Decorin和Mimecan在宮頸癌中的表達(dá)及其對(duì)預(yù)后評(píng)估的影響

中圖分類(lèi)號(hào)：R737.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.11958/20250268

Abstract：ObjectiveTo explore the expressionof core proteoglycans （Decorin） and osteoglycine （Mimecan） in cervicalcancerand theirrelationshipwith thecharacteristicsofclinical pathologicaltraitsandtheprognosisof patients. MethodsAtotalof148 patients withcervicalcancerwhounderwentsurgical reatmentinour hospital were selected.The expresionlevelsof Decorinand Mimecan weredeterminedbyimmunohistochemistry （IHC）.Thepositive expresionratesof DecorinandMimecaninpatientswithdiferentclinicopathologicalfatureswerecompared，andthecorrelationbetweenthe two wasanalyzed.Coxregression modelwasused toassess riskfactorsfordeath inpatients withcervicalcancer.KaplanMeier survival curve was used tocompare thesurvival rates of patients with positiveandnegative Decorinand Mimecan expresion.ResultsThe positive expresionlevelsof Decorin and Mimecan were both lowerincervical cancer tisue than those in adjacent tissue of cancer （ 20.0% Us. 75.0% ， 28.3% Us. 63.3% ，all Plt;0.05 ）.The positive expression rates of Decorin and Mimecan were lower in patients with a tumor diameter ?2 cm，F(xiàn)IGO stage II-IV，lymph node metastasis and low tumor differentiation degree compared to those with a tumor diameter lt;2 cm， FIGO stage l-l| ， no lymph node metastasis and moderatelyto well tumor differentiation degree（ Plt;0.05 ）.Therewasapositive correlation of Decorin and Mimecan in cervical cancer tissue （r=0.686 ， Plt;0.01 ）.Multivariate Cox regression analysis confirmed that negative expression of Decorin （ HR=2.365 ，95%CI：1.236-4.525） and Mimecan（ HR=2.191 ，95%CI：1.322-3.631）， FIGO stage |-N （ HR= 1.747，95%CI： 1.147-2.660）and low tumor differentiation degree （ HR=1.577 ，95%CI： 1.035-2.404） were independent risk factors for mortality in cervical cancer patients （ Plt;0.05 ）.The5-year survival rate of patients with positive Decorin and

Mimecan expression was higher than those with negative expression （79.3% vs. 51.3%，73.8% vs. 50.0% ），and the median survival time was prolonged（75 months us.60 months，74 months us.60 months）.ConclusionThe positive expressionrates of DecorinandMimecanarereduced in cervical cancer tisseand may serveaspotential biomarkers for prognostic evaluation of cervical cancer.

Key words： uterine cervical neoplasms; decorin; mimecan; clinical features; prognosis

宮頸癌是一種嚴(yán)重的女性惡性腫瘤，發(fā)病率約占全球女性惡性腫瘤的 6.5%^[1-2] 。在我國(guó)年輕女性中，宮頸癌的發(fā)病率和病死率呈持續(xù)上升趨勢(shì)[3]。雖然疫苗的引入已經(jīng)降低了最常見(jiàn)高危型HPV（HPV16和18）的發(fā)病率，但由于宮頸位置較深，臨床癥狀體征不典型時(shí)不易被發(fā)現(xiàn)，許多宮頸癌患者確診時(shí)已達(dá)到中晚期而失去手術(shù)機(jī)會(huì)[4-5]。因此，尋找新的分子標(biāo)志物，幫助患者實(shí)現(xiàn)早期診斷和及時(shí)治療，對(duì)改善宮頸癌患者的預(yù)后具有重要意義。核心蛋白聚糖（Decorin）屬于富含亮氨酸的小分子蛋白多糖家族，是細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的重要組成部分[6。越來(lái)越多的證據(jù)表明，Decorin可以作為各種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的配體，直接或間接地與參與細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、增殖、黏附和轉(zhuǎn)移的相應(yīng)信號(hào)分子相互作用，尤其在癌細(xì)胞增殖、擴(kuò)散、促炎過(guò)程和抗纖維形成中起著至關(guān)重要的作用[7]。Mimecan又稱(chēng)骨甘氨酸，同樣屬于富含亮氨酸的小分子蛋白聚糖家族，作為ECM中的糖基化蛋白，存在于多種癌癥組織中，與腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）密切相關(guān)[8-9]。盡管 Decorin和Mimecan在腫瘤疾病中已有研究，但在宮頸癌中卻鮮有報(bào)道。本研究通過(guò)探討Decorin和Mimecan在宮頸癌中的表達(dá)情況及二者在預(yù)后評(píng)估中的預(yù)測(cè)價(jià)值，為宮頸癌的早期診斷和后續(xù)治療提供新的研究方向。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象選取2008年7月—2018年7月在市中心醫(yī)院進(jìn)行手術(shù)治療的148例宮頸癌患者作為研究對(duì)象并收集其完整臨床病理資料，病例編號(hào)后采用隨機(jī)數(shù)字表法抽取60例，獲取術(shù)中切除的癌組織及癌旁組織為研究樣本。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理診斷確診為宮頸癌。（2）接受手術(shù)治療，且可獲取完整的癌組織及相應(yīng)癌旁組織標(biāo)本。（3）人院前未接受手術(shù)或放化療治療。（4）接受手術(shù)治療前未患有嚴(yán)重的心臟、肝臟、腎臟系統(tǒng)性疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）其他惡性腫瘤者。2）妊娠或哺乳期女性。（3）未能完成隨訪或隨訪數(shù)據(jù)不完整者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核與批準(zhǔn)（2022-IRB-608），所有患者和家屬在手術(shù)前均已簽署知情同意書(shū)，并已充分知悉其臨床病理資料及組織樣本在去標(biāo)識(shí)化處理的前提下用于醫(yī)學(xué)研究。

1.2 研究方法

1.2.1免疫組化染色檢測(cè)Decorin和Mimecan表達(dá)標(biāo)本用4% 多聚甲醛固定，石蠟包埋，切成 4μm 厚的組織切片。將組織切片放入抗原修復(fù)緩沖液 pH=9.0 ，武漢賽維生物科技有限公司）中，在微波爐中火加熱 8min 至沸騰，換成中低火加熱 7min 。自然冷卻后放入PBS（ pH=9.0 ，武漢賽維生物科技有限公司）中，在脫色振蕩器上洗滌3次。將標(biāo)本與 3% 過(guò)氧化氫溶液在室溫下孵育 25min 以封閉內(nèi)源性過(guò)氧化物酶，然后用 3% BSA在室溫下封閉 30min 。將組織切片與Decorin一抗（美國(guó)SantaCruz公司，1：20o稀釋?zhuān)┖蚆imecan一抗（英國(guó)Abcam公司，1：200稀釋?zhuān)┰谑覝叵路跤?1h 使用辣根過(guò)氧化物酶（HRP）標(biāo)記的山羊抗兔二抗（武漢賽維生物技術(shù)有限公司，1：200稀釋?zhuān)┰谑覝叵路跤?h。加入 ^3，3′ -二氨基聯(lián)苯胺 5～10min 后，在CKX53型熒光顯微鏡（OlympusCorporation）下觀察染色情況。依據(jù)抗體結(jié)合的強(qiáng)度和陽(yáng)性細(xì)胞的百分比進(jìn)行評(píng)分。強(qiáng)度：0分（陰性），1分（弱陽(yáng)性），2分（中等陽(yáng)性），3分（強(qiáng)陽(yáng)性）；百分比：0分 （0%～5% ，1分（ gt;5%～25% ），2分 （gt;25%-50% ，3分（ gt;50%～75% ，4分（gt;75%-100% ）。二者乘積為總評(píng)分，總評(píng)分 $＼Lt$ 分為陰性， gt;4 分為陽(yáng)性。

1.2.2資料收集收集148例宮頸癌患者的臨床病理信息，包括年齡、妊娠次數(shù)、腫瘤直徑、FIGO分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化程度、肌層浸潤(rùn)和組織學(xué)分型。比較不同臨床病理特征患者Decorin和Mimecan陽(yáng)性表達(dá)率。所有臨床數(shù)據(jù)均來(lái)源于市中心醫(yī)院病案室。

1.2.3患者隨訪通過(guò)住院隨訪、在線(xiàn)問(wèn)卷調(diào)查或健康管理平臺(tái)、家庭訪問(wèn)、電話(huà)及門(mén)診復(fù)查等多種方式對(duì)宮頸癌患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。以患者術(shù)后次日視為隨訪起點(diǎn)，患者死亡或隨訪截止為終點(diǎn)，截止時(shí)間為2023年8月。總生存期定義為從手術(shù)開(kāi)始到最后1次隨訪結(jié)束或因任何原因死亡的持續(xù)時(shí)間，患者隨訪率 100% 。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS29.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以例 （%） 表示，組間比較采用 χ² 檢驗(yàn)，使用Pearson相關(guān)分析Decorin和Mimecan表達(dá)的相關(guān)性，運(yùn)用單因素和多因素Cox回歸分析宮頸癌患者死亡的影響因素，Kaplan-Meier法繪制Decorin和Mimecan不同表達(dá)水平患者的生存曲線(xiàn)，Log-rank檢驗(yàn)比較生存率和生存時(shí)間的差異。 Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1宮頸癌和癌旁組織中Decorin和Mimecan蛋白表達(dá)比較宮頸癌組織中Decorin蛋白染色強(qiáng)度較弱，陽(yáng)性區(qū)域稀疏；Mimecan蛋白染色強(qiáng)度較強(qiáng)，染色范圍更廣，二者陽(yáng)性染色主要定位于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞外基質(zhì)中，見(jiàn)圖1。Decorin和Mimecan蛋白在宮頸癌組織中的陽(yáng)性表達(dá)率均低于癌旁組織（ Plt; 0.01）。見(jiàn)表1。

2.2不同臨床病理特征的宮頸癌患者Decorin和Mimecan表達(dá)差異148例宮頸癌患者中，腫瘤直徑 ：?2cm FIGO分期ⅢI一V期、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤低分化程度患者的Decorin和Mimecan表達(dá)陽(yáng)性率均較低（ （Plt;0.05） 。不同年齡、妊娠次數(shù)、肌層浸潤(rùn)深度和組織學(xué)分型的患者Decorin和Mimecan表達(dá)陽(yáng)性率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （Pgt;0.05 ），見(jiàn)表2。

2.3Decorin和Mimecan表達(dá)的相關(guān)性60例宮頸癌患者組織中Decorin和Mimecan表達(dá)呈正相關(guān)（ r= 0.686，Plt;0.01 。

2.4宮頸癌患者死亡危險(xiǎn)因素的Cox回歸分析隨訪期間共92例（ 62.2% 患者死亡。以患者生存情況為因變量（生存 =0 ，死亡 ^-1 ），以患者年齡（ ?60 歲 Σ=Σ 1， lt;60 歲 =0 ）妊娠次數(shù)（ ?2 次 ₌₁ ， lt;2 次 =0 ）、腫瘤直徑（ ?2cm=1 ， lt;2cm=0 ）、FIGO分期（Ⅲ一 IV 期 ⁼¹ ，I一 I 期 =0 ）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（有 ⁼¹ ，無(wú) _.=0 ）、腫瘤分化程度（低分化 =1 ，中高分化 =0 ）、肌層浸潤(rùn)深度（ ?1/2= 1，深度 lt;1/2=0 ）、組織學(xué)分型（腺癌 ⁼¹ ，鱗癌 =0 ）、

Decorin（陰性 =1 ，陽(yáng)性 =0 ）、Mimecan（陰性 ⁼¹ ，陽(yáng)性 Ψ=Ψ 0）為自變量，行Cox回歸分析。單因素分析發(fā)現(xiàn)，Decorin和Mimecan陰性表達(dá)、FIGO分期II—V期、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤低分化是患者死亡的危險(xiǎn)因素L （Plt;0.05 ，見(jiàn)表3。納入上述指標(biāo)進(jìn)行多因素 Cox 回歸分析，結(jié)果顯示Decorin和Mimecan陰性表達(dá)、FIGO分期II一V期和腫瘤低分化為宮頸癌患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（ （Plt;0.05 ，見(jiàn)表4。

2.5Decorin和Mimecan表達(dá)與宮頸癌患者總生存率的關(guān)系Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示，Decorin陽(yáng)性表達(dá)組患者的5年生存率高于陰性表達(dá)組（ 79.3% vs. 51.3% ），中位生存時(shí)間延長(zhǎng)（75個(gè)月vs.60個(gè)月，Log-rank χ²=10.359 P=0.001 ）。同樣，Mimecan陽(yáng)性表達(dá)組患者的5年生存率高于陰性表達(dá)組（ 73.8% vs. 50.0% ），中位生存時(shí)間延長(zhǎng)（74個(gè)月vs.60個(gè)月，Log-rank χ²=8.036 ， P=0.005 ），見(jiàn)圖2、3。

3討論

宮頸癌是一種起源于子宮頸的惡性腫瘤，主要發(fā)生在宮頸上皮細(xì)胞，是全球女性常見(jiàn)的癌癥之一，尤其在篩查和醫(yī)療資源有限的地區(qū)[10-11]。宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法包括手術(shù)、化療和放療，雖然可以取得良好的效果，但仍有部分患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，影響遠(yuǎn)期預(yù)后，嚴(yán)重影響女性的生理和心理健康[12-13]。早期診斷和及時(shí)治療對(duì)于宮頸癌患者至關(guān)重要，然而當(dāng)前臨床實(shí)踐中尚無(wú)可靠指標(biāo)用于評(píng)估患者預(yù)后。

圖3Kaplan-Meier曲線(xiàn)評(píng)估Mimecan表達(dá)與宮頸癌患者5年生存率的關(guān)系

Decorin是一種多功能蛋白，可與多種受體、酶和細(xì)胞因子相互作用，參與細(xì)胞自噬、細(xì)胞周期、炎癥、血管生成等生物學(xué)過(guò)程[14]。在抑制各種腫瘤細(xì)胞系的生長(zhǎng)中起重要作用[15]。Mimecan是一種具有大量糖基化位點(diǎn)的Ⅱ類(lèi)蛋白聚糖，通過(guò)多種方式控制腫瘤細(xì)胞增殖[9.16]。Chen等[15]研究證實(shí)，在膀胱尿路上皮癌患者中，與正常組織相比，Decorin在腫瘤組織中的表達(dá)降低，高濃度的Decorin可顯著增加膀胱癌細(xì)胞之間的黏附，并降低細(xì)胞的遷移和侵襲。Jiang等[17]指出，在卵巢癌相關(guān)成纖維細(xì)胞中，Mimecan表達(dá)下調(diào)，成纖維細(xì)胞中Mimecan的過(guò)表達(dá)顯著抑制了卵巢癌細(xì)胞的活力、DNA合成和細(xì)胞侵襲。本研究結(jié)果顯示，Decorin和Mimecan在宮頸癌組織中的表達(dá)低于癌旁組織，且腫瘤直徑 ?2cm 、FIGO分期II一IV期、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤低分化程度患者的Decorin和Mimecan表達(dá)陽(yáng)性率降低，這一結(jié)果與先前研究一致[18-19]。由此推測(cè)Decorin 和Mimecan可能作為抑癌基因抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，在宮頸癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起關(guān)鍵作用。

Decorin和Mimecan是細(xì)胞外蛋白聚糖，能夠調(diào)節(jié)膠原纖維的組裝，組織的力學(xué)性能（彈性、韌性、強(qiáng)度），分子信號(hào)通路和ECM結(jié)構(gòu)的穩(wěn)固性。有研究表明在結(jié)直腸癌中ECM的穩(wěn)固性降低[20]。Decorin的表達(dá)低于穩(wěn)態(tài)水平，從而促進(jìn)了腫瘤轉(zhuǎn)移，因此，Decorin的過(guò)表達(dá)或通過(guò)Decorin治療可能會(huì)導(dǎo)致“有序”的ECM形成，進(jìn)而成為阻止腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的物理屏障[21]。研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性結(jié)直腸癌ECM中Decorin和Mimecan減少，而Mimecan可以抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞中缺氧誘導(dǎo)因子 1α 和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的轉(zhuǎn)錄[22-23]。本研究結(jié)果表明，Decorin 和 Mimecan的表達(dá)呈正相關(guān)，與Li等24研究結(jié)果相符，這提示它們?cè)趯m頸癌的發(fā)生和發(fā)展中可能存在一定的相互協(xié)同作用。這種協(xié)同作用可能涉及對(duì)ECM結(jié)構(gòu)的共同調(diào)節(jié)，進(jìn)而影響腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力。這一發(fā)現(xiàn)為未來(lái)的研究提供了新的方向，即深入探討Decorin和Mimecan在宮頸癌中的具體作用機(jī)制，以及它們?nèi)绾瓮ㄟ^(guò)協(xié)同作用影響腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移。

Decorin和Mimecan蛋白的表達(dá)陽(yáng)性率在不同腫瘤直徑、FIGO分期等關(guān)鍵病理特征患者中存在顯著差異，這提示其表達(dá)變化可能影響患者的疾病進(jìn)程及長(zhǎng)期生存。Hjorth等[25]研究表明，Decorin可以在體外減少乳腺癌細(xì)胞的增殖，乳腺癌患者中Decorin的高水平與無(wú)復(fù)發(fā)生存期和總生存期的改善相關(guān)，特別是管腔A型乳腺癌。Kawaguchi等[26]研究顯示，在肝細(xì)胞癌患者中，高水平的Decorin表達(dá)與更高的總體生存率相關(guān)。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌中，Mimecan表達(dá)降低與更高的病理等級(jí)、更具侵襲性的腫瘤亞型和較低的總體生存率相關(guān)[27]。本次研究Cox回歸分析顯示，Decorin和Mimecan陰性、晚期FIGO分期（ⅡI一IV期）以及腫瘤低分化程度被確認(rèn)為宮頸癌患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，表明Decorin和Mimecan的低表達(dá)與宮頸癌的惡性程度緊密相關(guān)。Decorin和Mimecan陰性表達(dá)患者5年總體生存率低于陽(yáng)性表達(dá)患者，預(yù)示著陽(yáng)性表達(dá)患者往往具有較好的生存預(yù)后和較長(zhǎng)的生存時(shí)間。本次實(shí)驗(yàn)結(jié)果與以往研究結(jié)果一致，提示Decorin和Mimecan的低表達(dá)不僅可作為判斷宮頸癌進(jìn)展的指標(biāo)，也可作為預(yù)后評(píng)估的重要參考。

綜上所述，Decorin和Mimecan在宮頸癌組織中的表達(dá)陽(yáng)性率降低，不僅與宮頸癌的不良病理特征密切相關(guān)，還顯著影響患者預(yù)后。本次實(shí)驗(yàn)首次探討了Decorin和Mimecan在宮頸癌中的表達(dá)特點(diǎn)，并分析了二者與臨床病理特征及生存率的關(guān)系，進(jìn)一步支持其作為抑癌基因的潛力。但本研究仍存在一定局限性，如樣本量較小，單中心研究，未能深入探討二者具體分子機(jī)制，后續(xù)研究還需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行深人探討。

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（2025-01-26收稿2025-03-24修回）

（本文編輯胡小寧）