升高與心外膜脂肪組織增厚有關(guān)，且心外膜脂肪組織增厚與隨訪期間CHF發(fā)病和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，故推測IGFBP2可能與CHF患者預(yù)后相關(guān)。本研究中，CHF患者血漿IGFBP2水平升高，這和Berry等6等報(bào)道結(jié)果一致。進(jìn)一步分析顯示，CHF患者血漿IGFBP2水平隨著NYHA心功能分級增加而升高，血漿IGFBP2水平每升高 1μg/L ，CHF患者不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)增加約 0.7% ，提示血漿IGFBP2水平升高與CHF患者心功能降低和不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。其原因可能與IGFBP2對IGF-1功能的抑制有關(guān)，IGF-1作為重要的生長因子，能調(diào)節(jié)多條信號通路，通過抗炎、抗凋亡、抗纖維化機(jī)制保護(hù)心肌功能[14]。IGFBP2通過與IGF-1高親和力結(jié)合，使其失去活性并調(diào)節(jié)IGF-1的分布，抑制IGF-1介導(dǎo)的心肌保護(hù)作用，從而加劇心肌炎癥和細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致心功能進(jìn)一步惡化，從而增加不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)。此外，IGF-1作為生長因子還參與肌肉質(zhì)量維持，能通過促進(jìn)蛋白質(zhì)合成、抑制蛋白質(zhì)分解以及抗細(xì)胞凋亡等機(jī)制保護(hù)心肌[14]。因此，IGFBP2升高可能抑制IGF-1的促生長作用，加劇心肌和骨骼肌萎縮，進(jìn)而影響CHF患者心功能和預(yù)后[20]。但這還需實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ瓦M(jìn)一步驗(yàn)證。

SMOC2是由成纖維細(xì)胞、肝細(xì)胞等多種組織細(xì)胞表達(dá)的一種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，是富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（secretedproteinacidicandcysteinerich，SPARC）家族一員，能通過激活多條信號通路和增強(qiáng)細(xì)胞外基質(zhì)積累來促進(jìn)纖維化，在多種纖維化疾病中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，SMOC2過表達(dá)能激活TGF-β1、蛋白激酶B、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶信號通路，促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖和遷移，從而加劇肺纖維化[21]。而沉默SMOC2能抑制絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、Smad、蛋白激酶B（PKB/Akt）信號通路，抑制成纖維細(xì)胞分化，從而抑制腎纖維化[2]。在異丙腎上腺素誘導(dǎo)小鼠心臟纖維化中，沉默SMOC2能抑制整合素連接激酶/p38信號通路，抑制心臟成纖維細(xì)胞分化，并減緩轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β刺激的心臟成纖維細(xì)胞分化和膠原沉積[23]，故推測IGFBP2可能與CHF患者的預(yù)后相關(guān)。本研究中CHF患者血漿SMOC2水平升高，這與Tu等[8]研究相一致。進(jìn)一步分析顯示，CHF患者血漿SMOC2水平隨著NYHA心功能分級增加而升高，血漿SMOC2水平每升高 1ng/L ，CHF患者不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)增加約0.5% ，提示血漿SMOC2水平升高與CHF患者心功能降低和不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。其原因可能為，SMOC2能通過激活TGF-β/Smad、Akt、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶、整合素連接激酶/p38等信號通路和增強(qiáng)細(xì)胞外基質(zhì)積累，促進(jìn)心肌纖維化，加劇心室重構(gòu)，從而降低CHF患者心功能，并導(dǎo)致不良預(yù)后[21-23]。同時(shí)，SMOC2能激活TGF-β1/Smad3信號通路，抑制心肌細(xì)胞自噬對自身的修復(fù)作用，加劇心肌細(xì)胞損傷，從而影響CHF患者心功能和預(yù)后[24]。

本研究還發(fā)現(xiàn)，NYHAV級和較高的NT-proBNP為CHF患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，考慮與二者均反映CHF患者心功能損傷加重有關(guān)。本研究ROC曲線分析顯示，血漿IGFBP2、SMOC2水平聯(lián)合預(yù)測CHF患者不良預(yù)后的AUC大于兩指標(biāo)單獨(dú)預(yù)測。這說明兩指標(biāo)聯(lián)合可能更好地解釋CHF病情進(jìn)展，從而提升患者預(yù)后預(yù)測效能。

綜上所述，血漿IGFBP2、SMOC2水平升高與CHF患者心功能降低和預(yù)后不良有關(guān)，二者聯(lián)合檢測有助于預(yù)測CHF患者的預(yù)后。但本研究為單中心小樣本研究，可能影響結(jié)果的廣泛適用性；其次，本研究未全面分析其他影響CHF患者預(yù)后的因素，可能存在偏倚。未來應(yīng)進(jìn)行大樣本多中心研究，并納入更多影響預(yù)后的因素進(jìn)行分析，以進(jìn)一步確定血漿IGFBP2、SMOC2水平對CHF患者的臨床意義。

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（2025-01-16收稿2025-03-20修回）