常規(guī)胸腔積液及血清學檢測鑒別結(jié)核性及惡性胸腔積液的臨床價值

中圖分類號：R561.3 文獻標志碼：A DOI：10.11958/20241860

Abstract：ObjectiveTo evaluate the clinical value ofthe combination ofroutine pleural efusionand serum assay in diferentiating tuberculouspleural efusion frommalignant pleural efusion.MethodsAtotal of6Opatientswith tuberculous pleural effusionand267 patientswith malignant pleural effusionwere selectedasthestudygroup.Pleural efusionandserumlevelsoflactatedehydrogenase （LDH），adenosinedeaminase （ADA）andcarcinoembryonicantigen （CEA） were collected.Receiver operating characteristic （ROC）curve wasused to determine the diagnostic valueof pleural efusion ADA，serum LDH/pleural effusionADAandpleural efusion CEA/serum CEA intuberculouspleuralefusion，and to determine theoptimalcut-off value.Theinitialdiagnosis procedurewas designedas folows：thegroup1was definedas meeting the three conditions of pleural effusion ADA≥29.7Oo U/L，serum LDH/ pleural effusion ADA lt; 8.523 and pleural effusion CEA/ serum CEA lt;1.096 （considering tuberculous pleural effusion），patients meeting the three conditions of pleural effusion ADA lt; 29.700 U/L，serum LDH/ pleural effusion ADAgt;8.523and pleural effusion CEA/serum CEA ?1.096 （2 weredefiedastegroup2（malignantpleural efusionconsidered），andtheremainingonesthatdidnotmeetalloftheabove conditions were defined as the group 3.For patients in the group 3，if multinucleated cells ?50% in cell classification of pleural effusion，malignant pleural effusion was considered.For patients with monocytes gt;50% in cell classification of pleuraleffusion，the optimalcritical valueof ADA in pleural efusionwas determinedas34.450U/L byROCcurve.If ADAgt; 34.450 U/L，tuberculous effusion was considered.If ADA ? 34.450 U/L，malignant pleural effusion was considered.

According totheinitialdiagnosisprocess，151patientswith exudativepleural efusionwereselectedastheverification group.ResultsTroughtheinitialdiagnosisproces，5patientsinthestudygroupdidnotmeetthfinaldiagnosticcriteria， including3patientswithtuberculouspleural effusion（thepleural efusiondisappearedafterstandardanti-tuberculosis treatment），1patientwasfound tohavelungcancer3yearslater，lpatientwasfoundtohavecoloncancer2yearslater，and1 patient wascomplicated with ulcerativecolitis.There were2patients with malignantpleural efusion，among whom1 was pleuralmesotheliomaandtheotherwaslungadenocarcinoma.Thesensitivityand specificityof thestudygroupdiagnosed by this initial diagnostic procedure for tuberculous pleural effusion were 98.13% and 99.25% ，respectively，which were higher thanthoseusingADAaloneforpleural efusion.Afterexcluding49patients whodidnot meet thecriteriaof thisstudy102 patientswerefinallincludedintheverificationgroup，including2Ocasesoftuberculouspleural efusionand82casesof malignantpleural efusion.Through theinitialdiagnosisprocess，only2patientswith tuberculouspleuralefusionwere preliminarilydiagnosedanddidnotmetthefinaldiagnosticcriteria，including1caseofleukemiaand1caseoflymphoma. ConclusionTheinitial diagnosisprocess designed bycombiningconventionalpleural efusionand serum testshas improved the accuracy of differentiating tuberculous and malignant pleural effusion.

Keywords：tuberculosis;pleural effusion;pleural efusion，malignant;adenosinedeaminase;carcinoembryonicantigen; lactatedehydrogenase

胸腔積液中的腺苷脫氨酶（ADA）及癌胚抗原（CEA）水平對結(jié)核性及惡性胸腔積液有較高的鑒別診斷價值。結(jié)核性胸腔積液診斷標準通常為胸腔積液淋巴細胞占優(yōu)勢（淋巴細胞 gt;75% 和/或淋巴細胞中性粒細胞 gt;0.75 且 ADAgt;40U/L^[1-2] 。但隨著人口老齡化、結(jié)核病及惡性腫瘤發(fā)病率的升高，使用當前ADA截斷值進行鑒別可能會導致誤診[3]。同時惡性胸腔積液CEA水平敏感度僅為 29%～77%^[4-5] 。乳酸脫氫酶（LDH）在無氧糖酵解途徑中通過介導產(chǎn)生腺苷三磷酸（ATP），腫瘤細胞優(yōu)先通過此途徑產(chǎn)生能量，故腫瘤患者血清LDH水平經(jīng)常升高[2]。本研究通過對明確診斷的結(jié)核性及惡性胸腔積液患者的胸腔積液及血清學指標進行分析，探討能否通過創(chuàng)建的診斷流程提高初步診斷的準確率。

1對象與方法

1.1研究對象選取2013年1月一2022年5月在人民醫(yī)院呼吸科確診為結(jié)核性及惡性胸腔積液患者427例作為研究組，其中男262例、女165例，年齡15＼～94歲，平均（ 65.60± 19.75）歲。本研究獲得我院醫(yī)學倫理委員會批準（批準號：201809010），患者均自愿接受電話隨訪并簽署知情同意書。1.2診斷標準結(jié)核性胸腔積液斷符合以下1個或多個標準[6：（1）痰涂片發(fā)現(xiàn)抗酸桿菌，抗結(jié)核治療后胸腔積液消退。（2）胸腔鏡及經(jīng)皮穿刺肺活檢病理確診。（3）臨床確診，完全滿足胸腔積液細胞分類中單核細胞 gt;50%.ADAgt;40U/L， 結(jié)核感染T細胞培養(yǎng)陽性3個條件的患者初步診斷為結(jié)核性胸腔積液。并在2022年3一5月對所有初步診斷為結(jié)核性胸腔積液至少1年的患者逐一通過電話隨訪的方式詢問病情進展及抗結(jié)核治療效果，若符合經(jīng)抗結(jié)核治療后胸腔積液消退則為臨床確診；若抗結(jié)核治療無效或確診為其他疾病則排除。惡性胸腔積液：胸腔積液、胸腔鏡或支氣管鏡病理檢查發(fā)現(xiàn)惡性細胞，具備1項即可確診。最終確診結(jié)核性胸腔積液（結(jié)核組）160例，惡性胸腔積液（惡性組）267例。

1.3資料收集收集患者的性別，年齡，胸腔積液及血清LDH、ADA、CEA水平，惡性胸腔積液的病理類型。

1.4受試者工作特征（ROC）曲線分析ROC曲線顯示，研究組中胸腔積液ADA、血清LDH/胸腔積液ADA及胸腔積液CEA/血清CEA對結(jié)核性胸腔積液診斷的最佳截斷值分別為29.700U/L，8.523 和1.096，見圖1、表1。Delong檢驗發(fā)現(xiàn)胸腔積液ADA、血清LDH/胸腔積ADA診斷結(jié)核性胸腔積液的ROC曲線下面積（AUC）差異無統(tǒng)計學意義 （Z=1.541 Pgt; 0.05），但均較胸腔積液CEA/血清CEAAUC升高（Z分別為6.855和 6.107，Plt;0.01 ），敏感度、特異度也升高。目前國際及國內(nèi)普遍接受的ADA截斷值分別為 40.00^[1-2] 及 45.00U/L^[7] ，研究組中當胸腔積液ADA截斷值分別為 29.700，34.450 40.200及45.400U/L時，對結(jié)核性胸腔積液診斷的敏感度分別為 98.13% / 93.69% 、 89.31% 和 76.73% ，特異度分別為96.59% 59%.96.91% .98.09% 和 98.09% 。

1.5診斷流程將滿足胸腔積液 ADA?29.700U/L. 血清 LDH/胸腔積液 ADAlt;8.523 和胸腔積液CEA/血清CEA lt; 1.096三個條件的患者定義為組1（考慮結(jié)核性胸腔積液）；滿 足胸腔積液 ADAlt;29.700U/L， 血清LDH/胸腔積液 ADA?

8.523和胸腔積液CEA/血清 CEA?1.096 三個條件的患者定義為組2（考慮惡性胸腔積液）；其余不能滿足上述所有條件的定義為組3。組3患者若胸腔積液細胞分類中多核細胞≥50% ，則考慮惡性胸腔積液；胸腔積液細胞分類中單核細胞 gt;50% 的患者，再通過應用ROC曲線確定胸腔積液ADA最佳截斷值為34.450U/L，AUC（ 95%CI） 為0.966（0.925＼～1.000），診斷結(jié)核性胸腔積液的敏感度為 82.43% ，特異度為98.31% 。若 _{ADA?34.450U/L} ，則考慮結(jié)核性胸腔積液，ADAlt;34.450U/L 則考慮惡性胸腔積液。

1.6診斷流程驗證選取2022年6月—2024年2月我院呼吸科住院胸腔積液患者，在排除其中漏出液、肺炎旁積液及膿胸患者后，將有滲出性胸腔積液的151例患者作為驗證組，其中男98例、女53例，年齡18＼～88歲，平均 （63.79±16.03） 歲?；颊呔?.5診斷流程進行初步診斷。再根據(jù)1.2診斷標準驗證該診斷流程的準確率。臨床隨訪截至2024年3月。

1.7統(tǒng)計學方法采用SPSS26.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以例或例 （% 表示，組間比較采用 χ² 檢驗；非正態(tài)分布的計量資料采用 M（P₂₅，P₇₅） 表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗；采用ROC曲線分析不同ADA水平截斷值的敏感度與特異度。 Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1結(jié)核組和惡性組臨床資料比較結(jié)核組的年齡、胸腔積液及血清CEA、血清LDH均低于惡性組，男性比例、胸腔積液LDH、胸腔積液及血清ADA均高于惡性組（ ），見表2。

2.2研究組診斷結(jié)果研究組采用1.2診斷標準確診結(jié)核性胸腔積液的情況：痰涂片陽性6例，經(jīng)胸腔鏡檢查確診17例，經(jīng)皮穿刺胸膜活檢確診2例。余135例均為臨床確診，隨訪期為5.79（2.76，7.63）年。根據(jù)1.5的診斷流程，組1、組2及組3各組例數(shù)及經(jīng)1.2診斷標準確診的例數(shù)見圖2。根據(jù)1.5的診斷流程分類的例數(shù)與1.2診斷標準不符共5例：包括結(jié)核性胸腔積液患者3例（均出現(xiàn)在組3單核細胞 gt;50% 且ADA λlt;34.450 U/L組中，2例經(jīng)胸腔鏡確診，1例痰中發(fā)現(xiàn)結(jié)核桿菌），經(jīng)規(guī)范抗結(jié)核治療胸腔積液消失，但1例3年后發(fā)現(xiàn)肺癌，1例2年后出現(xiàn)結(jié)腸癌，1例合并潰瘍性結(jié)腸炎；惡性胸腔積液患者2例，其中1例為肺腺癌患者，胸腔積液CEA高達 668.93μg/L 另1例為胸膜間皮瘤患者，其胸水及血清細胞角蛋白211（CY211）均明顯增高，分別為 100μg/L 及233μg/L 。通過1.5的診斷流程對結(jié)核性胸腔積液診斷的敏感度及特異度略高于胸腔積液ADA的截斷值為 29.700U/L 時，其對結(jié)核性胸腔積液診斷的敏感度及特異度，見表3。研究組中各亞組惡性胸腔積液的病種組成見表4。與組2對比，組3惡性胸腔積液病種中原發(fā)性肺癌例數(shù)減少，而轉(zhuǎn)移癌及其他惡性胸腔積液患者例數(shù)增加。同時發(fā)現(xiàn)在惡性組中，各種疾病類型符合胸腔積液CEA/血清CEAgt;1.096比例分別為：原發(fā)性肺癌 85.71%（186/217） 轉(zhuǎn)移癌 36.84% （14/38）胸膜間皮瘤 22.22% （2/9）淋巴瘤0（0/3）。

2.3驗證組診斷結(jié)果驗證組根據(jù)1.5診斷流程，診斷結(jié)核性胸腔積液28例，惡性胸腔積液123例。但由于到本組臨床隨訪截止期2024年3月，8例初診結(jié)核性胸腔積液患者痰涂片未發(fā)現(xiàn)抗酸桿菌及胸膜活檢病理陰性或臨床診斷后隨訪期未到，41例初診惡性胸腔積液患者尚無病理結(jié)果被排除，最終納入102例，其中結(jié)核性胸腔積液20例，惡性胸腔積液82例。驗證組惡性胸腔積液病種見表4。結(jié)核性胸腔積液中有4例胸腔積液 ADAlt;40U/L ，均通過胸腔鏡檢查確診，余16例均通過臨床確診，隨訪期為1.04（1.01，1.07）年。組1共14例，13例為結(jié)核性，1例為白血病。組2共58例，均為惡性。組3共30例，其中多核細胞占優(yōu)勢6例，均為惡性；余24例患者ADAlt;34.450U/L 的16例患者均為惡性，而ADA≥34.450U/L 的8例患者7例為結(jié)核性，1例為淋巴瘤（其胸腔積液ADA為398.9U/L），見圖3。

3討論

近年有研究發(fā)現(xiàn)許多結(jié)核性胸腔積液患者胸腔積液 ADAlt;40U/L^[8] 。Abrao等[9]發(fā)現(xiàn)胸腔積液ADA鑒別結(jié)核性胸腔積液最佳截斷值為 29U/L ，其敏感度為 90.2% ，特異度為 85.2% ，且在進行胸膜活檢和未進行胸膜活檢的患者中，ADA的AUC差異無統(tǒng)計學意義。尉艷霞等7認為，ADA鑒別結(jié)核性胸腔積液最佳截斷值為 28.7U/L ，敏感度為 75.5% ，特異度為 95.2% 。本研究發(fā)現(xiàn)，研究組若胸腔積液ADA截斷值為分別為 29.700，34.450，40.200 及45.400U/L ，其敏感度逐漸下降，但特異度有增高趨勢。故在結(jié)核病高發(fā)地區(qū)，使用較低的ADA閾值可減少假陰性結(jié)果[8]，但誤診率隨之增加。

與結(jié)核性胸腔積液不同，腫瘤患者的免疫功能受到抑制，導致胸腔積液淋巴細胞中ADA活性下降[10]，但血清LDH升高;而結(jié)核性胸腔積液患者血清 LDH低，胸腔積液ADA升高[2.11]。因此，血清LDH/胸腔積液ADA比值有望提高惡性胸腔積液確診率。Verma等[12]發(fā)現(xiàn)，當該比值 ?20.0 時，診斷惡性胸腔積液的敏感度和特異度分別為 98.0% 和94.0% ，因此命名其為“癌性比率”。本研究中當血清LDH/胸腔積液ADA截斷值為8.523時，敏感度、特異度分別為 98.69% 和 95.51% 。由于Verma等[12]僅選用118例結(jié)核性及惡性胸腔積液患者，原發(fā)性肺癌占82例，胸膜間皮瘤及淋巴瘤各1例。而本研究共選取427例患者，惡性組除包括上述患者外，還包括轉(zhuǎn)移癌及其他惡性腫瘤患者，因此選取病種類型不同可能是造成血清LDH/胸腔積液ADA的截斷值出現(xiàn)差異的主要原因。

無論采用胸腔積液還是血清，CEA診斷惡性胸腔積液的價值均較高。Hackner等[13]對103例良性胸腔積液及98例惡性胸腔積液患者（原發(fā)性肺癌83例、胸膜轉(zhuǎn)移癌15例）的胸腔積液/血清CEA比值進行ROC曲線分析，發(fā)現(xiàn)當胸腔積液/血清 CEA?1.0 時，診斷惡性胸腔積液的敏感度和特異度分別為85% 和 92% 。本研究中，當胸腔積液/血清CEA截斷值為1.096時，其敏感度和特異度分別為 91.24% 和75.03% ;且原發(fā)性肺癌胸腔積液/血清 CEA?1.096 符合率要比轉(zhuǎn)移癌、胸膜間皮瘤及淋巴瘤要高，因此與其他研究截斷值的不同可能主要由于病理類型的差異。

肺結(jié)核是一種由巨噬細胞介導的肉芽腫性炎癥，胸腔積液中巨噬細胞和T細胞的比例顯著增加，從而導致ADA生成增加[7]。但在肺炎旁積液、膿胸[14]及與胸腔積液淋巴細胞增多相關(guān)的非結(jié)核性疾病，如惡性疾?。ㄏ侔?、間皮瘤、白血病和淋巴瘤），膠原性血管疾?。L濕性胸膜炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡）中，隨著胸腔積液細胞總數(shù)的增加，ADA水平也會增高[7，15]。結(jié)核性胸腔積液患者肉芽腫性炎癥的嚴重程度會隨著ADA水平增加而逐漸增加。但當ADAgt;80 U/L（特別是 ADAgt;120U/L 時，可能發(fā)生免疫衰竭，導致肉芽腫性炎癥減少，更常見于膿胸和淋巴瘤患者[7]。故單獨檢測胸腔積液ADA不能判斷其水平升高是由于結(jié)核性胸膜炎所致還是炎性細胞增加所致，還需要通過組合檢測來減少誤診率。

本研究中，研究組組1的144例患者中結(jié)核性143例，惡性1例;組2的192例患者全部為惡性。可見組1患者還應注意查腫瘤標志物，以利鑒別。如此組合后，既保留了對結(jié)核性胸腔積液診斷的敏感性，又保證了對惡性胸腔積液的特異性。組3惡性胸腔積液病種中原發(fā)性肺癌例數(shù)較組2減少，而轉(zhuǎn)移癌及其他惡性胸腔積液患者例數(shù)增加，同時發(fā)現(xiàn)多核細胞 350% 的患者均為惡性胸腔積液。臨床上胸腔積液細胞分類中多核細胞增高常意味著出現(xiàn)感染。Kim等1]發(fā)現(xiàn)，惡性胸腔積液患者常并發(fā)嚴重胸膜炎，這些患者可能并發(fā)膿胸及肺炎旁積液，從而導致ADA增高。組3中單核細胞 gt;50% 為75例（結(jié)核性17例，惡性58例）患者，對其胸腔積液ADA再進行ROC曲線評估，發(fā)現(xiàn)胸腔積液 ADA?34.450U/I 的有15例患者，包括結(jié)核性胸腔積液14例，惡性1例；而胸腔積液 ADAlt;34.450U/L 的有60例患者，包括結(jié)核性胸腔積液3例（2例經(jīng)胸腔鏡確診，1例痰中發(fā)現(xiàn)結(jié)核桿菌），余57例為惡性。隨訪過程中筆者發(fā)現(xiàn)患結(jié)核性胸膜炎的患者同時存在腫瘤或免疫功能低下，故對組3患者應先篩除胸腔積液細胞分類中多核細胞 350% 的患者，再將胸腔積液ADA最佳截斷值提高至34.450U/L更有利于結(jié)核性及惡性胸腔積液的鑒別診斷。經(jīng)如此分層后，根據(jù)1.5的診斷流程初診結(jié)果與1.2診斷標準不符共5例，對結(jié)核性胸腔積液診斷的敏感度及特異度較單用胸腔積液ADA有所提高。為驗證上述結(jié)果對臨床有無實用性，筆者選擇符合本研究1.2診斷標準的102例作為驗證組，最終僅有2例初步診斷為結(jié)核性胸腔積液的患者與其不符，其中白血病及淋巴瘤各1例，其余均符合1.2診斷標準檢驗。

綜上所述，使用常規(guī)胸腔積液及血清學檢測設(shè)計的初診診斷流程提高了鑒別結(jié)核性及惡性胸腔積液的準確性。這一結(jié)果是否具有普遍性，還需大規(guī)模、臨床多中心研究加以驗證。

參考文獻

[1]KIMHW，KIMK H，SHINAY，et al. Investigating the appropriate adenosinedeaminasecutoffvalueforthe diagnosisof tuberculous pleural effusion ina country with decreasing TB burden[J].Sci Rep，2022，12（1） ：7586. doi： 10.1038/s41598-022-11460-w.

[2]VORSTER M J，ALLWOOD B W，DIACON A H，et al. Tuberculous pleural effusions：Advances and controversies[J].J Thorac Dis，2015，7（6）： 981-991.doi：10.3978/j. issn.2072-1439.2015.02.18.

[3]KOOHK，MINJ，KIMHW，etal.Cluster analysis categorizes five phenotypes ofpulmonary tuberculosis[J].SciRep，2022，12（1）： 10084. doi：10.1038/s41598-022-13526-1.

[4]GAOL，WANGW，ZHANGY，etal.Adenosine deaminase-based measurementin thedifferential diagnosisofpleural effusion：A multicenter retrospective study[J]. Ther AdvRespir Dis，2O23，17： 17534666231155747. doi：10.1177/17534666231155747.

[5]KRISHNAN V G，KUNOOR A，KEECHILATHP，et al. Diagnostic utilityofpleural fluid carcinoembryonicantigeninpatientswith exudativepleural effusion[J]. Lung India，2021，38（2）：139-143. doi：10.4103/lungindia.lungindia_196_20.

[6]REN Z，XU L.Role of cancer ratio and other new parameters in the differential diagnosis of malignant pleural effusion[J].Clinics（Sao Paulo），2021，76：e2515.doi：10.6061/clinics/2021/e2515.

[7］尉艷霞，童朝暉，龔娟妮，等.腺苷脫氨酶診斷結(jié)核性胸腔積液 價值的再評價[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2010，33（4）：273-275. YUYX，TONGZH，GONGJN，etal.Evaluationof the diagnostic valueof adenosine deaminase activityin tuberculouspleuritis[J]. Chinese Journal of Tuberculosis and Respiratory Diseases，2010，33 （4）：273-275.doi：10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2010.04.012.

[8]LIY，CHEN Z，YANGP，etal.Differentiating between tuberculous andnon-tuberculouspleural effusionsusing the pleural fluid ratio of 10× adenosinedeaminase/lactate dehydrogenase[J].J Thorac Dis，2023，15（5）：2627-2635.doi：10.21037/jtd-23-383.

[9]ABRAO F C，DE ABREUIR，MIYAKED H，et al.Role of adenosine deaminase and theinfluence of age on the diagnosisof pleural tuberculosis[J].IntJTuberc LungDis，2014，18（11）： 1363-1369. doi：10.5588/ijtld.14.0257.

[10]ZANINID，MANFREDILH，PELINSONLP，et al.ADAactivity isdecreasedinlymphocytesfrompatientswithadvancedstageof lungcancer[J]. Med Oncol，2019，36（9）：78.doi：10.1007/s12032- 019-1301-1.

[11]IBRAHIMIE，GEHANAA，ALSHIMAAMA，etal.Roleofcancer ratioand carcinogenic embryonicantigenratio in diagnosis of pleural effusion[J]. Egyptian Journal of Chest Diseases and Tuberculosis， 2017，66（4） ：671-674. doi：10.1016/j.ejcdt.2017.07.001.

[12]VERMA A，ABISHEGANADENJ，LIGHTR W.Identifying malignantpleural effusion bya cancer ratio（serum LDH：pleural fluid ADA ratio）[J]. Lung，2016，194（1） ：147-153. doi：10.1007/ s00408-015-9831-6.

[13]HACKNER K，ERRHALT P，HANDZHIEV S. Ratioof carcinoembryonicantigen in pleural fluid and serum forthe diagnosis ofmalignantpleuraleffusion[J].TherAdvMed Oncol， 2019，11：1758835919850341.doi：10.1177/1758835919850341.

[14]WANG J，LIUJ，XIE X，et al.The pleural fluid lactate dehydrogenase/adenosine deaminase ratio differentiates between tuberculous and parapneumonic pleural effusions[J].BMC Pulm Med，2017，17（1）：168.doi：10.1186/s12890-017-0526-z.

[15]LEEJ，PARKJE，CHOISH，etal.Laboratoryand radiological discrimination between tuberculousand malignant pleural effusions withhighadenosine deaminaselevels[J].KoreanJIntern Med， 2022，37（1）：137-145.doi：10.3904/kjim.2020.246.

（2024-11-18收稿 2025-04-08修回） （本文編輯李志蕓）