I一Ⅱ期非小細(xì)胞肺癌胸腔鏡術(shù)后心肺并發(fā)癥的影響 因素及預(yù)測(cè)模型構(gòu)建

中圖分類號(hào)：R734.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.11958/20250702

Abstract：ObjectiveTo construct amultivariable prediction model forassessing therisk of cardiopulmonary complication after thoracoscopic lobectomy in patients with stage non-small cell lung cancer （NSCLC）. Methods Clinical data of 6OO patients with stage |-| NSCLC who underwent thoracoscopic lobectomy were retrospectively analyzed. Patientswere divided intothe complication group （84cases）and the non-complication group （516cases）based on the occurrence of postoperativecomplication within7days，includingatelectasis，pulmonary embolism，respiratory failure， chylothorax，massvepleuralefusion，hypoxemiaandatrialfibrilltionDemographiccharacteristics，preoperativepumoary functionassessment，pathological featuresand perioperativeindicatorswerecolected.MultivariateLogisticregression analysis was used toidentify independentrisk factors influencing postoperativecardiopulmonarycomplication inpatientsand construct a predictive model. Internal validation was performed using the Bootstrap resampling method （1 OOOiterations）to evaluate thediscrimination，calibrationand clinical decision-making valueof the model.ResultsMultivariateLogistic regressionanalysis identifiedthefolowing independentriskfactorsofpostoperativecardiopulmonarycomplication，ncluding age（OR=1.832，95%CI： 1.537-2.183），historyofchronicobstructive pulmonary disease （COPD）（OR=6.782，95%Cl： 2.685- 17.130）， Karnofsky performance status （KPS） score （ OR =0.926，95%CI： 0.888-0.965）， the percentage of forced expiratory volume in thefirst second tothe predictivevalue （FEV1%pred）（OR=0.906，95%CI： 0.845-0.972），the percentageof diffusing capacityforcarbon monoxide to the expected value（DLCO%pred）（OR=0.901，95%CI： 0.832-0.975），intraoperative blood loss（OR=1.025，95%CI：1.014-1.036）andone-lung ventilation time（OR=1.057，95%CI：1.034-1.080）.Thearea under thecurve （AUC）of thecombineddiagnosiswas0.977 （95%CI： 0.965-0.989），with96.4%sensitivityand87.6 % （204號(hào) specificity. The Hosmer-Lemeshow test indicated excellent calibration （ χ²= 1.285， P =0.994）.Decision curve analysis demonstrated significant clinical net benefitwhentherisk thresholdprobability rangedbetween20%and （204號(hào) 98% .ConclusionThe multivariable prediction model for cardiopulmonary complication after thoracoscopic lobectomy in stage l-l| NSCLC patients exhibits strong predictive performance.

Key words：cavcinoma，non-small-cellung;risk factors; toracoscopy;cardiopulmonarycomplications;predictivemodel

1對(duì)象與方法

肺癌是全球發(fā)病率與死亡率最高的惡性腫瘤之一，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）是肺癌中最常見的病理學(xué)類型，約占85%^[1] 。隨著低劑量CT篩查的普及，I一Ⅱ期NSCLC的早期診斷率顯著提升。胸腔鏡手術(shù)（video-assisted thoracoscopic surgery，VATS）憑借創(chuàng)傷小、恢復(fù)快等優(yōu)勢(shì)，已成為早期NSCLC根治性治療的首選術(shù)式[2]。然而，術(shù)后心肺并發(fā)癥（如心律失常、肺炎、肺不張等）的發(fā)生率仍高達(dá) 15%～25% ，顯著延長(zhǎng)住院時(shí)間、增加醫(yī)療成本，甚至影響患者遠(yuǎn)期生存[3]。目前，術(shù)后心肺并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素研究主要聚焦于高齡、術(shù)前肺功能減退及長(zhǎng)期吸煙等單一變量[4]。但臨床證據(jù)表明，心肺并發(fā)癥的發(fā)生涉及患者生理狀態(tài)、手術(shù)應(yīng)激及圍術(shù)期干預(yù)等多維度因素的協(xié)同作用[5-6]。因此，本研究擬通過聯(lián)合患者基線特征、手術(shù)參數(shù)及圍術(shù)期動(dòng)態(tài)指標(biāo)，開發(fā)VATS術(shù)后心肺并發(fā)癥預(yù)測(cè)模型，以期突破傳統(tǒng)單因素分析的局限性，為術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)分層提供精準(zhǔn)量化工具。

1.1研究對(duì)象回顧性納入2023年1月—2023年9月在本院行胸腔鏡肺葉切除術(shù)的I一Ⅱ期NSCLC患者600例。其中男312例，女288例，年齡40＼～75歲，平均（ 62.3±8.5 ）歲；體質(zhì)量指數(shù)（BM I）18.5～34.2kg/m² ，平均 （23.8±3.6）kg/m² 。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)后病理確診為I—Ⅱ期NSCLC，符合《NCCN腫瘤臨床實(shí)踐指南：非小細(xì)胞肺癌》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。（2）Karnofsky功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分 ?60 分。（3）術(shù)式為VATS肺葉切除術(shù) + 系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃術(shù)。（4）病例資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重心/肺基礎(chǔ)疾病。（2）既往有胸部手術(shù)史。根據(jù)術(shù)后7d是否肺不張、肺栓塞、呼吸衰竭、乳糜胸、大量胸腔積液、低氧血癥、心房顫動(dòng)等并發(fā)癥，分為并發(fā)癥組（84例）與無并發(fā)癥組（516例）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批號(hào)：NCC2023c-202），患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2研究方法

1.2.1手術(shù)方法所有納入病例均接受胸腔鏡輔助肺葉切除聯(lián)合系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)?；颊呷〗?cè)臥位，經(jīng)雙腔氣管插管實(shí)施靜吸復(fù)合全身麻醉，維持健側(cè)肺單肺通氣。于患側(cè)胸壁第4或第5肋間腋中線建立單孔操作通道，并以此作為操作孔及觀察孔。置入 30^° 胸腔鏡探查胸腔，明確病變范圍及毗鄰結(jié)構(gòu)，完整暴露靶肺葉，依次離斷肺靜脈、支氣管及動(dòng)脈分支，使用直線切割吻合器處理肺裂，經(jīng)操作孔取出切除標(biāo)本。系統(tǒng)性清掃肺門（第10—14組）及縱隔（第2、4、7-9組）淋巴結(jié)。術(shù)畢留置胸腔引流管，逐層縫合切口。術(shù)后常規(guī)給予二代頭孢菌素預(yù)防感染，并根據(jù)引流量及胸管引流液性質(zhì)決定拔管時(shí)機(jī)。

1.2.2臨床資料采集通過醫(yī)院信息系統(tǒng)收集資料。（1）人口學(xué)特征：性別，年齡，BMI分級(jí)[正常 （18.5～23.9kg/m²） ）超重 （24.0～27.9kg/m²） 及肥胖 gtrsim28.0kg/m² ][8，吸煙史（ ?6 個(gè)月），合并癥[包括慢性阻塞性肺疾?。–OPD）冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。└哐獕杭?型糖尿病]，術(shù)前KPS評(píng)分。（2）肺功能評(píng)估：術(shù)前1d采用德國(guó)耶格公司JAEGERMasterScreen肺功能檢測(cè)系統(tǒng)，按照美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，測(cè)定患者術(shù)前第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比（ FEV1%pred） 及一氧化碳彌散量占預(yù)計(jì)值百分比 （DLCO%pred） ，選取3次測(cè)量的最佳值。（3）病理特征：記錄病變側(cè)別（左/右肺）；根據(jù)術(shù)后組織病理學(xué)檢查確定腫瘤分化程度（高/中/低分化）；依據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AmericanJointCommitteeonCancer，AJCC）第8版TNM分期系統(tǒng)確定腫瘤病理分期（I/Ⅱ期）；根據(jù)世界衛(wèi)生組織肺癌分類標(biāo)準(zhǔn)確定組織學(xué)亞型（腺癌/鱗癌/其他）。（4）圍手術(shù)期指標(biāo)。 ① 手術(shù)相關(guān)參數(shù)：記錄從皮膚切開至縫合完成的總手術(shù)時(shí)間，采用吸引瓶定量與紗布稱重法計(jì)算術(shù)中失血量。 ② 麻醉管理指標(biāo)：由麻醉記錄系統(tǒng)（麥迪斯頓AIMSV5.0）自動(dòng)記錄從啟動(dòng)單側(cè)通氣至恢復(fù)雙肺通氣的精確單肺通氣時(shí)間；通過MindrayBeneViewT8麻醉監(jiān)護(hù)儀持續(xù)監(jiān)測(cè)并自動(dòng)記錄手術(shù)全過程中血氧飽和度 （SpO₂ 的最低值。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS26.0及R語言（version4.2.2）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以 表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例或例（%） 表示，行 χ² 檢驗(yàn)。通過Logistic單因素分析篩選 Plt;0.2 的變量，采用逐步回歸法（前進(jìn)法，納入標(biāo)準(zhǔn) Plt;0.05 ，剔除標(biāo)準(zhǔn) Pgt; 0.1）建立最終預(yù)測(cè)模型并繪制列線圖，采用Bootstrap重抽樣法（1000次）進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，通過受試者工作特征（ROC）曲線及曲線下面積（AUC）評(píng)價(jià)模型區(qū)分度，Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)評(píng)估校準(zhǔn)度， Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.12組患者一般資料比較與無并發(fā)癥組相比，并發(fā)癥組的年齡較大，COPD、冠心病、高血壓、2型糖尿病合并比例較高，手術(shù)時(shí)間和單肺通氣時(shí)間延長(zhǎng)，術(shù)中失血量更多，而術(shù)前KPS評(píng)分、DLCO%pred、術(shù)中最低SpO₂ 及 FEV1%pred 降低 （Plt;0.05 ，見表1。

2.2I—Ⅱ期NSCLC患者術(shù)后發(fā)生心肺并發(fā)癥的多因素Logistic回歸分析將I—Ⅱ期NSCLC患者并發(fā)心肺并發(fā)癥情況記為因變量（并發(fā)癥 ，無并發(fā)癥 ），將單因素Logistic回歸篩選出的COPD（否 ₌₀ 是 ⁼¹ ）、年齡（實(shí)測(cè)值）、術(shù)前KPS評(píng)分（實(shí)測(cè)值）、FEV1%pred（實(shí)測(cè)值） .DLCO% pred（實(shí)測(cè)值）術(shù)中出血量（實(shí)測(cè)值）單肺通氣時(shí)間（實(shí)測(cè)值）均記作自變量。經(jīng)多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡、COPD、術(shù)中出血量、單肺通氣時(shí)間、KPS評(píng)分、FEV1%pred及 DLCO%pred 均是心肺并發(fā)癥的影響因素（ （Plt; 0.05），見表2。根據(jù)多因素Logistic回歸構(gòu)建預(yù)測(cè)模型Log 年齡 +1.914× COPD- 0.077× 術(shù)前KPS評(píng)分 -0.099×FEV1%pred- 0.105×DLCO%pred+0.025× 術(shù)中出血量 +0.056× 單肺通氣時(shí)間。

2.3列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建及驗(yàn)證將多因素Logistic回歸分析篩選的7個(gè)獨(dú)立影響因素作為預(yù)測(cè)指標(biāo)，構(gòu)建I一Ⅱ期NSCLC患者并發(fā)心肺并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型，見圖1。運(yùn)用Bootstrap法對(duì)列線圖模型進(jìn)行驗(yàn)證，Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)未拒絕擬合優(yōu)度（ χ²=1.285 P=0.994 ），表明聯(lián)合模型具有穩(wěn)定的校準(zhǔn)度，見圖2。ROC曲線結(jié)果顯示，預(yù)測(cè)模型的AUC為（ 、敏感度為 96.4% ，特異度為 87.6% ，見表3、圖3。DCA曲線顯示，風(fēng)險(xiǎn)閾值概率在 20%～98% 時(shí)，模型具有較高的凈獲益值，見圖4。

3討論

NSCLC患者胸腔鏡術(shù)后發(fā)生心肺并發(fā)癥是多種病理生理機(jī)制共同作用的結(jié)果。本研究發(fā)現(xiàn)，年齡、COPD、術(shù)前KPS評(píng)分、肺功能指標(biāo)、術(shù)中出血量及單肺通氣時(shí)間是主要影響因素，而聯(lián)合預(yù)測(cè)模型通過整合多維指標(biāo)顯著優(yōu)化了風(fēng)險(xiǎn)分層能力，為臨床精準(zhǔn)干預(yù)提供了新思路。

本研究結(jié)果顯示，單肺通氣時(shí)間延長(zhǎng)是術(shù)后心肺并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 （OR=1.057） ，AUC達(dá)0.785。其機(jī)制可能與線粒體-炎癥小體軸失衡密切相關(guān)[9]。研究表明，單肺通氣導(dǎo)致的機(jī)械牽張及缺血-再灌注損傷可誘導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞線粒體膜電位下降，促使活性氧（ROS）過量生成[10]。過量ROS不僅直接損傷DNA和脂質(zhì)膜，還可通過核因子 κB/ NOD樣受體蛋白3（NF-kB/NLRP3）通路激活炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)[1]。一方面，ROS 促進(jìn)NLRP3炎癥小體組裝，觸發(fā)胱天蛋白酶-1依賴的肺組織焦亡，釋放白細(xì)胞介素（IL）-1β、IL-18等促炎因子[12];另一方面，線粒體DNA泄漏至胞質(zhì)，通過STING通路激活I(lǐng)型干擾素反應(yīng)，進(jìn)一步放大肺實(shí)質(zhì)炎癥損傷，從而導(dǎo)致肺不張及低氧血癥的發(fā)生[13]

本研究發(fā)現(xiàn) FEV1%pred 升高是術(shù)后心肺并發(fā)癥的保護(hù)因素，提示肺功能儲(chǔ)備對(duì)術(shù)后恢復(fù)有重要影響。從病理生理學(xué)角度，F(xiàn)EV1下降提示小氣道阻塞與肺彈性回縮力減退，氣流受限使氣道分泌物滯留，增加細(xì)菌定植風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)，術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物進(jìn)一步抑制咳嗽反射，共同促進(jìn)肺不張形成[14]。低FEV1患者常伴隨慢性低氧血癥，術(shù)中最低 SpO₂ 較低，肺血管平滑肌細(xì)胞Kv通道表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓代償性調(diào)節(jié)能力喪失，加劇通氣/血流比例失調(diào)，誘發(fā)術(shù)后難治性低氧血癥[15]。值得注意的是，近期研究發(fā)現(xiàn)， FEV1%pred 較低的患者肺泡巨噬細(xì)胞中過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARy）活性降低，可能通過抑制抗炎介質(zhì)分泌，加重術(shù)后肺內(nèi)炎癥反應(yīng)[1]，這為肺功能基線評(píng)估的預(yù)測(cè)價(jià)值提供了新的思路。

本研究結(jié)果顯示，COPD是心肺并發(fā)癥發(fā)生的強(qiáng)預(yù)測(cè)因素 （OR=6.782 ），這可能與COPD相關(guān)的慢性氣道炎癥、黏液分泌增加及纖毛功能障礙有關(guān)。

一些研究顯示，COPD患者術(shù)后氣道微生物組穩(wěn)態(tài)失衡、肺微生物多樣性下降與術(shù)后肺部感染密切相關(guān)[7]，而COPD患者分泌的炎性因子可通過旁分泌作用激活內(nèi)皮細(xì)胞間黏附分子1（ICAM-1）表達(dá)，促進(jìn)中性粒細(xì)胞肺內(nèi)浸潤(rùn)及中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)形成，加劇術(shù)后急性肺損傷[18]。此外，COPD患者術(shù)后氧化應(yīng)激水平升高[19]，通過Toll樣受體9-髓系分化因子88（TLR9-MyD88）信號(hào)通路激活全身炎癥反應(yīng)，與術(shù)后房顫的發(fā)生存在潛在關(guān)聯(lián)[20]。

本研究還發(fā)現(xiàn)，高齡、術(shù)前低KPS評(píng)分、術(shù)中出血量增加及DLCO%pred下降均是術(shù)后心肺并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這反映了患者整體功能狀態(tài)、手術(shù)創(chuàng)傷程度及肺彌散功能對(duì)術(shù)后恢復(fù)的綜合影響。年齡增長(zhǎng)與心肺功能儲(chǔ)備下降密切相關(guān)，研究表明高齡患者心室重塑能力減弱， β- 腎上腺素能受體敏感性降低，術(shù)后容量負(fù)荷調(diào)節(jié)能力受限，易發(fā)生心律失常及心功能不全[2I]。低KPS評(píng)分反映患者整體功能狀態(tài)不佳，既往研究證實(shí) KPSlt;90 分的患者術(shù)后早期活動(dòng)能力有限，深靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)明顯增加22，且肌肉力量下降導(dǎo)致咳嗽效率降低，不利于術(shù)后痰液排出。術(shù)中出血量增加提示手術(shù)創(chuàng)傷程度較大，血紅蛋白下降導(dǎo)致載氧能力減弱，同時(shí)失血觸發(fā)的炎癥-凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)促進(jìn)肺微血栓形成，加重肺血管阻力[23]。DLCO特異性反映肺泡-毛細(xì)血管膜氣體交換能力。Leng等[24]研究發(fā)現(xiàn)DLCO降低患者術(shù)后氧合指數(shù)顯著降低，與氧化應(yīng)激標(biāo)志物丙二醛水平升高及肺表面活性物質(zhì)分泌減少相關(guān)，增加了急性呼吸窘迫綜合征的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

本研究雖建立了預(yù)測(cè)模型，但仍存在局限性：回顧性設(shè)計(jì)中潛在混雜因素（如術(shù)前營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)）未完全控制；本研究為單中心數(shù)據(jù)，未來需通過多中心隊(duì)列（如SEER數(shù)據(jù)庫）驗(yàn)證模型普適性；此外，本研究對(duì)機(jī)制探索不足，未來研究可結(jié)合代謝組學(xué)（如乳酸丙酮酸比值）及影像組學(xué)（CT紋理特征）構(gòu)建多模態(tài)預(yù)測(cè)體系。

綜上所述，I—Ⅱ期NSCLC患者胸腔鏡術(shù)后心肺并發(fā)癥的發(fā)生與年齡增長(zhǎng)、COPD、低KPS評(píng)分、肺功能下降、術(shù)中出血量增加及單肺通氣時(shí)間延長(zhǎng)顯著相關(guān)，基于上述指標(biāo)構(gòu)建的列線圖預(yù)測(cè)模型可有效篩選術(shù)后心肺并發(fā)癥高?；颊撸瑸閲g(shù)期精準(zhǔn)干預(yù)提供客觀依據(jù)。

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（2025-02-21收稿2025-04-10修回）

（本文編輯 胡小寧）